Loading article…
| チュク | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | CHUK、IKBKA、IKK-α、IKK1、IKKA、NFKBIKA、TCF16、保存されたヘリックスループヘリックスユビキタスキナーゼ、核因子κBキナーゼ複合体の阻害剤の成分、BPS2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：600664; MGI : 99484;ホモロジーン: 979;ジーンカード：CHUK; OMA :CHUK - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
核因子κBキナーゼサブユニットα（IKK-α）の阻害剤は、IKK1または保存されたヘリックスループヘリックスユビキタスキナーゼ（CHUK）としても知られ、ヒトではCHUK遺伝子によってコードされるタンパク質キナーゼです。[5] IKK-αは、 NF-κB転写因子の調節に重要な役割を果たすIκBキナーゼ複合体 の一部です。 [6]しかし、IKK-αには多くの追加の細胞標的があり、NF-κB経路とは独立して機能して表皮分化 を制御すると考えられています。[7] [8]
関数
NF-κB応答
IKK-αはセリン/スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員であり、細胞内でIKK-βおよびNEMOと複合体を形成する。NF -κB転写因子は通常、阻害タンパク質IκBによって不活性状態に保たれている。IKK-αとIKK-βはIκBタンパク質をリン酸化してユビキチン化による分解を指示し 、NF-κB転写因子が核内に入ることを可能にする。[9]
NF-κB 転写因子は活性化されると、免疫反応、炎症、細胞死、細胞増殖など、多くの重要な細胞プロセスに関与する遺伝子を制御します。
表皮の分化
IKK-αはNF-κB経路とは独立して表皮分化に機能することが示されている。マウスでは、IKK-αは細胞周期からの離脱と胎児ケラチノサイトの分化に必要である。IKK-α欠損マウスは、鼻先と四肢が短く、皮膚が光沢があり、生後まもなく脱水症状で死亡する。[10] 表皮は増殖性前駆細胞集団を保持し、最も分化した外側の2つの細胞層を欠いている。IKK-αのこの機能は、タンパク質のキナーゼ活性およびNF-κB経路とは独立していることが示されている。代わりに、IKK-αはTGF-β / Smad2 / 3シグナル伝達経路の補因子として作用することで皮膚分化を制御すると考えられている。[7]
IKK-αのゼブラフィッシュ相同体も、胚上皮の分化に関与していることが示されています。[11] IKK-αが変異した母親から生まれたゼブラフィッシュの胚は、分化した外側上皮単層を生成しません。代わりに、これらの胚の最も外側の細胞は過剰増殖し、重要な表皮遺伝子を活性化できません。ゼブラフィッシュとマウスでは、IKK-αのこの機能に必要なタンパク質のドメインが異なりますが、どちらの場合もNF-κB経路は関与していないようです。
ケラチノサイトの移動
IκBキナーゼα（IKKα）はケラチノサイトの終末分化と増殖の調節因子であり、皮膚癌において役割を果たしている。[12]
3つの主要な過酸化水素依存性経路、EGF、FOXO1、およびIKK-αの活性化は、傷害誘発性の表皮ケラチノサイトの移動、接着、細胞保護、および創傷治癒中に起こる。[13] IKKαは、創傷後の酸化還元環境を監視することでヒトケラチノサイトの移動を制御する。IKK-αはキナーゼドメイン内の保存されたシステイン残基でスルフェニル化されており、これはEGFプロモーター活性の抑制解除およびEGF発現の増加と相関しており、IKK-αが細胞内の酸化還元状態に応じてEGFプロモーターとの動的相互作用を介して移動を刺激することを示している。[14]
その他の細胞標的
IKK-αはNF-κBに依存しない方法で細胞周期タンパク質サイクリンD1を制御することも報告されている。 [15] [16]
臨床的意義
IκBキナーゼ（IKK）とIKK関連キナーゼ、IKBKE（IKKε）およびTANK結合キナーゼ1 （TBK1）の阻害は、炎症性疾患および癌の治療選択肢として研究されてきた。[17]
ヒトのIKK-αの変異は致命的な胎児奇形と関連している。[18]これらの変異胎児の表現型はマウスのIKK-αヌル表現型に似ており、光沢のある肥厚した皮膚と切断された手足が特徴です。
IKK-α活性の低下はヒト扁平上皮癌の大部分で報告されており、皮膚癌のマウスモデルにおけるIKK-αの回復は抗腫瘍効果を持つことが示されている。[19]
インタラクション
IKK-αは以下と相互作用することが示されています。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000213341 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000025199 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ Mock BA、Connelly MA、McBride OW、Kozak CA、Marcu KB (1995 年 5 月)。「CHUK は保存されたヘリックスループヘリックスユビキタスキナーゼで、ヒト染色体 10 とマウス染色体 19 にマッピングされます」。Genomics . 27 ( 2): 348–51. doi :10.1006/geno.1995.1054. PMID 7558004。
- ^ Häcker H、Karin M (2006 年 10 月)。「IKK および IKK 関連キナーゼの調節と機能」。Sci . STKE . 2006 (357): re13. doi :10.1126/stke.3572006re13. PMID 17047224. S2CID 19617181。
- ^ ab Descargues P, Sil AK, Karin M (2008年10月). 「IKKαは表皮分化の重要な調節因子であり、皮膚がんの抑制因子である」. EMBO J. 27 ( 20): 2639–47. doi :10.1038/emboj.2008.196. PMC 2556095. PMID 18818691 .
