ネクロプトーシス

ネクロプトーシスは、壊死、つまり炎症性細胞死のプログラムされた形態である。 ^{[1]従来、壊死は、}アポトーシスによる秩序だったプログラムされた細胞死とは対照的に、細胞の損傷や病原体による浸潤に起因するプログラムされていない細胞死に関連付けられている。ネクロプトーシスの発見は、細胞がプログラムされた方法で壊死を実行できること、およびアポトーシスが常に好ましい細胞死の形態ではないことを示していた。さらに、ネクロプトーシスの免疫原性は、免疫系による病原体に対する防御を助けるなど、特定の状況での関与に有利である。ネクロプトーシスは、ウイルス防御メカニズムとして明確に定義されており、ウイルスの複製を制限するウイルスカスパーゼ阻害剤の存在下で、細胞がカスパーゼに依存しない方法で「細胞自殺」を起こすことを可能にする。^[2]ネクロプトーシスは、疾患に対する反応であるだけでなく、クローン病、膵炎、心筋梗塞などの炎症性疾患の一要素としても特徴付けられています。^{[3] [4]}

ネクロプトーシスを起こすシグナル伝達経路は一般的に理解されている。TNFαは受容体TNFR1を刺激する。TNFR1結合タンパク質TNFR関連死タンパク質TRADDおよびTNF受容体関連因子2 TRAF2はRIPK1にシグナルを送り、RIPK1はRIPK3をリクルートしてネクロソーム（リポソームとも呼ばれる）を形成する。^{[2]リポソームによる}MLKLのリン酸化はMLKLのオリゴマー化を促進し、MLKLが細胞膜や細胞小器官に挿入され透過性になる。^{[5] [6]} MLKLの統合は炎症性表現型と損傷関連分子パターン（DAMP）の放出につながり、免疫応答を誘発する。

ネクロプトーシスは脊椎動物に特有のもので、病原体に対する追加の防御として始まったと考えられます。また、ネクロプトーシスは、アポトーシスシグナル伝達タンパク質がウイルスによってブロックされるウイルス感染時など、細胞がアポトーシスを起こせない場合に、代替の「フェイルセーフ」細胞死経路としても機能します。

細胞の自殺は、病原体が生物全体に広がるのを阻止する効果的な手段です。感染に対するアポトーシス反応では、感染細胞の内容物（病原体を含む）が貪食によって封じ込められ、飲み込まれます。ヒトサイトメガロウイルスなどの病原体の中には、宿主細胞のアポトーシス機構を停止させるカスパーゼ阻害剤を発現するものがあります。 ^[7]ネクロプトーシスはカスパーゼに依存しないため、細胞はカスパーゼの活性化を回避でき、病原体が細胞内に生息できる時間が短縮されます。

Toll様受容体（TLR）もネクロソームにシグナルを送り、ネクロプトーシスを引き起こすことができます。TLRは、フラジェリンなどの病原体の保存された成分を認識するために自然免疫系で機能する受容体の一種です。^[2]

アポトーシスでは、細胞表面受容体を介した外因性シグナル伝達、またはミトコンドリアからのシトクロム cの放出による内因性シグナル伝達によってカスパーゼが活性化される。細胞内部のタンパク質分解により細胞残骸がアポトーシス小体にパッケージ化され、貪食により分解されリサイクルされる。アポトーシスとは異なり、壊死とネクロプトーシスではカスパーゼが活性化されない。壊死性細胞死では細胞内容物が細胞外空間に漏出するが、これは細胞内容物がアポトーシス小体へと組織的に廃棄されるのとは対照的である。^[8]

あらゆる形態の壊死性細胞死と同様に、ネクロプトーシスを起こしている細胞は破裂し、その内容物が細胞間空間に漏れ出します。壊死とは異なり、ネクロプトーシス中の細胞膜の透過性は厳密に制御されています。これらのメカニズムと経路の要素の多くはまだ解明されていませんが、ネクロプトーシスシグナル伝達の主要なステップは近年概説されています。^{[いつ？ ]}まず、TNFαによるTNF受容体を介した外因性刺激がTNF受容体関連デスドメイン（TRADD）のリクルートメントをシグナルし、次にRIPK1がリクルートされます。活性カスパーゼ8がない場合、RIPK1とRIPK3は相互に自己リン酸化およびトランスリン酸化を行い、ネクロソームと呼ばれるマイクロフィラメント様複合体の形成につながります。^[2]次に、ネクロソームはリン酸化を介してネクロプトーシス誘発タンパク質MLKLを活性化します。 MLKLは細胞小器官の二重脂質膜と細胞膜に挿入することで壊死表現型を活性化し、細胞内容物を細胞外空間に排出します。^{[5] [6]}細胞の炎症性破裂により、損傷関連分子パターン（DAMP）が細胞外空間に放出されます。これらのDAMPの多くは未確認のままですが、「私を見つけて」および「私を食べてください」というDAMPシグナルは、損傷/感染した組織に免疫細胞を動員することが知られています。^{[8]壊死細胞は、マクロファージの細胞内成分であるマクロピノソームによって媒介されるピノサイ}トーシス、または細胞飲用と呼ばれるメカニズムによって免疫システムから除去されます。このプロセスは、貪食、または細胞摂食によって細胞が除去される免疫システムによるアポトーシス細胞の除去とは対照的です。

