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| ホスホリパーゼA2 | |||||||||
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 ホスホリパーゼ切断部位。PLA 1と PLA 2 の両方の活性を示す酵素はホスホリパーゼ Bと呼ばれます。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.1.4 | ||||||||
| CAS番号 | 9001-84-7 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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| ホスホリパーゼA 2 | |||||||||
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 蜂毒ホスホリパーゼ A 2 sPLA 2。脂質二重層の中央面 - 黒い点。炭化水素コア領域の境界 - 赤い点 (細胞外側)。脂質リン酸の層 - 黄色い点。 | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | リン脂質_A2_1 | ||||||||
| パム | PF00068 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PDOC00109 | ||||||||
| SCOP2 | 1bbc / スコープ / SUPFAM | ||||||||
| OPMスーパーファミリー | 82 | ||||||||
| OPMタンパク質 | 1g4i | ||||||||
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酵素ホスホリパーゼ A 2 (EC 3.1.1.4、PLA 2、系統名ホスファチジルコリン 2-アシルヒドロラーゼ) は、リン脂質の位置 2 の脂肪酸の切断を触媒し、 2 番目の脂肪酸「尾部」とグリセロール分子の間の結合を加水分解します。
- ホスファチジルコリン + H 2 O = 1-アシルグリセロホスホコリン + カルボキシレート
この特定のホスホリパーゼは、リン脂質のsn 2 アシル結合を特異的に認識し、その結合を触媒的に加水分解して、アラキドン酸とリゾホスファチジン酸の前駆体であるリゾホスファチジルコリンを放出します。下流のシクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼによる修飾により、アラキドン酸はエイコサノイドと呼ばれる活性化合物に変換されます。エイコサノイドにはプロスタグランジンとロイコトリエンが含まれ、抗炎症性メディエーターと炎症性メディエーターに分類されます。[1]
PLA 2酵素は、哺乳類の組織のほか、クモ、昆虫、ヘビの毒にも一般的に見られます。[2]ミツバチの毒は主にメリチンで構成されており、これはPLA 2の刺激物です。ヘビや昆虫に噛まれるとPLA 2の存在と活性が増加するため、リン脂質膜からアラキドン酸が不均衡に放出されます。その結果、その部位に炎症と痛みが発生します。[3]原核生物のA 2ホスホリパーゼ もあります。
その他のホスホリパーゼの種類としては、ホスホリパーゼA1 、ホスホリパーゼB、ホスホリパーゼC、ホスホリパーゼDなどがある。[4]
家族
ホスホリパーゼ A 2には、共通の酵素活性を持ついくつかの無関係なタンパク質ファミリーが含まれます。最も有名な 2 つのファミリーは、分泌型ホスホリパーゼ A 2 と細胞質型ホスホリパーゼ A 2です。その他のファミリーには、Ca 2+非依存性 PLA 2 (iPLA 2 ) とリポタンパク質関連 PLA 2 (Lp-PLA 2 ) があり、これらは血小板活性化因子アセチルヒドロラーゼ (PAF-AH) としても知られています。
分泌型ホスホリパーゼA2（sPLA2）
細胞外ホスホリパーゼA2は、様々な毒（ヘビ、[5] ハチ、スズメバチ）や、研究されたほぼすべての哺乳類 組織（膵臓や腎臓を含む）および細菌から単離されている。それらの活性にはCa2 +が必要である。
膵臓の sPLA 2は、食事中の脂肪に含まれるリン脂質化合物の初期消化に関与する。毒液ホスホリパーゼは、細胞溶解を促進して獲物を動けなくする。[要出典]
マウスでは、グループIII sPLA 2は精子の成熟に関与しており、[6]グループXは精子の受精能獲得に関与していると考えられています。[7]
sPLA 2 は、リン脂質を分解してアラキドン酸経路の第一段階を触媒し、アラキドン酸を含む脂肪酸を形成することで、哺乳類の炎症を促進することが示されています。このアラキドン酸はその後代謝され、いくつかの炎症性および血栓形成性分子を形成します。sPLA 2の過剰レベルはいくつかの炎症性疾患に寄与すると考えられており、冠動脈疾患および急性冠症候群における冠動脈イベントと相関する血管炎症を促進することが示されており、[8]急性呼吸窮迫症候群[9]および扁桃炎 の進行につながる可能性があります。[10]
小児では、 sPLA2の過剰レベルは炎症と関連しており、喘息[11]や眼表面の炎症（ドライアイ）を悪化させると考えられています。[12]
アルツハイマー病や多発性硬化症の患者の脳脊髄液ではsPLA2活性の増加が観察されており、血液脳脊髄液関門の透過性の増加の指標として機能する可能性がある。[13]
ホスホリパーゼA 2ファミリーには、典型的なホスホリパーゼ基質に対してホスホリパーゼ活性を持たない、PLA2G12Bなどの非典型的なメンバーがあります。 [14] PLA2G12Bの酵素活性の欠如は、他のsPLA 2とは異なる独自の機能を持つ可能性があることを示唆しています。PLA2G12Bヌルマウスでは、VLDLレベルが大幅に減少したことが示されており、リポタンパク質の分泌に影響を与える可能性があることを示唆しています。[15] [16]
