リンフォトキシンアルファ

リンフォトキシンアルファ（LT-α ）は、以前は腫瘍壊死因子ベータ（TNF-β）として知られていた^{[ 5 ]}免疫シグナル伝達タンパク質（サイトカイン）であり、ヒトではLTA遺伝子によってコードされている^{[ 6 ] [ 7 ]}。LT -αは主に活性化リンパ球によって産生され、特定のT細胞およびB細胞サブセットによって特に強く発現される。抗増殖活性を示し、腫瘍細胞株の細胞破壊を引き起こす^{[ 6 ]} 。細胞毒性タンパク質として、LT-αは分泌される形態に応じて免疫調節においてさまざまな重要な役割を果たす。TNFスーパーファミリーの他のメンバーとは異なり、可溶性形態ではLT-αはホモ三量体としてのみ存在する。細胞表面では、膜結合タンパク質LTβとのヘテロ三量体としてのみ存在する^{[ 5 ] 。}

LT-αは、二次リンパ器官の発達を含む免疫系の維持に重要な影響を与えます。^{[ 8 ] [ 9 ]} LT-αが欠乏すると、消化管の発達が阻害され、パイエル板の発達が妨げられ、脾臓の構造が乱れます。^{[ 10 ]}

シグナル伝達分子として、LT-αは細胞の生存、増殖、分化、アポトーシスの調節に関与している。^{[ 11 ]} LT-αは自然免疫調節において重要な役割を果たしており、その存在は腫瘍の増殖を抑制し、癌細胞株を破壊することが示されている。^{[ 12 ]}対照的に、LT-αの発現が制御されないと、シグナル伝達経路が常に活性化され、制御不能な細胞増殖と腫瘍の形成につながる可能性がある。^{[ 11 ]}したがって、状況に応じて、LT-αは癌細胞の増殖を抑制する機能も、腫瘍の発生を促進する機能も持つ可能性がある。さらに、LT-αの効果は、作用する臓器の種類、癌細胞の種類、細胞環境、性別、免疫応答中の作用時間によって異なる。^{[ 13 ] [ 12 ]}

LT-αをコードするヒト遺伝子は1985年にクローニングされた。^{[ 6 ] [ 14 ]} LT-α遺伝子は6番染色体上にあり、主要組織適合性複合体をコードする遺伝子のすぐ近くにある。^{[ 15 ]}

LT-αは、171個のアミノ酸残基からなる25 kDaの糖鎖付加ポリペプチドとして翻訳される。^{[ 7 ]}さらに、ヒトLT-αは、タンパク質の一次配列においてマウスLT-αと72%の相同性を示す。^{[ 16 ]}

LTαの発現は高度に誘導され、分泌されると可溶性のホモ三量体分子を形成する。LT-αはリンフォトキシン-βとヘテロ三量体を形成することもでき、これによりリンフォトキシン-αが細胞表面に固定される。LT-αとLT-βの相互作用により、膜結合複合体（LT-α ₁ -β ₂ ）が形成される。^{[ 9 ]}

腫瘍壊死因子スーパーファミリーの一員であるリンフォトキシンαは、リンパ球によって産生されるサイトカインです。可溶性ホモ三量体（LT-α _{3 ）と、} LT-βとの膜結合ヘテロ三量体（LT-α ₁ -β ₂）として存在します。可溶性LT-α ₃はTNFR1とTNFR2に結合し、感受性標的細胞にアポトーシスまたは増殖停止を誘導し^{[ 17 ]} 、抗腫瘍および抗ウイルス細胞毒性に寄与し、NF-κBシグナル伝達を介して炎症性サイトカイン産生を促進します。膜結合LT-α ₁ -β _2はLT-β受容体 を介してシグナル伝達し ^{[ 11 ]} 、リンパ器官形成、二次リンパ組織（リンパ節、パイエル板）の維持、慢性炎症における三次リンパ構造の形成に不可欠です。リンパ球細胞表面にLT-βが存在しないと、LT-αがLT- _α1 - _β2を形成する能力が低下し、サイトカインとしての有効能力が低下する。^{[ 8 ] [ 9 ]}

LT-αは、標的細胞において、炎症反応、免疫刺激反応、抗ウイルス反応など、多種多様な反応を媒介します。LT-αは、発生過程における二次リンパ器官の形成にも関与し、アポトーシスにも関与しています。 ^{[ 18 ]} LT-αノックアウトマウスでは、パイエル板とリンパ節が発達しないため、免疫発達におけるこのサイトカインの重要な役割が明らかになります。^{[ 19 ]}

細胞毒性タンパク質として、LT-αは癌細胞株の破壊を引き起こし、シグナル伝達経路を活性化し、形質転換した腫瘍細胞を効果的に殺します。^{[ 8 ] [ 11 ]}しかし、LT-αまたはLT-βを過剰発現させたマウスは、いくつかの癌モデルで腫瘍の増殖と転移の増加を示しました。他の研究では、LT-αの遺伝子ノックアウトマウスは腫瘍の増殖が促進され、癌におけるLT-αの保護的役割の可能性が示唆されました。しかし、これらの研究では、可溶性LTと膜結合性LTの効果を区別できない完全なLT-α欠損マウスが使用されました。^{[ 20 ]}

胚発生中、LT-αシグナル伝達は消化管免疫系の形成に重要な役割を果たします。^{[ 10 ]}特に、LT-αを介したシグナル伝達は、パイエル板などの腸管リンパ組織の形成に関与しています。^{[ 25 ] [ 26 ]}この腸管リンパ濾胞は、消化管の免疫系において重要な役割を果たします。

パイエル板は腸管内に存在する高度に特殊化されたリンパ小節である。濾胞関連上皮に囲まれており、異物抗原のトランスサイトーシスを介して他の免疫細胞と相互作用することができる。^{[ 27 ]}この機能に加えて、パイエル板はIg-A産生免疫細胞の産生を促進し、適応免疫系の有効性を高める。^{[ 28 ]}

_{パイエル板の発達には、LT-α 1} -β ₂複合体と LT-β 受容体の結合と活性化が必要です。遺伝子組み換えマウスを用いた実験では、LT-α の欠損によりパイエル板や他のリンパ節が欠損することが示されています。^{[ 10 ]}パイエル板や他のリンパ節の欠損は、Ig-A のレベルを低下させることも示されています。^{[ 10 ]}最も多く産生される免疫グロブリンである Ig-A は、通常の状態では細菌の増殖を調節し、腸への抗原付着を阻害することにより、粘膜病原体から保護します。 ^{[ 29 ]} Ig-A のレベルが低下すると、腸の免疫調節が大幅に低下し、微生物に対する防御が調節されなくなるため、Ig-A の発現には LT を介した応答が重要であることが強調されます。

1968年にグレンジャーとその研究グループによって発見されたLT-αは、リンフォトキシンとして知られていました。^{[ 30 ]}時が経つにつれて、その名前は腫瘍壊死因子ベータ（TNF-β）に変更されました。^{[ 31 ]}その後、LT-βとLT-α1-β2複合体が発見されたこと_で、_TNF -βは廃止され、LTはLT-αとLT-βの2つのクラスに細分化されました。^{[ 32 ] [ 33 ]}

リンフォトキシンαはLTBと相互作用することが示されている。^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}

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