最近の研究では、アポトーシス経路とネクロプトーシス経路の間には大きな相互作用があることが示されています。それぞれのシグナル伝達カスケードの複数の段階で、2 つの経路は相互に制御することができます。この共制御の最も特徴的な例は、RIPK1 を切断してネクロソームの形成を阻害するカスパーゼ 8 の能力です。逆に、カスパーゼ 8 によるネクロプトーシスの阻害は、ヘテロ二量体の形成によってカスパーゼ 8 を不活性化する抗アポトーシスタンパク質 cFLIP を介してネクロプトーシス機構によって回避できます。^[4]

2 つの経路の多くのコンポーネントも共有されています。腫瘍壊死因子受容体は、アポトーシスとネクロプトーシスの両方をシグナルすることができます。RIPK1 タンパク質も、他のシグナル伝達タンパク質によって媒介される翻訳後修飾に応じて、アポトーシスとネクロプトーシスの両方をシグナルすることができます。さらに、RIPK1 は、RIPK1 をポリユビキチン化し、下流のNF-kBシグナル伝達を介して細胞の生存につながる、アポトーシス阻害タンパク質 1 および 2 (cIAP1、cIAP2) によって制御される可能性があります。cIAP1 と cIAP2 は、cIAP1 と cIAP2 を切断して細胞をアポトーシス死に導くプロアポトーシスタンパク質 SMAC (ミトコンドリア由来カスパーゼの 2 番目の活性化因子) によっても制御されます。^[2]

細胞は、特定の状況下で恒常性が乱れると、それに反応してネクロプトーシスを起こすことがあります。DNA損傷に反応して、RIPK1とRIPK3がリン酸化され、カスパーゼが活性化されないまま細胞の劣化を引き起こします。ネクロソームはミトコンドリアのアデニンヌクレオチドトランスロカーゼを阻害して、細胞内のATPレベルを低下させます。^[8]ミトコンドリア電子伝達系の分離は、ミトコンドリアのさらなる損傷とミトコンドリア透過性遷移孔の開口を招き、ミトコンドリアタンパク質が細胞質に放出されます。ネクロソームはまた、JNKによる活性酸素種の誘導、スフィンゴシンの生成、カルシウム放出によるカルパイン活性化によって、リソソーム消化酵素の細胞質への漏出を引き起こします。

ネクロプトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、虚血再灌流障害など、多くの種類の急性組織損傷の病理に関係していると考えられています。さらに、ネクロプトーシスは動脈硬化、膵炎、炎症性腸疾患、神経変性、および一部の癌に寄与することが知られています。^[9]また、脳細胞でのMEG3の産生によって引き起こされるアルツハイマー病にも関係していると考えられています。 ^{[10] [11]}

固形臓器移植では、移植患者で初めて血液が組織に戻ったときに虚血再灌流障害が発生することがあります。組織損傷の主な原因は、制御されたネクロプトーシスの活性化によるもので、ネクロプトーシスとミトコンドリア透過性遷移の両方が関与している可能性があります。ミトコンドリア透過性遷移エフェクターであるシクロフィリンDを抑制する薬剤シクロスポリンによる治療は、免疫抑制剤としての追加機能ではなく、主に壊死性細胞死を阻害することで組織の生存を改善します。^[4]

最近、ネクロプトーシスを制御するための独特の分子経路を使用するネクロプトーシスに基づく癌治療が、アポトーシス抵抗性を克服するための代替方法として提案されています。たとえば、ネクロプトーシス細胞は免疫原性の高いDAMPを放出し、適応免疫を開始します。これらの死にゆく細胞はNF-κBを活性化してサイトカインを発現し、マクロファージをリクルートすることもできます。 [12] 2018年現在、ネクロプトーシスの負の調節因子についてはほとんどわかっていませんが、CHIP、cFLIP、およびFADDはネクロプトーシスに基づく治療の潜在的なターゲットであると思われます。^{[ 12][アップデート]}