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分子遺伝学において、3'非翻訳領域（3' UTR ）とは、翻訳終止コドンの直後に位置するメッセンジャーRNA （mRNA）の部分である。3' UTRには、転写後レベルで遺伝子発現に影響を与える調節領域が含まれていることが多い。
遺伝子発現の過程で、mRNA分子はDNA配列から転写され、その後タンパク質に翻訳されます。mRNA分子のいくつかの領域は、 5'キャップ、5'非翻訳領域、3'非翻訳領域、ポリ(A)テールなど、タンパク質に翻訳されません。3'非翻訳領域内の調節領域は、ポリアデニル化、翻訳効率、mRNAの局在、および安定性に影響を与える可能性があります。[ 1 ] [ 2 ] 3'UTRには、調節タンパク質とマイクロRNA（miRNA）の両方の結合部位があります。miRNAは、3'UTR内の特定の部位に結合することで、翻訳を阻害するか、転写産物を直接分解することによって、さまざまなmRNAの遺伝子発現を減少させることができます。3'UTRには、抑制タンパク質に結合してmRNAの発現を阻害するサイレンサー領域もあります。
多くの3'UTRにはAUリッチエレメント （ARE）も含まれています。タンパク質はAREに結合し、転写産物の安定性や分解速度を局所的に制御したり、翻訳開始に影響を与えたりします。さらに、3'UTRには、mRNA転写産物の末端に数百個のアデニン残基からなるポリ(A)テールを付加する配列AAUAAAが含まれています。ポリ(A)結合タンパク質（PABP）はこのテールに結合し、mRNAの翻訳、安定性、輸送の調節に寄与します。例えば、ポリ(A)テールに結合したPABPは、転写産物の5'末端に関連するタンパク質と相互作用し、mRNAの環状化を引き起こして翻訳を促進します。
3'UTRには 、mRNAを細胞骨格に結合させたり、細胞核へ輸送したり、細胞核からmRNAを輸送したり、その他の局在化を行うタンパク質を引き付ける配列も含まれる。3'UTR内の配列に加えて、その長さや二次構造 などの物理的特性も翻訳調節に寄与する。これらの多様な遺伝子調節機構により、適切な遺伝子が適切な細胞で適切なタイミングで発現されることが保証される。
mRNAの3'UTRは、 その領域の物理的特性によって制御される多様な調節機能を有しています。そのような特性の一つが3'UTRの長さであり 、哺乳類のゲノムではかなりのばらつきがあります。mRNA転写産物のこの領域は、60ヌクレオチドから約4000ヌクレオチドまで変化します。 [ 3 ]ヒトの3'UTRの平均長さは 約800ヌクレオチドですが、5'UTRの平均長さ は約200ヌクレオチドです。[ 4 ] 3'UTRの長さは 重要であり、3'UTRが長いほど 遺伝子発現レベルが低くなります。この現象の考えられる説明の一つは、長い領域ほど翻訳を阻害する能力を持つmiRNA結合部位が多く存在する可能性が高いということです。長さに加えて、ヌクレオチド組成も5'UTRと3'UTRで大きく異なります 。温血脊椎動物の5'UTRの平均G+C含有率は約60%であるのに対し、 3'UTRではわずか45%である。これは、5'UTRと3'UTRのG+C含有率とそれぞれの長さの間に逆相関が観察されているため重要である。GC含量の低いUTRは、GC含量の高いゲノム領域にあるUTRよりも長くなる傾向がある。[ 4 ]
3' UTR 内の配列 も、mRNA 転写産物を分解または安定化させる能力を持っています。転写産物の安定性を制御する修飾により、翻訳速度を変えることなく遺伝子の発現を迅速に制御できます。mRNA 転写産物を不安定化させるのに役立つ 3' UTR内の要素の 1 つは、 AU リッチ要素(ARE) です。これらの要素のサイズは 50 ～ 150 塩基対で、一般的にペンタヌクレオチド AUUUA の複数のコピーを含んでいます。初期の研究では、ARE は配列が異なり、モチーフの数と配置が異なる 3 つの主要なクラスに分類されることが示されました。[ 1 ] 5' UTR と 3' UTR の両方に存在するもう 1 つの要素は、鉄応答要素(IRE) です。IRE は、細胞鉄代謝に関与するタンパク質をコードする mRNA の非翻訳領域内のステムループ構造です。この要素を含む mRNA 転写産物は、特定のタンパク質の結合と細胞内鉄濃度に応じて、分解または安定化されます。[ 3 ]