- ^ Zhu F, Park E, Liu B, Xia X, Fischer SM, Hu Y (2009年2月). 「IkappaBキナーゼαの胎児皮膚発達と皮膚発癌における重要な役割」. Histol. Histopathol . 24 (2): 265–71. PMC 7243875. PMID 19085841 .
- ^ 「Entrez Gene: CHUK 保存ヘリックス-ループ-ヘリックスユビキタスキナーゼ」。
- ^ Qiutang Li; Qingxian Lu; Jason Y. Hwang; Dirk Büscher; Kuo-Fen Lee; Juan Carlos Izpisua-Belmonte; Inder M. Verma (1999 年 5 月). 「IKK1 欠損マウスは皮膚と骨格の異常な発達を示す」. Genes Dev . 13 (10): 1322–8. doi :10.1101/gad.13.10.1322. PMC 316728. PMID 10346820 .
- ^ Fukazawa C, Santiago C, Park K, Deery W, Gomez de la Torre Canny S, Holterhoff C, Wagner DS (2010 年 10 月). 「poky/chuk/ikk1 はゼブラフィッシュ胚表皮の分化に必要である」.発達生物学. 346 (2): 272–83. doi :10.1016/j.ydbio.2010.07.037. PMC 2956273. PMID 20692251 .
- ^ Xie Y, Xie K , Gou Q, Chen N (2015). 「IκBキナーゼαはNF-κB非依存性経路を介して上皮由来腫瘍の腫瘍抑制因子として機能する（レビュー）」。腫瘍学レポート。34 （5）：2225–32。doi ：10.3892 / or.2015.4229。PMID 26323241 。
- ^ Lisse TS、King BL、Rieger S (2016 年 2 月)。「ゼブラフィッシュとヒトケラチノサイトにおける過酸化水素シグナル伝達ネットワークの比較トランスクリプトームプロファイリング: 保全、移動、創傷治癒への示唆」。Scientific Reports。6 : 20328。Bibcode : 2016NatSR ... 620328L。doi : 10.1038 /srep20328。PMC 4742856。PMID 26846883。
- ^ Lisse TS、Rieger S (2017 年3月)。「IKKαは酸化還元環境の監視を通じてヒトケラチノサイトの遊走を制御する」。Journal of Cell Science。130 ( 5): 975–988。doi : 10.1242 /jcs.197343。PMC 5358334。PMID 28122935。
- ^ Kwak YT、Li R、Becerra CR、Tripathy D、Frenkel EP、Verma UN (2005 年 8 月)。「IkappaB キナーゼ α はリン酸化によってサイクリン D1 の細胞内分布とターンオーバーを制御する」。J Biol Chem . 280 (40): 33945–52. doi : 10.1074/jbc.M506206200 . PMID 16103118。
- ^ Song L、Dong W、Gao M、Li J、Hu M、Guo N、Huang C (2010 年 2 月)。「サイクリン D1 発現の抑制による UVB 誘発性 G0/G1 細胞周期停止応答の媒介における IKKα の新たな役割」。Biochim Biophys Acta。1803 ( 2 ) : 323–32。doi : 10.1016 /j.bbamcr.2010.01.006。PMC 2850076。PMID 20080131。
- ^ Llona-Minguez S、 Baiget J、Mackay SP (2013)。「IκBキナーゼ（IKK）およびIKK関連キナーゼの小分子阻害剤」。Pharm . Pat. Anal . 2（4）：481–498。doi ： 10.4155/ppa.13.31。PMID 24237125。
- ^ ラテラ J、ノウシャアイネン HO、ステファノビッチ V、タリラ J、ヴィスカリ H、カリコスキ R、ジェンティーレ M、サロランタ C、ヴァリロ T、サロネン R、ケスティラ M (2010 年 10 月)。 「変異体CHUKと重度の胎児包帯奇形」。ニューイングランド医学ジャーナル。363 (17): 1631–1637。土井: 10.1056/NEJMoa0911698。PMID 20961246。
- ^ Liu B, Park E, Zhu F, Bustos T, Liu J, Shen J, Fischer SM, Hu Y (2006 年 11 月). 「ヒトおよびマウスの扁平上皮癌の発生における IκB キナーゼ α の重要な役割」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (46): 17202–7. Bibcode :2006PNAS..10317202L. doi : 10.1073/pnas.0604481103 . PMC 1859910 . PMID 17079494.
