アミロイドプラーク

アミロイドプラーク（神経突起プラーク、アミロイドβプラーク、老人斑とも呼ばれる）は、アミロイドβ（Aβ）タンパク質からなる細胞外アミロイド沈着物であり、主にヒトや他の霊長類の脳の灰白質に存在する。^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ]}変性した神経細胞要素と、ミクログリアやアストロサイトが豊富に存在する状態は、アミロイドプラークと関連している可能性がある。加齢に伴って脳内にプラークが発生することもあるが、多数のプラークと神経原線維変化はアルツハイマー病の特徴である。^{[ 6 ]}

プラークは形状とサイズが非常に多様であり、Aβ を免疫染色した組織切片では、平均プラーク面積が 400～450 平方マイクロメートル(μm ^{2 ) の}対数正規サイズ分布曲線を形成します。最も小さいプラーク (200 μm ²未満) は、しばしば Aβ のびまん性沈着物から構成され、^{[ 5 ]}特に多数存在します。^{[ 7 ]}プラークは、Aβ がミスフォールディングしてオリゴマーやより長いポリマーに凝集するときに形成され、後者はアミロイドの特徴です。^{[ 8 ]} 

1892年、ポール・ブロックとゲオルゲ・マリネスクは、灰白質にプラークが存在することを初めて報告した。^{[ 9 ] [ 10 ]}彼らはプラークを「神経膠細胞性硬化症の結節」と呼んだ。1898年、エミール・レドリッヒは3人の患者にプラークがあることを報告し、そのうち2人は臨床的に認知症と診断されていた。^{[ 11 ]}レドリッヒは、プラークがキビの種に似ていると考え、「粟粒性硬化症」という用語を用いてプラークを説明し、病変を「プラーク」と呼んだ最初の人物となった。^{[ 5 ]}

20世紀初頭、オスカー・フィッシャーは、プラークが放線菌の「ドルーゼン」（晶洞状病変）に似ていることに気づき、この変性過程を「ドルーゼン壊死症」と名付けました。 ^{[ 12 ]}アロイス・アルツハイマーは、1906年の発表（1907年に出版）でプラークと認知症を初めて関連付けた人物としてよく知られていますが、^{[ 13 ]}この短い報告は主に神経原線維変化に焦点を当てており、プラークについては簡単に触れただけでした。^{[ 5 ]}アルツハイマーによるプラークの最初の実質的な記述は1911年に発表された。^{[ 12 ]}対照的に、オスカー・フィッシャーは1907年、1910年、1912年にプラークと認知症に関する一連の包括的な調査を発表した。^{[ 12 ]} 1911年までに、マックス・ビールショウスキーはプラーク沈着物のアミロイド性について提唱した。これは後にポール・ディヴリーによって確認され、彼はコンゴレッド色素で染色されたプラークが複屈折という光学特性を示すことを示した。^{[ 14 ]}これは一般的にアミロイドに特徴的なものである。^{[ 15 ]}

1911年、テオフィル・シムホヴィッチは、高齢者の脳に頻繁に存在することを示すために「老人斑」という用語を導入した。^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]} 1968年には、定量分析により老人斑と認知症の関連性が確認された。^{[ 19 ]} 1973年には、異常な神経突起（神経突起）を含むプラークを指すために「神経突起プラーク」という用語が使用された。^{[ 20 ]} 1984年と1985年の進歩は、プラークのコアを形成するタンパク質としてAβが同定されたことである。^{[ 21 ]}この発見により、特にAβに対する抗体など、プラークを研究するための新しいツールが開発され、アルツハイマー病の潜在的な治療法の開発のための分子標的が提示された。^{[ 5 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]}

アミロイドベータ（Aβ）は、通常40または42アミノ酸からなる小さなタンパク質で、Aβ前駆体タンパク質（APP）と呼ばれるより長い親タンパク質から放出されます。^{[ 25 ]} APPは体内の多くの種類の細胞で産生されますが、特にニューロンに豊富に存在します。これは、細胞膜を1回通過する単回膜貫通タンパク質です。^{[ 26 ]}

APPのAβセグメントは、一部が膜内にあり、一部が膜外にある。Aβを遊離させるには、APPは2つの酵素によって順次切断される。まず、膜外のβセクレターゼ（またはβアミロイド切断酵素（BACE））によって、次に、膜内の酵素複合体であるγセクレターゼ（γ-セクレターゼ）によって切断される。 ^{[ 26 ]}これらのセクレターゼの連続的な作用により、Aβタンパク質断片が生成され、細胞外空間に放出される。^{[ 27 ] [ 26 ]} 40または42アミノ酸長のAβペプチドに加えて、いくつかの少量のAβ断片も生成される。^{[ 28 ] [ 29 ]} Aβはさまざまな方法で化学的に修飾される可能性があり、タンパク質の長さと化学的修飾は、凝集傾向と毒性の両方に影響を与える可能性がある。^{[ 5 ]}

