抗血清

免疫学において、抗血清は抗体（モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体）を含む血清であり、献血（血漿交換）を介して多くの疾患に対する受動免疫を広めるために使用されます。たとえば、回復期血清、つまり以前の人間の生存者からの受動抗体輸血は、エボラ出血熱の唯一の有効な治療法として知られており、8人の患者のうち7人が生き残るという高い成功率を誇っていました。^[1]

抗血清は、診断ウイルス学研究室で広く使用されています。ヒトにおける抗血清の最も一般的な用途は、毒による中毒の治療のための抗毒素または抗毒素液としてです。^[要出典]

血清療法は血清療法とも呼ばれ、病気の原因と考えられる特定の微生物またはその産物に対して免疫を与えられた動物の血清を使用して感染症を治療する方法です。^[要出典]

1890年、エミール・ベーリングと北里柴三郎が血清療法に関する最初の論文を発表しました。

ベーリングは、モルモットを使って血清を生成するという技術の先駆者でした。^[2]ジフテリア菌に感染して生き延びた人が二度と感染しないという観察に基づいて、彼は、感染から生き延びた人が同じ病原体に再び感染するのを防ぐ抗毒素が体内で継続的に生成されることを発見しました。

モルモットが生産する抗血清の量は実用的ではないほど少なかったため、ベーリングは人間を守るのに十分な血清を生産するために、より大きな動物を免疫化する必要があった。他の大型動物の血清は十分に濃縮されていないため、馬が最良の血清生産者であることが判明し、また馬は人間に感染する可能性のある病気を運ぶことはないと考えられていた。

第一次世界大戦のため、軍事目的で大量の馬が必要となった。ベーリングが血清施設に十分な数のドイツ馬を見つけることは困難だった。彼は東ヨーロッパ諸国、主にハンガリーとポーランドから馬を入手することにした。ベーリングの限られた財源のため、彼が選んだ馬のほとんどは屠殺用に作られたものだったが、動物が他の人に有用かどうかは血清の生産には影響しなかった。血清馬は穏やかで行儀がよく、健康であった。年齢、品種、身長、毛色は関係なかった。^[3]

馬はポーランドやハンガリーからドイツ中西部のマールブルクにあるベーリング施設に輸送された。ほとんどの馬は鉄道で輸送され、他の貨物と同様に扱われた。果てしない国境通過の間、馬は天候に翻弄された。^[4]マールブルクに到着した馬は検疫施設で3～4週間回復し、そこで馬に関するデータが記録された。馬は予防接種のために完璧な健康状態でなければならず、検疫施設は他の馬に感染する可能性のある微生物がいないことを確保した。ベーリング施設では馬は命の恩人と見なされていたため、手厚いもてなしを受けた。血清製造に使われた馬のうち数頭には名前が付けられ、人間と人間以外の医療への貢献が讃えられた。

19 世紀末、ドイツでは 2 人に 1 人の子供がジフテリアに感染しており、15 歳までの子供の死亡原因として最も多かった。1891 年、エミール・ベーリングは歴史上初めて抗血清を注射し、ジフテリアに感染した少女の命を救った。血清馬はジフテリア感染者の救世主であることが証明された。その後、破傷風、狂犬病、ヘビ毒の治療法が開発され、ジフテリアやその他の微生物性疾患に対する予防的ワクチン接種が開始された。

1901年、ベーリングはジフテリアの研究で第1回ノーベル医学賞を受賞した。

血清療法は感染症の治療にますます普及し、1918年のインフルエンザの大流行の際には患者の治療にも使用されました。その後、血清療法の用途は急速に拡大し、ポリオ、麻疹、肺炎球菌、インフルエンザ菌B、髄膜炎菌などの病気の治療にも使用されました。1920年代には、マイケル・ハイデルバーガーとオズワルド・エイブリーが、抗体がウイルスや細菌の莢膜を標的とするタンパク質であることを証明しました。

1940年代に抗生物質が発見されたことで、抗血清を用いた細菌感染症の治療への関心は薄れたが、エドウィン・コーンが発見した血漿のエタノール分画法（精製抗体が可能）の開発により、ウイルス感染症への使用は継続された。抗血清は、ジフテリア、破傷風、 B型肝炎、狂犬病、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、ボツリヌス菌の予防および/または治療のために開発された。しかし、これらは広く使用されなかった。

1984年、ミルシュタインとケーラーは、B細胞をハイブリドーマとして不死化することでマウスモノクローナル抗体を作成する方法を説明した論文でノーベル賞を受賞しました。2003年には、もう1つの画期的な進歩がありました。新しい技術により、重鎖および軽鎖の免疫グロブリン遺伝子をヒトB細胞から増幅し、発現ベクターにクローン化できるようになりました。2008年、この方法は改良され、細胞の分類とクローン化の能力が向上し、より多くのヒトモノクローナル抗体が発見されました。

1996年、FDAは、高リスク新生児に対するRSウイルス（RSV）を阻害するポリクローナル抗体薬であるRSV-IGIV（レスピガム）の使用を承認しました。臨床試験で乳児の入院が41％、入院期間が53％減少することが証明されたため、これは画期的な進歩と見なされました。2年後、製品の需要が血漿の供給を上回り始め、代わりに最初のヒト化モノクローナル抗体であるシナジスが承認されました。モノクローナル抗体は、品質のばらつきが少なく、血液媒介疾患のリスクが低く、効力が高いため有利になりました。これにより、抗血清の用途が大幅に拡大し、自己免疫疾患の治療への道が開かれました。