- ^ Asare Y、Campbell-James TA、Bokov Y、Yu LL、Prestel M、El Bounkari O、Roth S、Megens RT、Straub T、Thomas K、Yan G、Schneider M、Ziesch N、Tiedt S、Silvestre-Roig C 、ブラスター Q、ファン Y、シュナイダー M、マリク R、ハフナー C、リース A、ゾーンライン O、ベルンハーゲンJ、ディクガンス M (2020 年 6 月)。 「ヒストン脱アセチル化酵素 9 は IKK を活性化してアテローム性動脈硬化性プラークの脆弱性を制御します。」循環研究。127 (6): 811–823。土井: 10.1161/CIRCRESAHA.120.316743。PMID 32546048。S2CID 219726725 。
- ^ Ozes ON、Mayo LD、Gustin JA、Pfeffer SR、Pfeffer LM、Donner DB (1999 年 9 月)。「腫瘍壊死因子による NF-kappaB の活性化には Akt セリン-スレオニンキナーゼが必要」。Nature . 401 ( 6748 ) : 82–5。Bibcode : 1999Natur.401...82N。doi : 10.1038/43466。PMID 10485710。S2CID 4419076。
- ^ Romashkova JA、Makarov SS (1999 年9 月)。「NF-kappaB は抗アポトーシス PDGF シグナル伝達における AKT の標的である」。Nature . 401 ( 6748 ) : 86–90。Bibcode : 1999Natur.401...86R。doi :10.1038/43474。PMID 10485711。S2CID 205033347。
- ^ Yuan ZQ、Feldman RI、Sun M、Olashaw NE、Coppola D、Sussman GE、Shelley SA、Nicosia SV、Cheng JQ (2002 年 8 月)。「ヒト上皮細胞における NF カッパ B 経路の活性化を介した、細胞ストレスおよび腫瘍壊死因子アルファ誘導 AKT2 による JNK の阻害」。J . Biol. Chem . 277 (33): 29973–82. doi : 10.1074/jbc.M203636200 . PMID 12048203。(撤回されました。doi :10.1074/jbc.A116.203636、PMID 27825087、Retraction Watch を参照してください )
- ^ Lamberti C, Lin KM, Yamamoto Y, Verma U, Verma IM, Byers S, Gaynor RB (2001 年 11 月). 「IkappaB キナーゼによるベータカテニン機能の調節」. J. Biol. Chem . 276 (45): 42276–86. doi : 10.1074/jbc.M104227200 . PMID 11527961.
- ^ Reuter TY、Medhurst AL、Waisfisz Q、Zhi Y、Herterich S、Hoehn H、Gross HJ、Joenje H、Hoatlin ME、Mathew CG、Huber PA (2003 年 10 月)。「酵母 2 ハイブリッド スクリーンは、転写調節、細胞シグナル伝達、酸化代謝、および細胞輸送における Fanconi 貧血タンパク質の関与を示唆しています」。Exp . Cell Res . 289 (2): 211–21. doi :10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622。
- ^ ab Otsuki T, Young DB, Sasaki DT, Pando MP, Li J, Manning A, Hoekstra M, Hoatlin ME, Mercurio F, Liu JM (2002). 「Fanconi anemia protein complex is a novel target of the IKK signalsome」. J. Cell. Biochem . 86 (4): 613–23. doi :10.1002/jcb.10270. PMID 12210728. S2CID 42471384.
- ^ Agou F, Ye F, Goffinont S, Courtois G, Yamaoka S, Israël A, Véron M (2002年5月). 「NEMOはコイルドコイルC末端ドメインを介して三量体化する」J. Biol. Chem . 277 (20): 17464–75. doi : 10.1074/jbc.M201964200 . PMID 11877453.