3′ UTR には、転写産物自体または翻訳産物に追加されるべき配列も含まれています。たとえば、3′ UTR 内には、ポリ(A) テールの追加を指示する 2 つの異なるポリアデニル化シグナルが存在します。これらのシグナルは、約 250 塩基対の一定の長さでポリ(A) テールの合成を開始します。[ 1 ]主に使われるシグナルは、3′ UTR の末端付近にある配列 AAUAAA を持つ核ポリアデニル化 シグナル (PAS) です。[ 3 ]しかし、初期発生では、代わりに細胞質ポリアデニル化が起こり、母性 mRNA の翻訳活性化を調節することがあります。このプロセスを制御する要素は CPE と呼ばれ、AU に富み、3′ UTR 内にあります。CPE は一般的に UUUUUUAU の構造を持ち、通常は核 PAS から 100 塩基対以内にあります。[ 3 ] 3' UTR によって示されるもう 1 つの特異的な付加は、セレノプロテインをコードする mRNA の UGA コドンへのセレノシステインの組み込みです。通常、UGA コドンは翻訳の停止をコードしますが、この場合、セレノシステイン挿入配列 (SECIS)と呼ばれる保存されたステムループ構造により、代わりにセレノシステインが挿入されます。[ 4 ]
3'非翻訳領域は、mRNAの局在、安定性、輸送、翻訳効率に影響を与えることで、遺伝子発現において重要な役割を果たします。この領域には、マイクロRNA応答エレメント（MRE）、AUリッチエレメント（ARE）、ポリ(A)テールなど、遺伝子発現に関わる様々な配列が含まれています。さらに、3'非 翻訳領域の構造的特徴や、代替ポリアデニル化の利用も遺伝子発現に影響を与えます。
3'UTRに は、マイクロRNA応答エレメント（MRE）と呼ばれる配列が含まれていることが多く、この配列はmiRNAが結合する場所です。miRNAは、mRNA転写産物に結合してその発現を調節できる短い非コードRNA分子です。miRNAの作用機序の一つとして、miRNAの5'シード配列がmRNAの3'UTR内のMREと部分的に塩基対を形成する ことが挙げられます。この結合によって翻訳抑制が引き起こされます。
3'UTRにはMREに加えて、AUリッチエレメント（ARE） もよく含まれており、AREは長さが50～150bpで、通常はAUUUA配列が多数コピーされています。ARE結合タンパク質（ARE-BP）は、組織の種類、細胞の種類、タイミング、細胞内局在、および環境に応じて、AUリッチエレメントに結合します。ARE-BPは、さまざまな細胞内および細胞外シグナルに応答して、mRNAの分解を促進したり、mRNAの安定性に影響を与えたり、翻訳を活性化したりすることができます。この遺伝子制御機構は、細胞の成長、細胞分化、および外部刺激への適応に関与しています。したがって、サイトカイン、成長因子、腫瘍抑制因子、プロトオンコジーン、サイクリン、酵素、転写因子、受容体、および膜タンパク質をコードする転写産物に作用します。[ 1 ]
ポリ(A)テールには、ポリ(A)結合タンパク質(PABP)の結合部位が含まれています。これらのタンパク質は、他の因子と協調して、mRNAの輸出、安定性、分解、および翻訳に影響を与えます。ポリ(A)テールに結合したPABPは、mRNAの5'キャップに結合している翻訳開始因子などのタンパク質とも相互作用する可能性があります。この相互作用により転写産物が環状化され、その結果、翻訳開始が促進されます。さらに、リボソームのリサイクルを引き起こすことで、効率的な翻訳が可能になります。[ 1 ] [ 2 ]ポリ(A)テールの存在は通常、翻訳の開始を助けますが、ポリ(A)テールの欠如または除去は、しばしばエキソヌクレアーゼを介したmRNAの分解につながります。ポリアデニル化自体は、 転写産物の3'UTR内の配列によって制御されます。これらの配列には、ポリアデニル化の活性化と抑制の両方に寄与するウリジンに富む配列である細胞質ポリアデニル化エレメント(CPE)が含まれます。 CPE結合タンパク質（CPEB）は、さまざまな他のタンパク質と共存してCPEに結合し、さまざまな反応を引き起こします。[ 2 ]
3' UTRを構成する配列は 遺伝子発現に大きく寄与するが、3' UTRの構造的特徴 も大きな役割を果たす。一般的に、3' UTRが長いほど発現率は低くなる。これは、翻訳を阻害するmiRNAやタンパク質の結合部位が多く含まれるためである。[ 1 ] [ 2 ] [ 5 ]ヒトの 転写産物は、他の哺乳類の3' UTRの平均2倍の長さの3' UTRを持つ 。この傾向は、ヒトの遺伝子制御に関わる複雑性の高さを反映している。長さに加えて、3'非翻訳領域の二次構造も調節機能を持つ。タンパク質因子は、この領域がさまざまな二次構造に折り畳まれるのを助けたり、阻害したりする。最も一般的な構造はステムループであり、転写産物の発現に影響を与えるRNA結合タンパク質や非コードRNAの足場を提供する。[ 1 ]