過去30年間で慢性疾患や自己免疫疾患（癌、潰瘍性大腸炎など）の治療法は大きく変わり、モノクローナル抗体を使った薬剤が30種類（うち28種類は慢性疾患用）承認されました。現在、モノクローナル抗体はHIV、SARS、MERSなどワクチンのないウイルス性疾患の治療薬として研究されています。^[5]

モノクローナル抗体は急性疾患と慢性疾患の両方の治療に使用されます。急性疾患には、エボラウイルス、毒物による中毒（ヘビに噛まれた場合など）、炭疽菌感染症などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。慢性疾患には、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、狼瘡などが含まれますが、これらに限定されるものではありません。^[6]

モノクローナル抗体には主に 4 つの種類があります。マウス、キメラ、ヒト化、ヒトです。

マウスモノクローナル抗体は接尾辞「-omab」で識別されます。マウス由来であり、ヒトにアレルギー反応を引き起こす可能性があります。^[7]マウスモノクローナル抗体の例として、急性リンパ性白血病の治療に使用されるブリナツモマブがあります。^[6]

キメラモノクローナル抗体は接尾辞「-ximab」で識別されます。キメラモノクローナル抗体は、一部はマウス動物に由来し、一部はヒトに由来します。^{[7]キメラモノクローナル抗体の一例として、}クローン病の治療に使用されるインフリキシマブが挙げられます。^[6]

ヒト化モノクローナル抗体は接尾辞「-zumab」で識別されます。それらは主にヒト由来ですが、標的に結合する成分が異なります。^[7]ヒト化モノクローナル抗体の例としては、鎌状赤血球症を治療するクリザンリズマブがあります。^[6]

ヒトモノクローナル抗体は「-umab」という接尾辞で識別されます。これらはヒト由来です。^[7]ヒトモノクローナル抗体の例としては、乾癬の治療薬であるウステキヌマブがあります。^[6]

COVID-19パンデミックの初期段階では、信頼できる治療法はまだ見つかっていなかったし、承認もされていませんでした。その対応として、回復期血漿が可能性として検討され、少なくとも重症例の治療選択肢として使用されています。^{[8] [9] [10]} 2021年5月、インドはCOVID-19の国家ガイドラインから血漿を削除した最初の主要国の一つとなりました。これは、血漿の有効性の欠如に対する国民の批判、医療制度への批判、そしてシャヒド・ジャミール、ソウミャディープ・バウミク、ガガンディープ・カン、ソウミトラ・パタレなどを含むインドの一流科学者による説得を受けてのことでした。^{[11] [12] [13] [14]}世界保健機関は2021年12月にCOVID-19での血漿の使用を推奨しませんでした。^[15]

モノクローナル抗体（カシリビマブ/イムデビマブ）はCOVID-19の治療のために開発されました。^[16]

2021年6月7日、FDAはアデュカヌマブ^[17]を承認した。これは、 2003年にメマンチンが承認されてからほぼ20年を経て、市場に導入される最初の抗アルツハイマー病薬である^[18]。

抗血清中の抗体は感染性病原体または抗原に結合する。^[19]免疫系は抗体に結合した外来因子を認識し、より強力な免疫反応を引き起こす。抗血清の使用は、刺激されていない状態では免疫系を回避できるが、刺激された免疫系を回避するほど強力ではない病原体に対して特に効果的である。病原体に対する抗体の存在は、免疫系が偶然に病原体に対する中和剤を発見した最初の生存者、または病原体を保有しているがその影響を受けていない宿主種に依存する。 ^[20]その後、最初のドナーから、または病原体を接種され、既存の抗血清のストックによって治癒したドナー生物から、さらなる抗血清のストックを生産することができる。希釈されたヘビ毒は、ヘビ毒自体に対する受動免疫を与えるための抗血清としてよく使用される。^{[21] [22]}

病原体に感染した馬は、用量を増やしながら 3 回ワクチン接種を受けました。各ワクチン接種の間隔は、馬とその健康状態によって異なります。通常、最後のワクチン接種後、馬は血液中に血清を生成するのに数週間かかりました。この予防接種中に細心の注意を払って馬の免疫システムを強化しようとしましたが、ほとんどの馬は食欲不振、発熱、さらにひどい場合にはショックや呼吸困難を経験しました。^[要出典]

馬にとって最も大きな予防接種リスクは、ヘビ毒に対する抗血清の製造でした。

人がどの種類のヘビに噛まれたのかを必ずしも知ることができないため、馬は同時にすべての種類のヘビ毒で免疫化されました。したがって、血清は被験者をすべての種類のヘビの毒に対して免疫化する必要があったのです。

馬の血液細胞内で抗毒素が最も多く生成される瞬間を見つけるために、馬から頻繁に血液サンプルを採取しました。抗体が最も多く生成された時点で、馬の血液量の10分の1にあたる5リットルの血液をカニューレで採取しました。

血液はガラスのシリンダーに集められ、ベーリング施設の実験室に運ばれました。赤血球を含む連銭の上に血清が見えました。血清の色は乳白色から茶色まで様々でした 。

血清の濃度と無菌性を入念にチェックし、何度も濾過し、ヒトに使用できるようにタンパク質含有量を減らしました。

採血後、馬は3～4週間休息し、失血を回復するために追加の餌を与えられました。この期間中、馬は特に衰弱し、病気や感染症にかかりやすくなっていました。

数年のうちに、馬の経験と観察により、血液サンプルを連銭状にして動物の体内に戻すことができるようになりました。この処置は血漿交換と呼ばれます。

• 米国国立医学図書館の医学件名標目（MeSH）における抗血清