TNF阻害剤

TNF阻害剤は、炎症反応の一部である腫瘍壊死因子（TNF）に対する生理学的反応を抑制する医薬品です。TNFは、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、乾癬、化膿性汗腺炎、難治性喘息などの自己免疫疾患や免疫介在性疾患に関与しているため、TNF阻害剤はこれらの治療に使用されることがあります。TNF阻害剤の重要な副作用には、リンパ腫、感染症（特に潜在性結核の再活性化）、うっ血性心不全、脱髄疾患、狼瘡様症候群、自己抗体の誘導、注射部位反応、全身性副作用などがあります。^[1]

2008年のTNF阻害剤の世界市場規模は135億米ドル^[2]、2009年には220億米ドル^{[3]でした。}

TNF効果の阻害は、インフリキシマブ^{[4] 、}アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブなどのモノクローナル抗体、またはエタネルセプトなどの循環受容体融合タンパク質によって達成できます。

サリドマイドとその誘導体であるレナリドミドとポマリドミドも TNF に対して有効です。

臨床的に有用なTNF阻害剤のほとんどはモノクローナル抗体ですが、キサンチン誘導体^[5]（例：ペントキシフィリン）^[6]やブプロピオン^[7]などの単純な分子もあります。

( R ) -DOI、TCB-2、LSD、LA-SS-Azなどのいくつかの5-HT _2A作動性幻覚剤は、意外にもTNFの強力な阻害剤としても作用することが発見されており、DOIは最も活性が高く、ピコモル範囲でTNF阻害を示し、幻覚剤としての作用よりも1桁強力である。^{[8] [9] [10]}

関節リウマチの発症におけるTNFの重要な役割は、コリアスらによる遺伝子組み換え動物モデルを用いた原理実証研究で初めて実証された。 ^{[11] [12]}

関節リウマチ患者の滑液と滑膜の両方でTNFレベルが上昇していることが示されています。これにより、滑膜細胞にシグナルが送られ、メタロプロテアーゼとコラーゲナーゼが生成され、局所的な炎症が起こります。[ ^13]

関節リウマチにおける抗TNF薬の臨床応用は、マーク・フェルドマンとラビンダー・N・マイニによって実証され、2003年にその研究でラスカー賞を受賞した。^[14]抗TNF化合物は、異常なB細胞の活動を排除するのに役立つ。^{[15] [16]}

エタネルセプトなどの特定の抗TNF薬とメトトレキサートなどのDMARDを組み合わせた治療法は、どちらかの薬剤を単独で使用するよりも、関節リウマチ患者の生活の質を回復させるのに効果的であることが示されています。^[13]

これらの薬剤の化膿性汗腺炎に対する有効性に関する臨床試験が進行中である。^[17]

国立臨床優秀性研究所（NICE）は、抗TNF薬であるエタネルセプトとアダリムマブ、および抗IL12 / 23生物学的治療薬であるウステキヌマブを使用した重症乾癬の治療に関するガイドラインを発行しました。ソラレンと紫外線A療法（ PUVA）、メトトレキサート、シクロスポリンなどの従来の全身治療が失敗した場合や耐えられない場合は、これらの新しい生物学的薬剤が処方される場合があります。インフリキシマブは、前述の治療が失敗した場合や耐えられない場合に、重症の尋常性乾癬の治療に使用される場合があります。^[18]

2010年に英国国立臨床優秀性研究所（NICE）は、インフリキシマブとアダリムマブによる重症クローン病の治療に関するガイドラインを発行した。 ^[19]

抗TNF療法は、がん治療においてわずかな効果しか示していない。腎細胞がんに対するインフリキシマブの治療は、特定の患者において長期にわたる病状の安定化をもたらした。エタネルセプトは、乳がんおよび卵巣がんの患者に対する治療薬として試験され、 IL-6およびCCL2のダウンレギュレーションを介して特定の患者において長期にわたる病状の安定化を示した。一方、進行膵臓がんの患者に対する治療において、ゲムシタビンにインフリキシマブまたはエタネルセプトを追加しても、プラセボと比較して有効性に差はなかった。^[20]

米国食品医薬品局は、クローン病や潰瘍性大腸炎の治療でTNF阻害薬、アザチオプリン、メルカプトプリンなどを用いている青年や若年成人を中心に、白血球のまれな癌（肝脾T細胞リンパ腫またはHSTCLとして知られる）の報告を受け続けています。^[21]

TNF阻害剤は、患者に特定の日和見感染症のリスクを高めます。FDAは、レジオネラ菌とリステリア菌という2つの細菌性病原体による感染リスクについて警告しています。TNF阻害剤を服用している人は、特定の細菌、結核菌、真菌、ウイルス、寄生虫の日和見病原体による重篤な感染症を発症するリスクが高まり、入院や死亡につながる可能性があります。^[22]

潜在性結核菌感染症の患者では、インフリキシマブによる治療開始後すぐに活動性結核（TB）を発症することがある。 ^[23] TNF阻害薬を処方する前に、医師は患者の潜在性結核のスクリーニングを行うべきである。現在FDAによってヒトへの使用が承認されている抗TNFモノクローナル抗体生物学的製剤のインフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、アダリムマブ、および融合タンパク質 エタネルセプトには、患者は潜在性結核感染症について評価されるべきであり、もし感染が検出された場合は、これらの薬剤による治療を開始する前に予防治療を開始すべきであるという警告がある。

