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| 臨床データ | |
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| 商号 | エンブレル |
| バイオシミラー | etanercept-szzs、etanercept-ykro、Benepali、[1] Brenzys、[2] Erelzi、[3] [4] [5] Etacept、Etera、[6] Eticovo、Lifmior、Nepxto、[7] Rymti [8] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a602013 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 皮下 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 58～76%（SC） |
| 消失半減期 | 70～132時間 |
| 識別子 | |
| CAS番号 |
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| パブケム SID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.224.383 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 2224 H 3475 N 621 O 698 S 36 |
| モル質量 | 51 235 .07 グラムモル−1 |
エタネルセプトは、エンブレルなどのブランド名で販売されており、 TNF阻害剤として作用して可溶性炎症性サイトカインである腫瘍壊死因子（TNF）を阻害することで自己免疫疾患を治療するために使用される生物学的医薬品です。米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けており、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、尋常性乾癬、強直性脊椎炎の治療薬として使用されています。腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）は、多くの臓器系における炎症（免疫）反応の「マスターレギュレーター」です。自己免疫疾患は、過剰な免疫反応によって引き起こされます。エタネルセプトは、TNF-αを阻害することでこれらの疾患を治療する可能性があります。[19]
エタネルセプトは、組み換えDNAによって生成される融合タンパク質である。これは、TNF受容体をIgG1抗体の定常末端に融合する。開発者らはまず、腫瘍壊死因子アルファに結合する受容体である可溶性TNF受容体2のヒト遺伝子をコードするDNA配列を単離した。次に、免疫グロブリンG1 （IgG1）のFc末端のヒト遺伝子をコードするDNA配列を単離した。そして、TNF受容体2のDNAをIgG1 FcのDNAに連結した。最後に、連結したDNAを発現させて、TNF受容体2のタンパク質をIgG1 Fcのタンパク質に連結するタンパク質を生成した。[20]
このプロトタイプ融合タンパク質は、 1990年代初頭にテキサス大学ダラス校サウスウェスタン医療センターの研究者であったブルース・A・ビュートラー氏とその同僚によって初めて合成され、生体内でのTNF阻害の手段として非常に活性が高く、異常に安定していることが示されました。[21] [22]
これらの研究者らはタンパク質の特許も取得し、[23]その使用に関するすべての権利をシアトルのバイオテクノロジー企業であるイミュネックスに売却した。イミュネックスは2002年にアムジェンに買収された。 [24]
これは分子量150 kDaの大きな分子で、TNFαに結合して、強直性脊椎炎などの自己免疫疾患、 [ 25]若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチなどのヒトや他の動物の過剰な炎症を伴う疾患におけるTNFαの役割を低下させます。また、過剰なTNFαによって媒介される他のさまざまな疾患にも効果がある可能性があります。これは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[26]
医療用途
米国では、エタネルセプトは以下の用途に適応されます。
- 中等度から重度の関節リウマチ（RA）（1998年11月）[16] [27]
- 中等度から重度の多関節型若年性関節リウマチ（1999年5月）[16] [28]
- 乾癬性関節炎（2002年1月）[16] [29]
- 強直性脊椎炎（AS）（2003年7月）[16] [30] [31]
- 中等度から重度の尋常性乾癬（2004年4月）[16] [32]
欧州連合では、エタネルセプトは以下の治療に適応されています。
- 中等度から重度の活動性関節リウマチ[17]
- 重度、活動性、進行性関節リウマチ[17]
- 若年性特発性関節炎[17]
- 小児および青年における多発性関節炎（リウマチ因子陽性または陰性）および長期少関節炎[17]
- 活動性および進行性乾癬性関節炎[17]
- 付着部炎関連関節炎
- 軸性脊椎関節炎[17]
- 重症活動性強直性脊椎炎[17]
- 重度の非X線学的軸性脊椎関節炎[17]
- 中等度から重度の尋常性乾癬[17]
- 慢性重症尋常性乾癬 小児尋常性乾癬[17]
認識されていない用途
アメリカの医師エドワード・トビニックは、脳卒中や脳損傷後の慢性神経機能障害の治療にエタネルセプトの使用を試み[33]、米国[34]および外国で特許を取得しました。サイエンス・ベースド・メディシン誌に寄稿したスティーブン・ノヴェラは、「医師が自分の能力と専門分野以外で診療を行うことは非倫理的である」と述べました。トビニックはこれに対してノヴェラを訴えましたが、敗訴しました[35] 。この治療法について、アメリカ神経学会は「その有効性を判断するには証拠が不十分であり、この治療法は有害な結果や高額な費用を伴う可能性がある」と助言しています[36] 。