細胞質ホスホリパーゼA2（人民解放軍2）
細胞内グループ IV PLA 2も Ca 依存性ですが、3D 構造が異なり、分泌型 PLA 2よりも大幅に大きくなっています(700 残基以上)。C2ドメインと大きな触媒ドメインが含まれています。
これらのホスホリパーゼは、炎症反応などの細胞シグナル伝達プロセスに関与しています。膜リン脂質からアラキドン酸を放出します。アラキドン酸はシグナル伝達分子であると同時に、エイコサノイドと呼ばれる他のシグナル伝達分子の合成の前駆体でもあります。これらには、ロイコトリエンやプロスタグランジンが含まれます。一部のエイコサノイドは、脂質二重層からホスホリパーゼ C によって放出されたジアシルグリセロールから合成されます(下記参照)。
ホスホリパーゼA2は配列相同性に基づいて分類することができる。[17]
リポタンパク質関連PLA2（Lp-PLA2）
Lp-PLA 2レベルの上昇は心臓病と関連しており、動脈硬化に寄与する可能性があります。[18]しかし、動脈硬化におけるLp-PLA 2の役割は血漿中のキャリアに依存する可能性があり、いくつかの証拠はHDL関連のLp-PLA 2がHDL抗動脈硬化活性に大きく寄与している可能性があることを示唆しています。[19]
機構
膵臓 sPLA 2の提案されている触媒機構は、活性部位内の His-48/Asp-99/カルシウム複合体によって開始される。カルシウムイオンは sn-2 カルボニル酸素を分極させ、同時に触媒水分子 w5 と配位する。His-48 は、架橋する 2 番目の水分子 w6 を介して触媒水の求核性を高める。触媒ヒスチジンとエステルの間の距離を移動するには 2 つの水分子が必要であることが示唆されている。His - 48 の塩基性は、Asp-99 との水素結合によって強化されると考えられる。His-48 をアスパラギンに置換しても野生型の活性は維持される。これは、アスパラギンのアミド官能基が架橋水分子のp Ka 、つまり酸解離定数を下げる働きもあるためである。律速状態は、カルシウムが配位したオキシアニオンで構成される四面体中間体の分解として特徴付けられる。カルシウムの役割は、コバルトやニッケルなどの比較的小さな陽イオンによっても再現されます。[20]消化で活性化する前に、PLA 2のプロフォームはトリプシンによって活性化されます。
PLA 2は、フェニルアラニン、ロイシン、チロシンなどの疎水性アミノ酸残基が基質に結合する疎水性壁を備えたチャネルを持つことでも特徴付けられる。PLA 2のもう一つの構成要素は、調節と安定したタンパク質の折り畳みに影響を与える7つのジスルフィド結合である。[20]
生物学的影響
PLA2の作用により、ラットの腹膜肥満細胞からヒスタミンが放出される。[22] また、ヒト好塩基球でもヒスタミンの放出を引き起こす。[23]
規制
PLA 2は炎症反応において重要なので、酵素の調節は不可欠です。cPLA 2はリン酸化とカルシウム濃度によって調節されます。cPLA 2はセリン-505でMAPKによってリン酸化されます。リン酸化がカルシウムイオンの流入と結びつくと、cPLA 2は刺激され、膜に移行して触媒作用を開始することができます。[24]
cPLA 2のリン酸化は、次のような受容体へのリガンドの結合の結果である可能性があります。
炎症の場合、グルココルチコイドの投与により、タンパク質リポコルチンの生成が（遺伝子レベルで）アップレギュレーションされ、 cPLA 2を阻害して炎症反応を軽減する可能性があります。
神経疾患における関連性
正常な脳細胞では、PLA 2 の調節が、アラキドン酸の炎症誘発性メディエーターへの変換と膜への再取り込みとの間のバランスを担っている。PLA 2活性の厳密な調節がない場合、不均衡な量の炎症誘発性メディエーターが生成される。その結果として誘発される酸化ストレスと神経炎症は、アルツハイマー病、てんかん、多発性硬化症、虚血などの神経疾患に類似している。リゾリン脂質 は、膜から放出される別のクラスの分子であり、血小板活性化因子(PAF) の上流の前身である。強力な PAF の異常なレベルも神経損傷に関連している。最適な酵素阻害剤は、すでに酸化ストレスと強力な炎症を受けている神経細胞膜上のPLA 2活性を特異的に標的とする。したがって、脳 PLA 2の特異的阻害剤は、神経外傷に関連するいくつかの疾患の治療に対する薬理学的アプローチとなる可能性がある。[26]
ホスホリパーゼ A 2活性の増加は炎症時に起こる急性期反応であり、関節リウマチと比較して腰椎椎間板ヘルニアでは指数関数的に高いことが確認されています。[引用が必要]痛みの原因は炎症とサブスタンス P の混合物です。 [引用が必要]
ホスホリパーゼA2の増加は、統合失調症や広汎性発達障害（自閉症など）などの神経精神疾患とも関連しているが、そのメカニズムは不明である。[27] [28]
アイソザイム
ヒトホスホリパーゼ A 2 アイソザイムには以下が含まれます。
- グループI: PLA2G1B
- グループ II: PLA2G2A、PLA2G2C、PLA2G2D、PLA2G2E、PLA2G2F
- グループIII: PLA2G3
- グループ IV: PLA2G4A、PLA2G4B、PLA2G4C、PLA2G4D、PLA2G4E、PLA2G4F
- グループV: PLA2G5
- グループVI: PLA2G6
- グループ VII: PLA2G7
- グループX: PLA2G10
- グループ XII: PLA2G12A、PLA2G12B
さらに、以下のヒトタンパク質にはホスホリパーゼ A 2 ドメインが含まれています。
- OC90
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のホスホリパーゼ + A2