FDA は 2008 年 9 月 4 日に、TNF 阻害剤を服用している患者は、肺および播種性ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、ブラストミセス症などの日和見真菌感染症のリスクが高いという警告を発しました。FDA は、病原体が特定されるまで、リスクのあるすべての患者に対して、特定の状況下で経験的抗真菌療法を検討するよう臨床医に推奨しています。^[24]最近のレビューでは、抗 TNFα 剤は、特に基礎疾患の治療の全体的な経過の後半に投与された場合、および同時細胞傷害性療法または増強免疫抑制療法を受けている若い患者の場合、風土病性および日和見侵襲性真菌感染症の両方の感染リスクの増加に関連していることが示されました。^[25]

1999年に多発性硬化症（MS）の治療薬としてTNF-α阻害薬のプロトタイプであるレネルセプトを試験するランダム化比較試験が実施された。しかし、この試験でこの薬を投与された患者は投与されなかった患者よりも病気の悪化が著しく多く、悪化の時期も早かった。^{[26] [27]}

抗TNF-α薬は症状を悪化させるだけでなく、一部の患者で多発性硬化症やその他の脱髄疾患の新規発症を引き起こす可能性があることを示唆する症例報告も出ている。 ^[27] 2018年の症例報告では、エンタネルセプトの服用開始後にMSを発症した尋常性乾癬のイタリア人男性が報告されている。当時の文献レビューでは、抗TNF薬の服用開始後に脱髄疾患を発症した他の34例が特定された。^[28]そのため、抗TNF-α薬はMS患者には禁忌であり、米国皮膚科学会はMSの一度目の近親者がいる患者には使用を避けることを推奨している。^{[29] [27]}

アダリムマブ^{[30] 、 [31]、} ペンブロリズマブ^[32] 、ニボルマブ、インフリキシマブ^[33]などの他のいくつかのモノクローナル抗体も、有害事象としてMSを引き起こすことが報告されている。^{[34] [27]}

抗TNF関連脱髄のリスクは、多発性硬化症の遺伝子変異とは関連がありません。いくつかの研究では、抗TNF誘発性脱髄の患者の70％が多発性硬化症と臨床的に異なっていました。脱髄の症状は、コルチコステロイド、静脈内免疫グロブリン、または血漿交換では解消されず、MS治療が抗TNF誘発性脱髄に有効かどうかは明らかではありません。^[35]

安全性プロファイルは良好であるにもかかわらず、TNF-α阻害剤に伴う一般的な有害事象および副作用の1つに、逆説性乾癬の発現がある。^{[36] [37] [38]}逆説性乾癬は、乾癬の既往歴の有無にかかわらず、基礎にある炎症性疾患に対してインフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプトなどのTNF-α阻害剤による治療を受けている患者における、乾癬病変の発症または既存の乾癬病変の増悪と定義される。^{[36] [37] [38] TNF-α阻害剤によって引き起こされた逆説性}乾癬の最初の症例は、炎症性腸疾患を患っている患者で報告された。^{[36] [37] [38]その後、IBDコホートや}関節リウマチなどの他の慢性免疫介在性炎症性疾患の患者で症例数の増加が報告されました。^{[36] [37] [38]}この増加は、TNF-α阻害剤の使用増加と正の相関関係がありました。^{[36] [37] [38]観察研究全体で報告された逆説性}乾癬の発生率は2％から5％の範囲で、女性患者でより高い割合が観察されました。^{[36] [37] [38]}導入療法から乾癬病変の発症までの時間は、数日から数ヶ月の範囲です。^{[36] [37] [38]}最も一般的な臨床症状は、爪と頭皮の病変を伴う膿疱性乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬です。^{[36] [37] [38]}さらに、患者によっては、複数のタイプの乾癬病変を経験したり、複数の場所に病変が生じたりすることがある。^{[36] [37] [38]}

TNFまたはその効果は、クルクミン^{[39] [40] [41] [42] （}ウコンに含まれる化合物）やカテキン（緑茶に含まれる）など、いくつかの天然化合物によって阻害されます。カンナビジオール^[43]とエキナセア・プルプレアもTNF- _α産生の阻害を介して抗炎症作用を持つようですが、この効果はカンナビノイドCB1またはCB2受容体に_依存しない効果を介している可能性があります。^[44]

5-HT _2A受容体作動薬もTNF-αに対して強力な阻害作用を持つことが示されており、これには多くのキノコ種に含まれるシロシビンも含まれる。 ^{[45] [46]}

ニゲラサティバの花に含まれる化合物であるチモキノンは、TNF-α阻害と自己免疫疾患の治療に関連する利点があるかどうか研究されている。^{[47] [48] [49] [50]}

初期の実験では、TNF は細菌性敗血症の発症と関連があるとされていた。そのため、 TNF-α に対するポリクローナル抗体を用いた最初の前臨床研究が 1985 年に敗血症の動物モデルで実施され、抗 TNF 抗体がマウスを敗血症から守ることが示された。^{[51] [52]} しかし、その後の敗血症患者での臨床試験では、有意な効果は見られなかった。1991 年になってようやく、過剰発現したヒト TNF のトランスジェニック マウス モデルの研究によって、多発性関節炎の発症における TNF の因果関係の前臨床的根拠と、抗 TNF 治療がヒトの関節炎に有効であることが示された。^[11]これは後に臨床試験で確認され^[53]、関節リウマチに対する最初の生物学的療法の開発につながった。