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スーパー抗原（ SAgs ）は、免疫系の過剰な活性化を引き起こす抗原の一種です。具体的には、 T細胞の非特異的な活性化を引き起こし、ポリクローナルなT細胞活性化と大量のサイトカイン放出をもたらします。スーパー抗原は、抗原提示細胞（APC）上のMHCタンパク質と、隣接するヘルパーT細胞上のTCRに結合することで作用し、シグナル伝達分子を近づけ、MHC分子上に提示されたペプチドに関係なくT細胞の活性化につながります。 [ 1 ] SAgsは、おそらく免疫系に対する防御機構として、一部の病原性ウイルスや細菌によって産生されます。 [ 2 ]体内のT細胞の0.0001～0.001%が活性化される通常の抗原誘導性T細胞応答と比較すると、これらのSAgsは体内のT細胞の最大20%を活性化することができます。 [ 3 ]さらに、抗CD3抗体および抗CD28抗体（ CD28-SuperMAB）も非常に強力なスーパー抗原であることが示されており（T細胞の最大100%を活性化できる）、
活性化されたT細胞が多数存在すると、SAg上の特定の抗原決定基に特異的ではない大規模な免疫応答が生じ、適応免疫系の基本的な強みの一つである、抗原を高い特異性で標的とする能力が損なわれます。さらに重要なことに、活性化されたT細胞が大量のサイトカインを分泌し、その中でも最も重要なのがインターフェロンγです。この過剰なIFN-γはマクロファージを活性化します。活性化されたマクロファージは、IL-1、IL-6、TNFなどの炎症性サイトカインを過剰に産生します。TNFは、体の炎症反応の一部として特に重要です。通常の状態では、局所的に低レベルで放出され、免疫系が病原体を排除するのを助けます。しかし、SAg結合によるT細胞の大量活性化によって血中に全身的に放出され、高濃度になると、敗血症性ショックや多臓器不全などの重篤で生命を脅かす症状を引き起こす可能性があります。
SAgsは細菌によって細胞内で産生され、感染時に細胞外の成熟毒素として放出される。[ 4 ]
これらの細菌毒素の配列は、異なるサブグループ間で比較的保存されている。配列相同性よりも重要なのは、異なるSAg間で3D構造が非常に類似しているため、異なるグループ間で同様の機能効果が生じることである。[ 5 ] [ 6 ]結合嗜好が異なるスーパー抗原のグループは少なくとも5つ存在する。[ 7 ]
腸管毒素の結晶構造から、腸管毒素はコンパクトな楕円形のタンパク質であり、オリゴ糖/オリゴヌクレオチドフォールドとして知られるNH2末端βバレル球状ドメイン、分子の中心を斜めに横切る長いαヘリックス、およびCOOH末端球状ドメインからなる特徴的な2ドメインフォールディングパターンを共有していることが明らかになった。[ 5 ]
これらのドメインは、それぞれ主要組織適合性複合体クラスII（MHCクラスII）とT細胞受容体（TCR）の結合領域を有している。SAgはこれら2つを架橋することで非特異的な活性化を引き起こす。[ 8 ]
スーパー抗原はまずMHCクラスIIに結合し、次にT細胞受容体（TCR）の可変アルファ鎖またはベータ鎖に結合します[ 6 ] [ 9 ] [ 10 ]。
SAgは分子のHLA-DQ型を好む。 [ 10 ] α鎖への結合により、SAgはTCRと協調するのに適した位置になる。
まれに、SAgは、 3つのSAg残基とHLA-DR β鎖の高度に保存された領域との間の亜鉛イオン配位複合体を介した相互作用で、多型性MHCクラスII β鎖に結合します。 [ 6 ]結合に亜鉛イオンを使用すると、より高い親和性相互作用がもたらされます。[ 5 ]いくつかのブドウ球菌SAgは、α鎖とβ鎖の両方に結合することによってMHC分子を架橋することができます。 [ 5 ] [ 6 ]このメカニズムは、抗原提示細胞でのサイトカインの発現と放出を刺激し、細胞がT細胞に結合してより効果的に活性化できるようにする共刺激分子の産生を誘導します。[ 6 ]
SAgのT細胞結合領域は、T細胞受容体のβ鎖の可変領域（Vβ領域）と相互作用します。ヒトT細胞レパートリーは約50種類のVβ要素のみで構成されており、一部のSAgは複数の種類のVβ領域に結合できるため、特定のSAgはT細胞集団の大部分を活性化することができます。この相互作用は、SAgの異なるグループ間でわずかに異なります。[ 8 ] 優勢なT細胞領域の種類が人によって異なるため、一部の人が特定のSAgにより強く反応する理由が説明できます。グループIのSAgは、分子のCDR2およびフレームワーク領域でVβに接触します。 [ 11 ] [ 12 ]グループIIのSAgは、コンフォメーション依存的なメカニズムを使用してVβ領域と相互作用します。これらの相互作用は、ほとんどの場合、特定のVβアミノ酸側鎖とは無関係です。グループIVのSAgは、特定のVβ形態の3つのCDRループすべてに関与することが示されています。[ 11 ] [ 12 ]この相互作用はSAgの小ドメインと大ドメインの間の溝で起こり、SAgがTCRとMHCの間のくさびとして機能することを可能にする。これにより抗原ペプチドがTCRから離れて、T細胞活性化の通常のメカニズムを回避する。[ 6 ] [ 13 ]
