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| エイリアス | ELK1、ETS転写因子、ETS転写因子ELK1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：311040; MGI : 101833;ホモロジーン: 3832;ジーンカード：ELK1; OMA :ELK1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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ETS Like-1タンパク質Elk-1は、ヒトではELK1によってコードされるタンパク質です。[5] Elk-1は転写活性化因子として機能します。これは、標的配列へのDNA結合を制御する共通のタンパク質ドメインを特徴とするETSファミリーのサブクラスである三元複合体因子（TCF）に分類されます。Elk1は、長期記憶の形成、薬物中毒、アルツハイマー病、ダウン症候群、乳がん、うつ病など、さまざまな状況で重要な役割を果たします。
構造
図 1 に示すように、Elk1 タンパク質は複数のドメインで構成されています。N 末端領域に位置する A ドメインは、Elk1 が DNA に結合するために必要です。この領域には、核移行シグナル(NLS) と核輸出シグナル(NES) も含まれており、それぞれ核の輸入と輸出に関与しています。B ドメインにより、Elk1 は補因子である血清応答因子(SRF)の二量体に結合できます。B ドメインに隣接して位置する R ドメインは、Elk1 の転写活性の抑制に関与しています。このドメインには、 R ドメインの阻害機能を強化する翻訳後イベントであるSUMO 化を受ける可能性が高いリジン残基が含まれています。D ドメインは、活性マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)に結合するという重要な役割を果たします。Elk1 の C 末端領域に位置する C ドメインには、MAPK によって実際にリン酸化されるアミノ酸が含まれています。この領域では、セリン383と389がElk1を介した転写が起こるためにリン酸化される必要がある重要な部位です。最後に、DEFドメインはMAPKの一種である活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（Erk）とElk1の相互作用に特異的です。 [6]
表現
転写因子としての役割を考えると、Elk1 は非神経細胞の核で発現します。このタンパク質は成熟した神経細胞の核だけでなく細胞質にも存在します。[6]有糸分裂後の神経細胞では、Elk1 の変異体である sElk1 は、全長タンパク質に存在する NES 部位を欠いているため、核でのみ発現します。[7]さらに、Elk1 は広く発現していますが、実際のレベルは組織によって異なります。たとえば、ラットの脳には Elk1 が非常に豊富ですが、このタンパク質は神経細胞でのみ発現しています。[8]
スプライスバリアント
Elk1 遺伝子は、全長タンパク質の他に、Elk1 の 2 つの短縮バージョン、∆Elk1 と sElk1 を生成します。選択的スプライシングにより∆Elk1 が生成されます。このバリアントは、SRF との相互作用を可能にする DNA 結合ドメインの一部を欠いています。[9]一方、sElk1 には SRF に結合する完全な領域がありますが、NES を含む最初の 54 アミノ酸が欠いています。ニューロンにのみ存在する sElk1 は、内部翻訳開始部位を使用して生成されます。[10]全長タンパク質の短縮バージョンである ∆Elk1 と sElk1 はどちらも DNA に結合し、さまざまな細胞シグナル伝達を誘導することができます。実際、sElk1 は、ニューロンの分化と神経成長因子/ ERKシグナル伝達の調節において Elk1 に対抗します。[8]
シグナリング
Elk1 の下流ターゲットはc-fos癌原遺伝子の血清応答エレメント (SRE) です。[11] [12] Fos遺伝子によってコードされるタンパク質であるc-fos を生成するには、Elk1 の C 末端が MAPK によってリン酸化される必要があります。[13] [14] MAPK は、細胞膜から始まるシグナル伝達経路の最終エフェクターです。[15] MAPK によるリン酸化はElk1 の構造変化をもたらします。[16]図 2 に示すように、Raf キナーゼはMAPK の上流で作用し、MEK、または MAPK または ERK キナーゼをリン酸化して活性化することで MAPK を活性化します。 [17] [18] [19] [20] Raf 自体は、 Grb2および Sos を介してチロシンキナーゼ活性を持つ成長因子受容体にリンクされている Ras によって活性化されます。[21] Grb2とSosは、成長因子が対応する受容体に結合した後にのみRasを刺激することができる。しかし、Rafの活性化はRasだけに依存するわけではない。ホルボールエステルによって活性化されるタンパク質キナーゼCは、Rasと同じ機能を果たすことができる。[22] MEKキナーゼ（MEKK）もMEKを活性化することができ、それがMAPKを活性化するため、Rafが不要になることがある。[23]そのため、さまざまなシグナル伝達経路がMEKとMAPKを経由してElk1の活性化につながる。Elk1を刺激した後、Elk1がc-fosプロモーターに結合できるようにするSRFをリクルートする必要がある。Elk1のSRFへの結合は、Elk1のBドメインとSRF間のタンパク質間相互作用と、Aドメインを介したタンパク質-DNA相互作用によって起こる。[6]
