即時初期遺伝子 （IEG ）は、多様な細胞刺激に応答して一時的かつ迅速に活性化される遺伝子 です。これらは、新たなタンパク質が合成される前に、刺激に対する最初の応答ラウンドで転写レベルで活性化される、定常的な応答メカニズムを表しています。IEGは、初期応答遺伝子産物の合成後にのみ活性化される「後期応答」遺伝子とは異なります。そのため、IEGは「ゲノム応答への入り口」と呼ばれています。この用語は、宿主細胞へのウイルス感染後に合成されるウイルス制御タンパク質、または細胞外シグナルによる静止細胞の刺激直後に作られる細胞タンパク質を指す場合があります。
「ゲノム応答へのゲートウェイ」としての役割において、多くのIEG産物は天然の転写因子 またはその他のDNA結合タンパク質 である。しかし、IEG産物の他の重要なクラスには、分泌タンパク質 、細胞骨格タンパク質 、および受容体サブユニット が含まれる。神経IEGは、記憶形成および精神疾患の発症の文脈で脳活動を追跡するためのマーカーとして広く使用されている。[ 1 ] IEGは、ヒトサイトメガロウイルス の治療における治療標的としても注目されている。[ 2 ]
規制 IEGの発現は、細胞内外のシグナルに応答して起こり、新しい転写因子 を合成する必要なく迅速に起こります。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 6 ] mRNA転写のダウンレギュレーションは、マイクロRNAによる 3'UTR 領域の冗長なターゲティングによって起こり、翻訳抑制と分解をもたらします。IEGタンパク質の発現は、mRNAの迅速なダウンレギュレーションと翻訳産物のタンパク質分解の 増加により、しばしば一過性です。 [ 6 ]
関数 遺伝子転写の活性化は、シグナルカスケードと RNAポリメラーゼ や転写因子 などの必要な構成要素の動員からなる複雑なシステムです。IEGは多くの場合、調節シグナルに対する最初の応答者であり、遅延一次応答遺伝子の場合の2～4時間と比較して、刺激後30分以内にピーク発現に達します。[ 8 ] MAPK/ERK 、PI3K など）は癌の文脈で研究されています。[ 6 ] オンコジーン です。[ 8 ]
神経生物学研究におけるIEG IEGの発現は神経活動、特に記憶形成、神経精神疾患、および行動活動に関与しています。[ 9 ] [ 10 ] これらの変化は、記憶痕跡またはエングラム の概念で概説されているように、脳に記憶が保存される手段であると理論づけられています。神経精神疾患の文脈では、恐怖関連記憶の形成に関連する特定のIEGのアップレギュレーションは、統合失調症 、パニック障害 、心的外傷後ストレス障害などのさまざまな疾患の発症に寄与しています 。[ 11 ]
カリウム処理による刺激に反応するニューロンにおけるIEG c-Fos の発現 ZNF268 Arc などのIEGは、学習 と記憶 、長期増強 に関与していることが示唆されている。[ 12 ] [ 13 ]
感覚刺激や行動刺激から薬物誘発性痙攣まで、幅広い神経刺激がIEGの発現を誘導することが示されている。[ 9 ] 神経細胞群を 理解するためのマーカーとして利用されており、恐怖は精神疾患の発症によく関係している。[ 11 ] Arc を発現するニューロンは、樹状突起 スパインの形態変化や自発発火率などの刺激に対する反応において表現型および行動上の違いを示す。[ 9 ] Arc ノックアウト は長期記憶の形成に悪影響を及ぼす。[ 9 ]
学習 体験中の記憶の固定化は、 脳神経 細胞 における一連のIEGの迅速な発現に依存している。[ 14 ] 遺伝子の発現は、遺伝子の DNAプロモーター 領域に5-メチルシトシンが存在することでエピジェネティックに抑制されることが多い。しかし、記憶の固定化に関連するIEGの場合、5-メチル シトシンの脱メチル化 によって通常の塩基であるシトシン が形成されると、迅速な遺伝子発現が誘導される。脱メチル化は、GADD45G タンパク質が関与するDNA修復 プロセスによって起こるようである。[ 14 ]
精神疾患 IEGは、うつ病の動物モデルにおけるマーカーとして使用されています。影響を受けたマウスでは、シナプス活動に影響を与えるArcと、記憶痕跡の符号化に関与するEGR1のレベルが変化しています 。[ ] 統合失調 症など NMDAR の下流にある転写因子であるEGR3 [ 15 ] [ 15 ]
潜在的な治療応用