- ^ ab Chen G, Cao P, Goeddel DV (2002年2月). 「TNF誘導によるIKK複合体のリクルートメントと活性化にはCdc37とHsp90が必要」. Mol. Cell . 9 (2): 401–10. doi : 10.1016/S1097-2765(02)00450-1 . PMID 11864612.
- ^ ab Deng L, Wang C, Spencer E, Yang L, Braun A, You J, Slaughter C, Pickart C, Chen ZJ (2000 年 10 月). 「TRAF6 による IkappaB キナーゼ複合体の活性化には、二量体ユビキチン結合酵素複合体と固有のポリユビキチン鎖が必要」. Cell . 103 (2): 351–61. doi : 10.1016/S0092-8674(00)00126-4 . PMID 11057907. S2CID 18154645.
- ^ Shifera AS、Horwitz MS (2008 年 3 月)。「IKK ガンマのジンクフィンガードメインの変異は、刺激を受けた T リンパ球における NF-κB の活性化と IL-2 の誘導を阻害する」。Mol . Immunol . 45 (6): 1633–45. doi :10.1016/j.molimm.2007.09.036. PMID 18207244。
- ^ Zandi E、Rothwarf DM、Delhase M、Hayakawa M、Karin M (1997 年 10 月)。「IkappaB キナーゼ複合体 (IKK) には、IkappaB リン酸化と NF-kappaB 活性化に必要な 2 つのキナーゼサブユニット、IKKalpha と IKKbeta が含まれています」。Cell . 91 ( 2): 243–52. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80406-7 . PMID 9346241. S2CID 6399108。
- ^ May MJ、D'Acquisto F、Madge LA、Glöckner J、Pober JS、Ghosh S (2000 年 9 月)。「NEMO と IkappaB キナーゼ複合体の相互作用をブロックするペプチドによる NF-kappaB 活性化の選択的阻害」。Science。289 ( 5484 ) : 1550–4。Bibcode : 2000Sci ...289.1550M。doi :10.1126/science.289.5484.1550。PMID 10968790 。
- ^ ab Woronicz JD、Gao X、Cao Z、Rothe M、Goeddel DV (1997 年 10 月)。「IkappaB キナーゼベータ: NF-kappaB の活性化と IkappaB キナーゼアルファおよび NIK との複合体形成」。Science . 278 ( 5339): 866–9。Bibcode : 1997Sci ...278..866W。doi : 10.1126/science.278.5339.866。PMID 9346485 。
- ^ Yeung KC、Rose DW、Dhillon AS、Yaros D、Gustafsson M、Chatterjee D、McFerran B、Wyche J、Kolch W、Sedivy JM (2001 年 11 月)。「Raf キナーゼ阻害タンパク質は NF-κB 誘導キナーゼおよび TAK1 と相互作用し、NF-κB 活性化を阻害する」。Mol . Cell. Biol . 21 (21): 7207–17. doi :10.1128/MCB.21.21.7207-7217.2001. PMC 99896. PMID 11585904 。
- ^ Vig E, Green M, Liu Y, Yu KY, Kwon HJ, Tian J, Goebl MG, Harrington MA (2001 年 3 月). 「SIMPL は腫瘍壊死因子特異的な核因子 κB 活性調節因子である」. J. Biol. Chem . 276 (11): 7859–66. doi : 10.1074/jbc.M010399200 . PMID 11096118.
- ^ Windheim M、Stafford M、Peggie M、Cohen P (2008 年 3 月)。「インターロイキン 1 (IL-1) は IL-1 受容体関連キナーゼ 1 の Lys63 結合ポリユビキチン化を誘導し、NEMO 結合と IκBα キナーゼの活性化を促進する」。Mol . Cell. Biol . 28 (5): 1783–91. doi :10.1128/MCB.02380-06. PMC 2258775. PMID 18180283 。
- ^ ab Régnier CH, Song HY, Gao X, Goeddel DV, Cao Z, Rothe M (1997年7月). 「IkappaBキナーゼの同定と特徴付け」. Cell . 90 (2): 373–83. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80344-X . PMID 9244310. S2CID 16217708.
- ^ Xiao G, Sun SC (2000 年 7 月). 「シス作用ドメインによる核因子カッパ B 誘導キナーゼの負の制御」. J. Biol. Chem . 275 (28): 21081–5. doi : 10.1074/jbc.M002552200 . PMID 10887201.