SAgの生物学的強度（刺激する能力）はTCRに対する親和性によって決まります。TCRに対する親和性が最も高いSAgは、最も強い反応を引き起こします。 [ 14 ] SPMEZ-2は、これまでに発見された中で最も強力なSAgです。[ 14 ]
SAgはMHCとTCRを架橋し、細胞増殖とサイトカイン産生をもたらすシグナル伝達経路を誘導します。これは、同種抗原がT細胞を活性化するのは、その構造自体によるのではなく、その親和性によってTCRに十分な時間結合できるためであり、SAgはこの一時的な結合を模倣しているためです。SA gによって活性化されたT細胞ではZap-70のレベルが低いことが確認されており、これはT細胞活性化の正常なシグナル伝達経路が損なわれていることを示しています。[ 15 ]
チロシンキナーゼによって活性化されるのはLckではなくFynであり、それが適応的なアネルギーの誘導につながると仮説が立てられている。 [ 16 ]
プロテインキナーゼC経路とプロテインチロシンキナーゼ経路の両方が活性化され、炎症性サイトカインの産生が増加する。[ 17 ]
この代替シグナル伝達経路はカルシウム/カルシニューリン経路とRas/MAPキナーゼ経路をわずかに阻害するが[ 16 ]、集中的な炎症反応を可能にする。
SAgによる抗原提示細胞およびT細胞の刺激は、主にTh1ヘルパーT細胞の作用に焦点を当てた炎症反応を引き起こします。主な産物には、IL-1、IL-2、IL-6、TNF 、 γインターフェロン（IFN-γ）、マクロファージ炎症性タンパク質1α（MIP-1α）、MIP-1β、および単球走化性タンパク質1（MCP-1）などがあります。[ 17 ]
この過剰で無秩序なサイトカイン（特にTNF）の放出は、体に過負荷をかけ、発疹、発熱を引き起こし、多臓器不全、昏睡、死に至る可能性があります。[ 10 ] [ 12 ]
感染後には活性化T細胞の除去またはアネルギーが起こる。これは、毒素への長期曝露によるIL-4およびIL-10の産生に起因する。IL-4およびIL-10は、APC表面のIFN-γ、MHCクラスII、および共刺激分子の産生を下方制御する。これらの効果により、抗原刺激に反応しないメモリー細胞が生成される。[ 18 ] [ 19 ]
このことを可能にするメカニズムの一つは、サイトカインを介したT細胞の抑制である。MHCの架橋は、造血を抑制しFasを介したアポトーシスを上方制御するシグナル伝達経路も活性化する。[ 20 ]
IFN-αは、SAgへの長期曝露によって生じるもう一つの産物である。このサイトカインは自己免疫の誘導と密接に関連しており[ 21 ]、自己免疫疾患である川崎病はSAg感染によって引き起こされることが知られている[ 14 ] 。
T細胞におけるSAgの活性化はCD40リガンドの産生につながり、これがB細胞におけるIgG、IgM、IgEへのアイソタイプスイッチングを活性化する。[ 22 ]
要約すると、T細胞が刺激されて過剰な量のサイトカインが産生され、その結果、サイトカインを介したT細胞の抑制と活性化細胞の除去が起こり、体が恒常性に戻ります。微生物とSAgの毒性作用は組織や臓器系にも損傷を与え、毒素性ショック症候群として知られる状態を引き起こします。[ 22 ]
初期の炎症を乗り越えた場合、宿主細胞は無反応状態になるか、あるいは除去されてしまい、結果として免疫系が著しく損なわれる。
SAgsは有糸分裂促進活性に加えて、感染症に特徴的な症状を引き起こすことができる。[ 2 ]
そのような影響の一つに嘔吐があります。この影響は、SAg産生菌が熱に非常に強い毒素を放出する食中毒の場合に感じられます。この分子には、胃腸毒性を誘発する活性のある特定の領域があります。[ 2 ]この活性は非常に強力で、20～35μgという少量 のSAgでも嘔吐を誘発することができます。[ 10 ]
SAgsは、T細胞の刺激とは独立した方法で、感染部位への好中球の動員を刺激することができます。この効果は、SAgsが単球細胞を活性化し、サイトカインTNFの放出を刺激し、感染部位に白血球を動員する接着分子の発現を増加させる能力によるものです。これにより、肺、腸組織、および細菌が定着したあらゆる場所で炎症が引き起こされます。[ 23 ]少量の炎症は自然で有益ですが、過剰な炎症は組織の破壊につながる可能性があります。