ヒトサイトメガロウイルス ヒトサイトメガロウイルス （HCMV）は、潜伏状態にある一般的なベータヘルペスウイルスであり、健康な人では気づかれないが、免疫不全の人では深刻な結果をもたらす。ウイルスは潜伏状態と潜伏状態を繰り返し、即時初期（IE）、初期、後期という異なる遺伝子発現領域によって特徴づけられる。[ 16 ] ガンシクロビル などの従来の抗ウイルス治療では、ヌクレオシド類似体を使用してウイルス複製サイクルの初期イベントを標的とするが、これらのアプローチは耐性を生じやすい。[ 17 ] [ 2 ] アンチセンスオリゴヌクレオチド 、RNA干渉 、および遺伝子標的リボソームによるIE遺伝子発現のサイレンシングが治療用途のために研究されている。[ 2 ] [ 17 ] あるいは、 CRISPR 技術の台頭により、IE転写に関与するHCMV遺伝子をノックアウトできる精密なDNA編集が可能になった。DNAターゲティングは、ウイルスmRNAが存在しないか低濃度である潜伏感染においてより効果的である。[ 2 ] [ 2 ]
参考文献 1 2 Gallo FT、Katche C 、 Morici JF、Medina JH、Weisstaub NV (2018-04-25)。「即時初期遺伝子、記憶、および精神障害：c-Fos、Egr1、およびArcに焦点を当てて」 。Frontiers in Behavioral Neuroscience。12 ：79。doi ：10.3389 / fnbeh.2018.00079。PMC 5932360。PMID 29755331 。 1 2 3 4 5 Adamson CS 、Nevels MM (2020 年 1 月)。 「明るく早期に：主要な即時初期遺伝子発現またはタンパク質機能を標的とすることでヒトサイトメガロウイルスを阻害する」 。Viruses。12 ( 1 ) : 110。doi : 10.3390 / v12010110。PMC 7019229。PMID 31963209 。 ↑ Lanahan A、Worley P ( 1998)。 「 即時初期遺伝子とシナプス機能」 。 学習 と 記憶の神経生物学 。70 ( 1–2 ) : 37–43。doi : 10.1006 / nlme.1998.3836。PMID 9753585。S2CID 10863525 。 ↑ Guzowski JF、Setlow B、Wagner EK、McGaugh JL (2001-07-15)。 「空間学習後のラット海馬における経験依存的な遺伝子発現：即時初期遺伝子 Arc、c-fos、および zif268 の 比較 」 。The Journal of Neuroscience。21 ( 14 ) : 5089–5098。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.21-14-05089.2001。ISSN 0270-6474。PMC 6762831。PMID 11438584 。 ↑ Vacca A、Itoh M、Kawaji H、Arner E、Lassmann T、Daub CO、et al. (2018 年 8 月) 「プロモーター活性化の保存された時間的順序は、細胞の種類や刺激を超えて即時初期応答を制御する共通のメカニズムを示唆する」 . Open Biology . 8 (8) 180011. doi : 10.1098/rsob.180011 . PMC 6119861 . PMID 30089658 . 1 2 3 4 Bahrami S、Drabløs F (2016 年 9月 )。 「即時初期応答プロセスにおける遺伝子制御」 。生物学 的制御 の 進歩 。62 : 37–49。doi : 10.1016 / j.jbior.2016.05.001。PMID 27220739 。 ↑ Xu C、Li Q、Efimova O、Jiang X、Petrova M、K Vinarskaya A、et al. (2019 年 5 月)。 「カタツムリ Helix lucorum の神経系における即時初期遺伝子の同定 」 。eNeuro。6 ( 3 ) : ENEURO.0416–18.2019。doi : 10.1523 / ENEURO.0416-18.2019。PMC 6584072。PMID 31053606 。 1 2 Healy S、Khan P、Davie JR (2013 年 1 月 )。 「 即時初期応答遺伝子と細胞形質転換」。Pharmacology & Therapeutics。137 ( 1 ): 64–77。doi: 10.1016 / j.pharmthera.2012.09.001。PMID 22983151 。 1 2 3 4 湊原和也、秋吉正、奥野博（2016-01-05）。 「記憶痕跡 の 根底にある シナプス可塑性と神経細胞集団における即時初期遺伝子の役割」 。Frontiers in Molecular Neuroscience。8 ： 78。doi ： 10.3389 / fnmol.2015.00078。