構造 RIPK1タンパク質は671個のアミノ酸から構成され、分子量は約76kDaである。N末端の300アミノ酸にセリン/スレオニンキナーゼドメイン（KD）、 C末端の112アミノ酸にデスドメイン （DD）、そしてKDとDDの間に中間ドメイン（ID）と呼ばれる領域が存在する。
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RIPK1の構造ドメイン
関数 RIPK1は主にTNFR シグナル伝達の文脈で研究されてきたが、RIPK1はさまざまな刺激に応答して活性化される。[ 13 ]
キナーゼドメインは、ネクロトーシス （プログラムされた壊死）機能には重要であるが、生存促進の役割には不要であると思われる。RIPK1のキナーゼ活性は、IAP1/2欠損、RIPK3欠損、またはMLKL欠損条件下でのRIPK1依存性アポトーシスにも必要である。[ 14 ] [ 15 ] カスパーゼ 依存性および非依存性の両方のメカニズムによるRIPK1のタンパク質分解処理は、ストレス時にRIPk1の1つ以上の特定の C末端 切断産物の生成に依存する致死性を引き起こす。
細胞生存における役割 細胞の生存は、最終的にDNAの転写を調節することが知られているタンパク質複合体であるNF-κB の発現につながるさまざまなRIPK1を介した経路によって制御できることが示されており、したがって生存プロセスに関連している。[ 16 ]
NF-κB活性化の最もよく知られた経路は、死受容体TNFR1を介した経路であり、ネクロトーシス経路と同様に、細胞膜の脂質ラフトにおけるTRADD 、RIPK1、TRAF2、clAP1の集合（複合体Iの形成）から始まる。生存シグナル伝達では、RIPK1がポリユビキチン化され、NEMO （壊死因子κB必須モジュレーター）がIκBキナーゼまたはIKK複合体に結合できるようになる。[ 17 ] IKKを 活性化するために、TAB2およびTAB3アダプタータンパク質がTAK1またはMEKK3をリクルートし、複合体をリン酸化する。これにより、活性化されたIKK複合体によるNF-κB阻害因子のリン酸化が起こり、その結果、ポリユビキチン化と26Sプロテアソーム での分解が引き起こされる。
その結果、NF-κBは核へと移行し、特定の遺伝子のプロモーターに結合することでDNA転写を制御するようになる。これらの遺伝子の中には、抗アポトーシス作用を持つものや、RIPK1のプロテアソーム分解を促進するものがあり、自己制御サイクルを形成すると考えられている。
RIPK1は複合体Iに存在する一方で、JNK、ERK、p38などのMAP（マイトジェン活性化プロテイン ）キナーゼの活性化にも関与することが証明されている。特に、JNKは細胞死経路と生存経路の両方に存在し、細胞死プロセスにおけるその役割は活性化NF-κBによって抑制される。[ 5 ]
細胞生存シグナル伝達は、TLR-3（トール様受容体 ）およびTLR-4によっても媒介される。この場合、RIPK1が受容体にリクルートされ、リン酸化およびポリユビキチン化される。これにより、IKK複合体活性化タンパク質（TAK1、TAB1、TAB2）がリクルートされ、最終的にNF-κBも核へ移動できるようになる。RIPK2はこのTLR媒介シグナル伝達に関与しており、2つのRIPKファミリーメンバー間の相互作用によって細胞の生存または死（2つの可能な結果）が制御されている可能性が示唆される。[ 5 ] [ 9 ]
DNA損傷が発生すると、RIPK1は別のNF-κB活性化経路を媒介し、そこでは2つの同時かつ排他的なプロセスが起こります。アポトーシス促進複合体が形成される一方で、RIPK1はPIDD、NEMO、およびIKKサブユニット間の相互作用も媒介し、最終的にATMキナーゼ（DNA二本鎖切断刺激タンパク質）との相互作用後にIKK複合体の活性化をもたらします。RIPK1とPIDDのデスドメインを介した相互作用は、このアポトーシス促進複合体を中和するために細胞生存を促進すると考えられています。[ 9 ]
その他 RIPK1はIGF-1R（インスリン様成長因子1受容体）とも相互作用してJNK（c-Jun N末端キナーゼ）を活性化する可能性があり、上皮成長因子受容体シグナル伝達に関係している可能性があり、膠芽腫 細胞で広く発現していることから、RIPK1は実際に細胞の生存と増殖プロセスに関与していることが示唆されている。[ 5 ]
細胞死における役割
ネクロトーシス ネクロトーシスは、 TNF （腫瘍壊死因子）リガンドがその膜受容体であるTNFR（腫瘍壊死因子受容体）に結合することから始まる、プログラムされた壊死の一種です。活性化されると、TNFRの細胞内ドメインはアダプターであるTNFR-1関連死ドメインタンパク質TRADD のリクルートを開始し、TRADDはRIPK1と2つのユビキチン リガーゼであるTRAF2とclAP1をリクルートします。この複合体はTNFR-1複合体Iと呼ばれます。[ 18 ]
複合体Iは、IAP（アポトーシス阻害タンパク質）とLUBAC（線状ユビキチン化集合複合体）によって修飾され、線状ユビキチン結合が形成される。複合体Iのユビキチン化はNF-κBの活性化につながり、NF-κBはFLICE様阻害タンパク質 FLIP の発現を活性化する。FLIPはカスパーゼ-8 に結合し、細胞質内でカスパーゼ-8 FLIPヘテロ二量体を形成し、カスパーゼ-8の活性を阻害してカスパーゼ-8を介したアポトーシスの 発生を防ぐ。[ 19 ]
複合体 II-b の組み立ては細胞質で開始されます。この新しい複合体には、カスパーゼ-8 FLIP ヘテロ二量体と RIPK1 および RIPK3 が含まれます。この複合体内のカスパーゼ阻害により、RIPK1 とRIPK3 は 互いに自己リン酸化され、ネクロソームと呼ばれる別の複合体を形成します。[ 20 ] 脂質ラフト に移行します。これにより膜に孔が形成され、ナトリウム流入が増加し、結果として浸透圧が 上昇し、最終的に細胞膜の破裂を引き起こします。[ 20 ]
神経変性疾患
アルツハイマー病 は、認知機能の低下と行動障害を特徴とする神経変性疾患 であり、患者は慢性的な脳の炎症を経験し、それが脳の複数の領域の萎縮につながります。[ リンク削除]
この炎症の兆候の一つは、脳と脊髄に存在するグリア細胞 の一種であるミクログリアの増加です。RIPK1は、AD患者の脳でより多く出現することが知られています。 [ 41 ] [ 41 ]
自己炎症性疾患 再発性の発熱とリンパ節腫脹を特徴とする自己炎症性疾患は、この遺伝子の変異と関連付けられています。[ 46 ]
CRIA症候群 （切断抵抗性RIPK1誘導性自己炎症症候群）は、RIPK1遺伝子の特定の変異によって引き起こされる疾患です。症状には、「発熱、リンパ節の腫れ、激しい腹痛、胃腸障害、頭痛、場合によっては脾臓と肝臓の異常な腫大」が含まれます。[ 47 ]
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外部リンク UniProt の PDB で利用可能なすべての構造情報の概要 ： Q13546 （受容体相互作用型セリン/スレオニンプロテインキナーゼ1）PDBe -KB 。 