SAg感染のより危険な間接的影響の1つは、SAgが体内のエンドトキシンの影響を増強する能力に関するものです。これは、エンドトキシンに対する閾値を低下させることによって達成されます。Schlievertは、SAgとエンドトキシンを同時に投与すると、その影響が最大50,000倍に増幅されることを示しました。 [ 9 ]これは、SAg感染によって誘発される免疫系の効率低下によるものと考えられます。エンドトキシンとSAgの相乗効果とは別に、エンドトキシンとSAgの活性による「ダブルヒット」効果は、典型的な細菌感染で見られるものよりも有害な影響をもたらします。これはまた、細菌感染患者における敗血症の進行にSAgが関与していることを示唆しています。[ 22 ]
医療治療の主な目標は、患者の血行動態を安定させ、SAgsを産生している微生物が存在する場合はそれを排除することです。これは、血管収縮薬、輸液蘇生、抗生物質の使用によって達成されます。[ 2 ]
体は自然に一部のSAgに対する抗体を産生し、この効果はこれらの抗体のB細胞産生を刺激することによって増強される可能性がある。[ 26 ]
免疫グロブリンプールは、特定の抗体を中和し、T細胞の活性化を防ぐことができる。合成抗体やペプチドは、MHCクラスII上のSAg結合領域を模倣するように作られており、相互作用を阻害し、T細胞の活性化を防ぐ。[ 2 ]
免疫抑制剤は、T細胞の活性化とサイトカインの放出を防ぐためにも使用されます。コルチコステロイドは炎症作用を軽減するために使用されます。[ 22 ]
SAgの産生は免疫応答を効果的に阻害し、SAgを分泌する微生物が制御されずに運ばれて伝播することを可能にする。このメカニズムの一つは、T細胞を抗原やSAgに対してアネルギー状態に誘導することである。[ 15 ] [ 18 ] LussowとMacDonaldは、動物を連鎖球菌抗原に系統的に曝露することでこれを実証した。彼らは、SAg感染後に他の抗原に曝露しても免疫応答が誘発されないことを発見した。[ 18 ] 別の実験で、WatsonとLeeは、通常の抗原刺激によって生成された記憶T細胞はSAg刺激に対してアネルギー状態であり、SAg感染後に生成された記憶T細胞はすべての抗原刺激に対してアネルギー状態であることを発見した。この現象のメカニズムは不明であった。[ 15 ] SAg発現を制御する遺伝子は、 Mタンパク質や細菌カプセル発現 などの免疫回避メカニズムも制御しており、SAg産生が主に免疫回避メカニズムとして進化したという仮説を裏付けている。[ 27 ]
個々のSAgドメインの構造を他の免疫グロブリン結合連鎖球菌タンパク質（大腸菌が産生する毒素など）と比較したところ、各ドメインはそれぞれこれらのファミリーのメンバーに似ていることがわかった。この相同性は、SAgが2つのより小さなβストランドモチーフの組み換えによって進化してきたことを示唆している。[ 28 ]
「ブドウ球菌スーパー抗原様」（SSL）毒素は、SAgと構造的に類似した分泌タンパク質のグループです。MHCやTCRに結合する代わりに、補体、Fc受容体、骨髄系細胞などの自然免疫のさまざまな構成要素を標的にします。SSLが骨髄系細胞を標的にする1つの方法は、表面糖タンパク質のシアリルラクトサミン糖鎖に結合することです。 [ 29 ] 2017年には、スーパー抗原が糖鎖結合能も持っていることが発見されました。[ 30 ]
マイナーリンパ球刺激性（Mls; P03319 ）外毒素は、もともとマウスの胸腺間質細胞で発見されました。これらの毒素は、マウス乳腺腫瘍ウイルス（MMTV）からマウスゲノムに組み込まれたSAg遺伝子によってコードされています。マウスゲノムにこれらの遺伝子が存在することで、マウスは胸腺で抗原を発現し、ウイルスSAgによる刺激に感受性のある可変ベータ領域を持つリンパ球をネガティブセレクションすることができます。その結果、これらのマウスは後の人生でウイルス感染に対して免疫を持つようになります。[ 2 ]
ヒトゲノムでは同様の内因性SAg依存性選択はまだ確認されていないが、内因性SAgは発見されており、ウイルス感染において重要な役割を果たしていると考えられている。例えば、エプスタイン・バーウイルス感染では、感染細胞内でSAgが産生されることが知られているが、ウイルスのゲノム上には毒素の遺伝子は見つかっていない。ウイルスは感染細胞を操作して自身のSAg遺伝子を発現させ、宿主の免疫系を回避するのに役立てている。狂犬病、サイトメガロウイルス、HIVでも同様の結果が得られている。[ 2 ] 2001年には、EBVがHERV-K18のenv遺伝子（O42043）によってコードされるスーパー抗原を実際に転写活性化することが発見された。2006年には、EBVがCD2に結合することによってこれを行うことが発見された。[ 31 ]
これら2つのウイルス性スーパー抗原は、前述の細菌性スーパー抗原とは相同性がなく、また互いに相同性もない。
Rasooly, R.、Do, P.、Hernlem, B. (2011) マウスCD4+ T細胞によるブドウ球菌エンテロトキシンAの自己提示。Open Journal of Immunology、1、8-14。
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