前述のタンパク質は、特定のシグナル出力のためのレシピのようなものです。SRF などのこれらの成分の 1 つが欠けていると、異なる出力が発生します。この場合、SRF の欠如により、Elk1 が別の遺伝子を活性化します。[16]そのため、図 2 のlck癌原遺伝子の場合のように、Elk1 は ETS 結合部位と独立して相互作用できます。[16]さらに、SRE に対する Elk1 結合部位の間隔と相対的な方向はかなり柔軟であり、[24] c-fos以外の SRE 制御初期遺伝子がElk1 のターゲットになる可能性があることを示唆しています。egr -1は、SRE 相互作用に依存する Elk1 ターゲットの例です。[16]最終的に、 Elk1 のリン酸化は、関与する他の要因とそれらの特定の相互作用に応じて、多くのタンパク質の生成をもたらします。
シグナル伝達経路を研究する際、変異は下流の標的を活性化するために使用される各成分の重要性をさらに強調することができます。たとえば、MAPKがリン酸化されるElk1のC末端ドメインの破壊は、c-fos活性化の阻害を引き起こします。 [16]同様に、通常はElk1をSREにつなぎとめる機能不全のSRFは、Fosが転写されないことにつながります。[21]同時に、Elk1がなければ、SRFはMAPK刺激後にc-fos転写を誘導できません。 [16]これらの理由から、Elk1はシグナル伝達経路と遺伝子転写の開始との間の重要なリンクを表しています。
臨床的意義
長期記憶
長期記憶の形成はElk1 に依存している可能性がある。MEK阻害剤はElk1 のリン酸化を阻害し、獲得された条件付け味覚嫌悪を阻害する。さらに、特定の反応が嫌悪刺激の回避につながることを学習する被験者を含む回避学習は、海馬におけるErk 、Elk1、およびc-fosの活性化の明確な増加と相関している。脳のこの領域は、短期および長期の情報保存に関与している。ラットの海馬で Elk1 または SRF の DNA への結合が阻害されると、SRF の隔離のみが長期空間記憶を妨害する。Elk1 と DNA の相互作用は記憶形成に必須ではない可能性があるが、その特定の役割はまだ調査する必要がある。これは、Elk1 の活性化が、Elk1 が DNA に結合することを必要としない他の分子イベントを引き起こす可能性があるためである。例えば、Elk1はヒストンのリン酸化、SRFとの相互作用の増加、基礎転写機構のリクルートメントに関与しているが、これらはすべてElk1のDNAへの直接結合を必要としない。[6]
薬物中毒
Elk1 の活性化は薬物依存において中心的な役割を果たしている。マウスにコカインを投与すると、線条体で Erk と Elk1 の強力かつ一時的な過剰リン酸化が観察される。これらのマウスにMEK 阻害剤を投与すると、Elk1のリン酸化は消失した。活性 Elk1 がなければ、c-fos の生成とコカイン誘発条件付け場所嗜好は阻害されることが示された。さらに、急性エタノール摂取は扁桃体での Elk1 の過剰リン酸化につながる。Elk1 活性のサイレンシングは、離脱シグナルに対する細胞応答と、世界最古の薬物の 1 つであるオピオイドの長期治療を減少させることも判明している。全体として、これらの結果は Elk1 が薬物依存の重要な構成要素であることを強調している。[6]
病態生理学
ベータアミロイド（Aβ）ペプチドの蓄積は、アルツハイマー病の原因および/または誘発因子となることが示されています。Aβは、BDNF誘導性のElk1リン酸化を阻害します。この経路でElk1の活性化が阻害されると、SRE駆動の遺伝子調節によりニューロンの脆弱性が高まります。Elk1は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）の連続的なタンパク質分解処理の最後のステップに必要なタンパク質をコードするプレセニリン1 （PS1）の転写も阻害します。APPはAβの変異体（Aβ42/43ポリペプチド）を生成します。さらに、PS1は、家族性アルツハイマー病の早期発症のほとんどの症例と遺伝的に関連しています。これらのデータは、Aβ、Elk1、およびPS1の興味深いつながりを強調しています。[6]
Elk1に関連するもう一つの症状はダウン症候群である。この病態生理学的症状を持つ胎児および老齢マウスは、Elk1の主要なホスファターゼであるカルシニューリンの活性の低下を示している。これらのマウスは、ERK活性化の加齢依存的な変化も示す。さらに、Elk1活性を抑制するSUMO3の発現は、成人のダウン症候群患者で増加する。したがって、ダウン症候群は、Elk1活性に拮抗的に作用するERK、カルシニューリン、およびSUMO経路の変化と相関している。[6]
Elk1 はBRCA1スプライスバリアント、すなわち BRCA1a および BRCA1bとも相互作用します。この相互作用は、乳がん細胞における BRCA1 を介した増殖抑制を強化します。Elk1 は、増殖制御経路における BRCA1 の下流ターゲットである可能性があります。最近の文献では、c-fosプロモーター活性が阻害され、BRCA1a/1b の過剰発現が MEK 誘導による SRE 活性化を減少させることが明らかになっています。これらの結果は、BRCA1a/1b タンパク質による増殖および腫瘍抑制の 1 つのメカニズムが、Fosなどの Elk1 下流ターゲット遺伝子の発現の抑制を介して作用することを示しています。[25]
うつ病はElk1と関連している。自殺した人の死後脳の海馬と前頭前野では、Erkを介したElk1リン酸化の減少が観察されている。Erkシグナル伝達の不均衡はうつ病と自殺行動に相関している。今後の研究では、うつ病の病態生理学におけるElk1の正確な役割が明らかになるだろう。[6]
参考文献
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