アミロイドプラークは、銀染色、コンゴーレッド、チオフラビン、クレシルバイオレット、PAS反応、発光結合オリゴチオフェン（LCO）など、さまざまな染色法を用いて光学顕微鏡で観察できます。 ^{[ 30 ] [ 5 ] [ 31 ]}これらの方法は、プラークのさまざまな成分を染色することが多く、感度も異なります。^{[ 5 ] [ 32 ]}プラークは、Aβまたは病変の他の成分に対する抗体を用いた免疫組織化学的に可視化することもできます。免疫組織化学的染色は、プラークに関連する抗原に対して感度と特異性の両方が高いため、特に有用です。^{[ 33 ]}

アミロイドプラークを構成するAβ沈着物は、大きさや外観が様々である。^{[ 4 ] [ 5 ]}光学顕微鏡下では、直径数ミクロンの小さく繊細な蓄積物から、はるかに大きな高密度または拡散性の塊まで様々である。いわゆる「古典的プラーク」は、やや密度が低いAβのコロナに囲まれたコンパクトなAβアミロイドコアで構成されている。^{[ 5 ]}古典的プラークには、多くの異なるタイプのニューロンに由来する異常に腫れた神経突起（ニューライト）と、活性化したアストロサイトおよびミクログリアも含まれる。^{[ 4 ] [ 5 ]}異常なニューライトと活性化したグリア細胞は、ほとんどの拡散性プラークには典型的ではなく、拡散性沈着物はプラーク形成の初期段階であると示唆されている。^{[ 34 ]}

ディートマー・タールとその同僚は、アルツハイマー病患者の脳におけるプラーク形成の段階を提唱した。^{[ 35 ] [ 36 ]}第1段階では、プラークは新皮質に現れる。第2段階では、プラークは異皮質、海馬形成、扁桃体に現れる。第3段階では、基底核と間脳が影響を受ける。第4段階では、プラークは中脳と延髄に現れる。第5段階では、橋と小脳に現れる。したがって、アルツハイマー病末期には、脳のほとんどの部分にプラークが見られる。脊髄ではまれである。^{[ 5 ]}

Aβの正常な機能は明らかではないが、タンパク質がミスフォールディングを起こし、分子テンプレート（「シード形成」）のプロセスによって脳内に蓄積し始めるとプラークが発生する。^{[ 37 ]}マティアス・ユッカーとラリー・ウォーカーはこのプロセスを、海綿状脳症またはプリオン病として知られる疾患におけるプリオンの形成と拡散に例えている。^{[ 37 ] [ 38 ]}プリオンパラダイムによれば、特定のタンパク質はβシート二次構造が豊富な形状にミスフォールディングする。^{[ 8 ] [ 39 ]}

豊富なAβプラークと凝集したタウタンパク質からなる神経原線維変化は、アルツハイマー病の神経病理学的診断に必要な2つの病変である。^{[ 23 ] [ 40 ]}神経原線維変化の数はプラークの数よりも認知症の程度とより強く相関しているが、遺伝学的および病理学的所見は、Aβがアルツハイマー病のリスク、発症、および進行において中心的な役割を果たしていることを示している。^{[ 22 ]}

アルツハイマー病の診断には、通常、剖検時に脳組織のプラークと神経原線維変化の顕微鏡的分析が必要です。^{[ 41 ]}しかし、Aβプラーク（および脳内Aβアミロイド血管症）は、血液に注入された後、脳内のAβ沈着物に選択的に結合する放射性標識剤を調製することにより、生体の脳内で検出できます。 ^{[ 42 ]}リガンドは血液脳関門を通過して凝集したAβに結合し、脳内での保持は陽電子放出断層撮影法によって評価されます。さらに、脳脊髄液中のAβおよびタウタンパク質の量を測定することによって、プラークと神経原線維変化の存在を推定できます。^{[ 43 ] [ 44 ]}

脳にプラークができる確率は、加齢とともに増加します。^{[ 45 ]} 60歳（10%）から80歳（60%）にかけて、老人斑のある人の割合は直線的に増加します。女性は男性よりもわずかにプラークができやすい傾向があります。^{[ 46 ] [ 45 ]}プラークとアルツハイマー病は、 21トリソミー（ダウン症候群）の高齢者にも多く見られます。^{[ 2 ] [ 47 ]}これは、 APP遺伝子が21番染色体上にあり、ダウン症候群では3コピー存在するため、Aβの過剰産生が原因と考えられています。^{[ 47 ]}

アミロイド斑は、鳥類から類人猿まで、動物種の加齢に伴い脳内に自然に発生する。^{[ 5 ]}これまでに検査されたすべての非ヒト霊長類で発見されている。 ^{[ 48 ]}しかし、神経原線維変化はまれであり、アルツハイマー病の完全な神経病理を伴う認知症を示す非ヒト種は確認されていない。^{[ 49 ]}

アミロイドプラークの生化学的、細胞学的、炎症的特徴を研究するために、ヒトのサンプルとアルツハイマー病の実験モデルの両方が使用されてきました。 ^{[ 5 ]}実験的研究は、プラークの発生と増殖のメカニズムを解明することだけでなく、生きた脳内でプラークを検出（そして潜在的に予防/除去）する方法を発見することにも焦点を当ててきました。^{[ 5 ]}しかし、アミロイド生物学のいくつかの側面はまだ研究中です。

• プリオン
• プロテオパシー