PMC 4700275。PMID 26778955 。 ↑ Andreasson KI, Kaufmann WE (2002). "皮質形態形成と可塑性における即時初期遺伝子発現の役割". Cortical Development . Results and Problems in Cell Differentiation. Vol. 39. pp. 113–37 . doi : 10.1007/978-3-540-46006-0_6 . ISBN 978-3-642-53665-6 PMID 12353466 1 2 Gallo FT、Katche C 、 Morici JF、Medina JH、Weisstaub NV (2018-04-25)。 「即時初期遺伝子、記憶、および精神障害：c-Fos、Egr1、およびArcに焦点を当てて 」 。Frontiers in Behavioral Neuroscience。12 ： 79。doi ： 10.3389 / fnbeh.2018.00079。PMC 5932360。PMID 29755331 。 ↑ Davis S、Bozon B、 Laroche S (2003 年 6 月)。「シナプス可塑性と学習において、即時初期遺伝子 zif268 の活性化はどの程度必要か？」。 Behavioural Brain Research。142 ( 1–2 ) : 17–30。doi : 10.1016/S0166-4328 ( 02 ) 00421-7。PMID 12798262。S2CID 41734654 。 ↑ Plath N、Ohana O、Dammermann B、Errington ML、Schmitz D、Gross C、et al . (2006 年 11 月)。 「 Arc / Arg3.1 は シナプス可塑性と記憶 の 固定に不可欠である」 。Neuron。52 (3): 437–444。doi : 10.1016 / j.neuron.2006.08.024。PMID 17088210。S2CID 2039086 。 1 2 Li X、Marshall PR、Leighton LJ、Zajaczkowski EL、Wang Z、Madugalle SU、et al. (2019 年 2 月) 「DNA 修復関連タンパク質 Gadd45γ は前辺縁前頭皮質内の即時初期遺伝子発現の時間的符号化 を 制御し、連合恐怖記憶の 固定化に必要である」 。The Journal of Neuroscience。39 ( 6 ): 970–983。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.2024-18.2018。PMC 6363930。PMID 30545945 。 Li X、Marshall PR、Leighton LJ、Zajaczkowski EL、Wang Z、Madugalle SU、et al. (2019 年 2 月) 「 DNA 修復関連タンパク質 Gadd45γ は前頭前野前辺縁皮質内の即時初期遺伝子発現の時間的符号化を制御し、連合恐怖記憶 の 固定化に必要である」 。The Journal of Neuroscience。39 ( 6 ): 970–983。doi : 10.1523 / JNEUROSCI.2024-18.2018。PMC 6363930。PMID 30545945 。 1 2 Marballi KK、Gallitano AL (2018-02-19)。 「即時初期遺伝子は 、 記憶 形成、長期うつ病、統合失調症のリスクに必要なタンパク質の生物学的経路を固定する」 。Frontiers in Behavioral Neuroscience。12 ： 23。doi ： 10.3389 / fnbeh.2018.00023。PMC 5827560。PMID 29520222 。 ↑ Scholz M、Doerr HW、Cinatl J (2001 年 3 月)。「サイトメガロウイルスの即時初期遺伝子発現の阻害：治療の選択肢か？」。 Antiviral Research。49 ( 3 ) : 129–45。doi : 10.1016/s0166-3542(01 ) 00126-7。PMID 11428240 。 1 2 Torres L、Tang Q (2014 年 12 月 )。 「サイトメガロウイルス の 即時初期 (IE) 遺伝子制御: IE1 および pp71 を介した細胞防御に対するウイルス戦略 」 。Virologica Sinica。29 ( 6 ) : 343–352。doi : 10.1007 / s12250-014-3532-9。PMC 4654928。PMID 25501994 。 