副作用
2008年5月2日、米国食品医薬品局（FDA）は、エタネルセプトに関連する重篤な感染症が多数報告されたため、エタネルセプトにブラックボックス警告を出した。 [37]エタネルセプトの使用により、潜在性結核やB型肝炎の再活性化など、死亡例を含む重篤 な感染症や敗血症が報告されている。[16] [38]
注射部位の赤みや痛みなどの反応は一般的であり、約11.4％の症例で発生します。[39]
作用機序
エタネルセプトは天然に存在するTNFの効果を低下させるため、TNFに結合するデコイ受容体として機能するTNF阻害剤です。 [40]
腫瘍壊死因子アルファ（TNFα）は、リンパ球とマクロファージという2種類の白血球によって生成されるサイトカインです。炎症部位に白血球をさらに引き寄せ、炎症を開始および増幅する分子メカニズムを介して免疫反応を媒介します。エタネルセプトによるTNFαの作用阻害は炎症反応を軽減するため、自己免疫疾患の治療に特に有効です。
TNF受容体には2種類ある。白血球に埋め込まれていてTNFに反応して他のサイトカインを放出するものと、 TNFを不活性化して免疫反応を鈍らせるために使用される可溶性TNF受容体である。さらに、TNF受容体はほぼすべての核細胞の表面に存在する（核のない赤血球の表面にはTNF受容体がない）。エタネルセプトは天然の可溶性TNF受容体の阻害効果を模倣するが、エタネルセプトは単純なTNF受容体ではなく融合タンパク質であるため、血流中での半減期が大幅に長く、そのため天然の可溶性TNF受容体よりも生物学的効果がより深く長く続くという違いがある。[41]
構造
エタネルセプトは、IgG1のFc部分に結合した2つの天然の可溶性ヒト75キロダルトンTNF受容体の組み合わせから作られています。[42]その効果は人工的に設計された二量体融合タンパク質です。[42]エタネルセプトは、6つのN-グリカン、最大14のO-グリカン、および29のジスルフィド架橋構造を含む複雑な分子です。[43] [44] [45]
歴史
最初のエタネルセプト関連特許は、1989年9月にイミュネックス社によって出願された。 [46] この融合タンパク質は、当時ダラスのテキサス大学サウスウェスタン医療センターの学術研究者であったブルース・A・ビュートラー氏とその同僚によって開発され、彼らは特許を取得し、1995年にイミュネックス社に権利を供与した。[47]マサチューセッツ総合病院のブライアン・シード氏によるこのような融合タンパク質技術に関する別の特許は、1997年にイミュネックス社にライセンス供与された。 [48]
エタネルセプトは1998年11月に米国で使用が承認された。[16] [49]
エタネルセプトは2000年2月に欧州連合での使用が承認された。[17]
社会と文化
経済
エタネルセプトの米国小売価格は時とともに上昇している。2008年、エタネルセプトの費用は月額1,500ドル、年間18,000ドルであった。[50] 2011年までに、費用は年間20,000ドルを超えた。[51] [52] 2013年、国際健康保険連合（IFHP）の調査によると、エタネルセプトの米国平均費用は月額2,225ドル、年間26,700ドルであることが判明した。[53] IFHPの報告書では、米国のさまざまな健康保険に請求される価格に大きなばらつきがあり、25パーセンタイルでは月額1,946ドル、95パーセンタイルでは月額4,006ドルであることが判明した。[53]
エタネルセプトは米国では他の国よりも高価です。[53] 2013年時点で、調査対象国での平均月額費用はスイスの1,017ドルからカナダの1,646ドルまでの範囲でしたが、米国では平均月額費用が2,225ドルでした。[53]
アムジェン社は米国とカナダでエタネルセプトを販売しており、ファイザー社は米国とカナダ以外で同薬を販売している。[51] 米国とカナダでの2010年の売上高は35億ドルだった。 [51] 米国とカナダ以外での2010年のエタネルセプトの売上高は33億ドルだった。[54]
特許
エタネルセプトの特許は2012年10月に失効する予定であったが[55]、米国ではさらに16年間の独占権を認める2番目の特許が付与された。[56]
延長前は、ジェネリック医薬品が入手可能になる可能性は低かった。エタネルセプトは生物製剤であるため、化学製剤に適用される法律とは異なる法律の対象である。多くの国ではジェネリック生物製剤の製造は許可されていない。しかし、欧州連合と米国（2009年生物製剤価格競争およびイノベーション法）には、ジェネリック生物製剤（バイオシミラー）を承認するためのシステムがあり、「義務的な臨床試験と定期的なレビューを必要とする」[57] 。
2013年4月、インドの製薬大手シプラ社は、リウマチ性疾患の治療薬として、エタセプトというブランド名でインドで初のエタネルセプトのバイオシミラーを発売すると発表した。[58]
バイオシミラー
2016年1月、ベネパリは欧州連合での使用が承認されました。[1]
2017年2月、リフミオールは欧州連合での使用が承認されました。[59] 2020年2月に市場から撤退しました。[60]
2017年6月、Erelziは欧州連合での使用が承認されました。[3]
2019年3月、YLB113（YLバイオロジクス社によるエタネルセプトバイオシミラー）が日本で承認されました。[61]
2019年4月、エティコボはFDAの承認を受けた。[62] [63]
2020年5月、ネペクストは欧州連合での使用が承認されました。[7]
リムティとエテラは2020年10月にオーストラリアで医療用として承認された。[9] [64] [8] [6]
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