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シグナルペプチド（シグナル配列、ターゲティングシグナル、局在シグナル、局在配列、トランジットペプチド、リーダー配列、リーダーペプチドとも呼ばれる）は、分泌経路に向かうほとんどの新規合成タンパク質のN末端（または非古典的にC末端[2]または内部）に存在する短いペプチド（通常16～30アミノ酸長）[1]である。[ 3 ]これらのタンパク質には、特定のオルガネラ（小胞体、ゴルジ体、エンドソーム）内に存在するもの、 細胞から分泌されるもの、またはほとんどの細胞膜に挿入されるものが含まれる。ほとんどのI型膜結合タンパク質はシグナルペプチドを持つが、ほとんどのII型および多重膜貫通型膜結合タンパク質は、最初の膜貫通ドメインによって分泌経路に標的化される。このドメインは、切断されない点を除いて、生化学的にはシグナル配列に似ている。これらは一種の標的ペプチドである。
シグナルペプチドは、細胞にタンパク質を輸送するよう促す働きをし、通常は細胞膜へ輸送します。原核生物では、シグナルペプチドは新たに合成されたタンパク質を、細胞膜に存在するSecYEGタンパク質輸送チャネルに誘導します。真核生物にも相同なシステムが存在し、シグナルペプチドは新たに合成されたタンパク質をSec61チャネルに誘導します。Sec61チャネルはSecYEGと構造的および配列的に相同性がありますが、小胞体にあります。[ 4 ] SecYEGチャネルとSec61チャネルはどちらも一般的にトランスロコンと呼ばれ、このチャネルを通過することをトランスロケーションと呼びます。分泌タンパク質がチャネルを通過する間、膜貫通ドメインはトランスロコンの側方ゲートを拡散して周囲の膜に分配されることがあります。
シグナルペプチドのコアには、長い疎水性アミノ酸配列（約5～16残基）[ 5 ]が含まれており、単一のαヘリックスを形成する傾向があり、「h領域」とも呼ばれます。さらに、多くのシグナルペプチドは短い正電荷を持つアミノ酸配列で始まり、これは正電荷内側ルールとして知られる規則により、転座中のポリペプチドの適切なトポロジーを維持するのに役立つ可能性があります。[ 6 ] N末端に近い位置にあるため、「n領域」と呼ばれます。シグナルペプチドの末端には、通常、シグナルペプチダーゼによって認識され切断されるアミノ酸配列があり、切断部位と呼ばれます。この切断部位は、シグナルペプチドとして機能する膜貫通ドメインには存在せず、シグナルアンカー配列と呼ばれることもあります。シグナルペプチダーゼは、転座中または転座完了後に切断して、遊離シグナルペプチドと成熟タンパク質を生成します。遊離シグナルペプチドは、その後、特定のプロテアーゼによって消化されます。さらに、シグナルペプチドの種類によって標的部位は異なります。例えば、ミトコンドリア環境を標的とするペプチドの構造は長さが異なり、正電荷を帯びた部分と疎水性部分が交互に現れるパターンを示します。核を標的とするシグナルペプチドは、タンパク質のN末端とC末端の両方に存在し、ほとんどの場合、成熟タンパク質にも保持されます。
原核生物と真核生物の両方において、シグナル配列は翻訳中または翻訳後に作用する可能性がある。
共翻訳経路は、シグナルペプチドがリボソームから出現し、シグナル認識粒子（SRP）によって認識されたときに開始されます。 [ 7 ] SRPはその後、それ以上の翻訳を停止し（翻訳停止は真核生物でのみ起こります）、シグナル配列-リボソーム-mRNA複合体を、原核生物では細胞膜、真核生物ではERの表面に存在するSRP受容体に誘導します。 [ 8 ]膜へのターゲティングが完了すると、シグナル配列がトランスロコンに挿入されます。その後、リボソームがトランスロコンの細胞質側に物理的にドッキングされ、タンパク質合成が再開されます。[ 9 ]
翻訳後経路は、タンパク質合成が完了した後に開始されます。原核生物では、翻訳後基質のシグナル配列は、SecBシャペロンタンパク質によって認識され、タンパク質をSecA ATPase に転送し、SecA ATPase がタンパク質をトランスロコンを通して輸送します。翻訳後転座は真核生物でも起こることが知られていますが、そのメカニズムはよく理解されていません。酵母では、翻訳後転座にはトランスロコンと 2 つの膜結合タンパク質、 Sec62とSec63が必要であることが知られています。[ 10 ]
シグナルペプチドは非常に多様であり、多くの原核生物および真核生物のシグナルペプチドは種内または種間で機能的に互換性があり、すべてタンパク質分泌効率を決定します。[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]
脊椎動物では、シグナルペプチドをコードするmRNAの領域（すなわち、シグナル配列コード領域、またはSSCR）は、特定の活性を持つRNA要素として機能することができる。SSCRは、核からのmRNAの輸送と小胞体表面への適切な局在を促進する。さらに、SSCRは特定の配列特性を持っている。アデニン含有量が少なく、特定のモチーフが豊富であり、予想よりも高い頻度で最初のエクソンに存在する傾向がある。 [ 14 ] [ 15 ]
シグナルペプチドを持たないタンパク質も、非従来型のメカニズムによって分泌されることがある。例えば、インターロイキン、ガレクチンなどである。[ 16 ]このような分泌タンパク質が細胞外に分泌される過程は、非従来型タンパク質分泌（UPS）と呼ばれる。植物では、分泌タンパク質の50%がUPSに依存している場合もある。[ 17 ]
シグナルペプチドは通常、タンパク質のN末端に位置します。C末端または内部にシグナルペプチドを持つものもあります（例：ペルオキシソーム標的シグナル、核局在シグナル）。これらの非古典的なシグナルペプチドの構造は、N末端シグナルペプチドとは大きく異なります。[ 2 ]
シグナルペプチドは、リーダーmRNAによってコードされることもあるリーダーペプチドと混同してはならない。ただし、両者が「リーダーペプチド」と曖昧に呼ばれることもある。これらのリーダーペプチドは、タンパク質の局在化には関与しない短いポリペプチドであり、代わりに主要タンパク質の転写または翻訳を調節する可能性があり、最終的なタンパク質配列の一部ではない。このタイプのリーダーペプチドは主に細菌に見られる遺伝子調節の一形態を指すが、同様のメカニズムは真核生物の遺伝子調節にも用いられ、これはuORF（上流オープンリーディングフレーム）と呼ばれる。
シグナルペプチドは、潜在的な（治療的）抗ウイルス標的である。マムアレナウイルスのウイルス糖タンパク質前駆体の安定シグナルペプチド（SSP）は、共翻訳切断後に成熟スパイクタンパク質と再結合する。[ 18 ] N末端から2番目にグリシンを持つSSPはNMT阻害剤の標的であり、[ 19 ]シグナルペプチドのミリストイル化を阻害し、シグナルペプチドをプロテアソーム分解の標的とすることで、ウイルスと細胞の融合に影響を与える。[ 18 ]