3' UTR の構造に関わる別のメカニズムは 、代替ポリアデニル化 (APA) と呼ばれ、 3' UTRのみが異なるmRNAアイソフォームを生成します。このメカニズムは、同じタンパク質をさまざまな量と場所で発現させる手段を提供するため、複雑な生物にとって特に有用です。ヒト遺伝子の約半分で利用されています。APA は、複数のポリアデニル化部位または相互排他的な末端エクソンの存在によって生じる可能性があります。APA はタンパク質および miRNA 結合部位の存在に影響を与える可能性があるため、mRNA 転写産物の安定性、細胞質への輸送、および翻訳効率に影響を与えることにより、mRNA 転写産物の異なる発現を引き起こす可能性があります。[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ]
科学者は、3' UTR の複雑な構造と機能を研究するために、さまざまな方法を使用しています 。mRNA 内の特定の 3' UTR が組織に存在することが示されたとしても、3' UTR の完全な機能 を理解するには、局在、機能的半減期、翻訳効率、およびトランス作用要素の影響を決定する必要があります。 [ 7 ]主に配列解析による計算アプローチにより、ヒト 3' UTR の約 5 ～ 8% に ARE が存在し、ヒト 3' UTR の 60% 以上で 1 つ以上の miRNA ターゲットが存在することが示されています。ソフトウェアは、ゲノム内のさまざまな 3' UTR 間の類似性を見つけるために、一度に数百万の配列を迅速に比較できます。実験的アプローチは、特定の RNA 結合タンパク質と関連する配列を定義するために使用されてきました。特に、最近のシーケンスおよびクロスリンク技術の改良により、転写産物内のタンパク質結合部位の精密なマッピングが可能になりました。[ 8 ]例えば終止コドン、ポリアデニル化シグナル、または 3' UTR の二次構造に影響を与えるような誘導部位特異的変異は、変異した領域がどのように翻訳調節異常や疾患を引き起こすかを示すことができる。[ 9 ]このような転写全体にわたる方法は、3' UTR 内の既知のシス要素とトランス調節因子の理解に役立つはずである。
3′ UTR の変異は、1 つの変化が多くの遺伝子の発現の変化を引き起こす可能性があるため、非常に重大な結果をもたらす可能性があります。転写レベルでは、変異は物理的に連結した対立遺伝子と遺伝子のみに影響を与える可能性があります。しかし、3′ UTR 結合タンパク質は mRNA の処理と核外輸送にも機能するため、変異は他の無関係な遺伝子にも影響を与える可能性があります。[ 9 ] AU リッチ領域の変異による ARE 結合タンパク質 (AUBP) の調節異常は、腫瘍形成(癌)、造血器悪性腫瘍、白血病発生、発達遅延/自閉症スペクトラム障害などの疾患につながる可能性があります。[ 10 ] [ 11 ] [ 12 ]ジストロフィー筋強直性タンパク質キナーゼ (DMPK) 遺伝子の 3′ UTRにおけるトリヌクレオチド (CTG) リピートの増加は、筋強直性ジストロフィーを引き起こします。[ 7 ]フクチンタンパク質の3' UTR 内にタンデム反復配列が 3 キロベース挿入されるレトロトランスポゾンは、福山型先天性筋ジストロフィーと関連している。[ 7 ] 3' UTR の要素は、ヒトの急性骨髄性白血病、α-サラセミア、神経芽腫、ケラチノパチー、無虹彩症、IPEX 症候群、および先天性心疾患とも関連している。[ 9 ]特定された UTR を介した疾患はごくわずかであり、まだ発見されていない無数の関連性を示唆しているにすぎない。
3' UTR については現在理解が進んでいるものの、依然として謎が多い。mRNA は通常、複数の重複した制御要素を含んでいるため、各 3' UTR 要素の正体や機能を特定することは困難であり、ましてやこれらの部位に結合する可能性のある制御因子を特定することはさらに難しい。さらに、各 3' UTR には、多くの代替 AU リッチ要素とポリアデニル化シグナルが含まれている。これらのシス作用性およびトランス作用性要素は、miRNA とともに、単一の mRNA 内で事実上無限の制御の可能性を提供する。[ 7 ]ディープシーケンスに基づくリボソームプロファイリングの利用の増加による今後の研究により、より多くの制御の微妙な点や新しい制御要素および AUBP が明らかになるだろう。[ 1 ]