- ^ Luftig MA、Cahir-McFarland E、Mosialos G、Kieff E (2001 年 5 月)。「NIK aly 変異がエプスタイン・バーウイルス潜伏感染膜タンパク質、リンフォトキシン β 受容体、および CD40 による NF-κB 活性化に及ぼす影響」。J . Biol. Chem . 276 (18): 14602–6. doi : 10.1074/jbc.C100103200 . PMID 11278268。
- ^ abc Ninomiya-Tsuji J, Kishimoto K, Hiyama A, Inoue J, Cao Z, Matsumoto K (1999 年 3 月). 「キナーゼ TAK1 は IL-1 シグナル伝達経路において NIK-I kappaB および MAP キナーゼカスケードを活性化できる」. Nature . 398 (6724): 252–6. Bibcode :1999Natur.398..252N. doi :10.1038/18465. PMID 10094049. S2CID 4421236.
- ^ Sakurai H, Miyoshi H, Toriumi W, Sugita T (1999年4月). 「NF-kappaB活性化を刺激するTGFβ活性化キナーゼ1とIkappaBキナーゼの機能的相互作用」J. Biol. Chem . 274 (15): 10641–8. doi : 10.1074/jbc.274.15.10641 . PMID 10187861.
- ^ Lin X、Cunningham ET、Mu Y、Geleziunas R、Greene WC（1999年2月）。「プロトオンコジーンCotキナーゼは、NF-kappaB誘導キナーゼおよびIkappaBキナーゼを介して作用するNF-kappaBのCD3/CD28誘導に関与する」。免疫 。10 （ 2 ）：271–80。doi ：10.1016 /S1074-7613（00）80027-8。PMID 10072079。
- ^ DiDonato JA、Hayakawa M、Rothwarf DM、 Zandi E 、 Karin M (1997 年 8 月)。「転写因子 NF-kappaB を活性化するサイトカイン応答性 IkappaB キナーゼ」。Nature。388 ( 6642 ): 548–54。Bibcode :1997Natur.388..548D。doi : 10.1038 / 41493。PMID 9252186。S2CID 4354442 。
- ^ Cohen L 、 Henzel WJ、Baeuerle PA (1998 年 9 月)。「IKAP は IkappaB キナーゼ複合体の足場タンパク質です」。Nature . 395 ( 6699) : 292–6。Bibcode : 1998Natur.395..292C。doi :10.1038/26254。PMID 9751059。S2CID 4327300。
- ^ Wu RC、Qin J、Hashimoto Y、Wong J、Xu J、Tsai SY、Tsai MJ、O'Malley BW (2002 年 5 月)。「IκB キナーゼによる SRC-3 (pCIP/ACTR/AIB-1/RAC-3/TRAM-1) コアクチベーター活性の調節」。Mol . Cell. Biol . 22 (10): 3549–61. doi :10.1128/MCB.22.10.3549-3561.2002. PMC 133790. PMID 11971985 。
- ^ Prajapati S、Verma U、Yamamoto Y、Kwak YT、Gaynor RB (2004 年 1 月)。「タンパク質ホスファターゼ 2Cbeta と IkappaB キナーゼ複合体の関連は NF-kappaB 活性の制御に関与している」。J . Biol. Chem . 279 (3): 1739–46. doi : 10.1074/jbc.M306273200 . PMID 14585847。
- ^ Liu L、Kwak YT、Bex F、García-Martínez LF、Li XH、Meek K、Lane WS、Gaynor RB (1998 年 7 月)。「DNA 依存性タンパク質キナーゼによる IκBα および IκBβ のリン酸化が NF-κB の DNA 結合特性を制御する」。Mol . Cell. Biol . 18 (7): 4221–34. doi :10.1128/MCB.18.7.4221. PMC 109006. PMID 9632806 。
- ^ Devin A; Lin Y; Yamaoka S; Li Z; Karin M; Liu Zg (2001 年 6 月)。「IκB キナーゼ (IKK) の α および β サブユニットは、TNF に対する応答として TRAF2 依存性の IKK の腫瘍壊死因子 (TNF) 受容体 1 へのリクルートメントを仲介する」。Mol . Cell. Biol . 21 (12): 3986–94. doi : 10.1128/MCB.21.12.3986-3994.2001. PMC 87061. PMID 11359906。
- ^ Li S, Wang L, Dorf ME (2009年1月). 「TRAF2のPKCリン酸化はIKKα/βリクルートメントとK63結合ポリユビキチン化を媒介する」Mol. Cell . 33 (1): 30–42. doi :10.1016/j.molcel.2008.11.023. PMC 2643372 . PMID 19150425.
外部リンク
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト CHUK ゲノムの位置と CHUK 遺伝子の詳細ページ。