肥満細胞

肥満細胞
骨髄中の2つの肥満細胞
詳細
システム	免疫系
識別子
ラテン	肥満細胞
メッシュ	D008407
TH	H2.00.03.0.01010
ＦＭＡ	66784
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

肥満細胞（マストサイトまたはラブロサイトとも呼ばれる^{[1] ）は、}ヒスタミンとヘパリンを豊富に含む顆粒を多く含む結合組織の常在細胞です。具体的には、免疫系と神経免疫系の一部である骨髄幹細胞に由来する顆粒球の一種です。肥満細胞は1877年にパウル・エールリッヒによって発見されました。^[2]アレルギーやアナフィラキシーでの役割で最もよく知られていますが、肥満細胞は重要な保護的役割も果たしており、創傷治癒、血管新生、免疫寛容、病原体に対する防御、脳腫瘍の血管透過性にも深く関わっています。^{[3] [4]}

肥満細胞は、外観と機能の両方において、別の種類の白血球である好塩基球と非常によく似ています。肥満細胞はかつて組織常在好塩基球であると考えられていましたが、2つの細胞は異なる造血系統から発生するため、同じ細胞ではあり得ないことが示されています。^[5]

肥満細胞は、どちらもヒスタミンと抗凝固剤であるヘパリンを含む顆粒細胞であるという点で、血液中の好塩基球（白血球の一種）と非常によく似ています。それらの核は、好塩基球の核が葉状であるのに対し、肥満細胞の核は丸いという点で異なります。免疫グロブリンE （IgE）のFc領域は肥満細胞と好塩基球に結合し、IgEのパラトープが抗原に結合すると、細胞はヒスタミンやその他の炎症性メディエーターを放出します。^{[6]これらの類似点から、肥満細胞は組織に「定着した」好塩基球であると推測する人が多くいます。さらに、それらは}CD34分子を発現する骨髄中に共通の前駆体を共有しています。好塩基球は骨髄から成熟した状態で出ますが、肥満細胞は未熟な形で循環し、組織部位で一度だけ成熟します。未熟な肥満細胞が定着する場所によって、その正確な特徴が決まると考えられます。^[7]マウス肥満細胞の純粋な集団の最初のin vitro分化と増殖は、コンカナバリンA刺激脾臓細胞由来の培養上清を使用して実施されました。^{[8]その後、培養上清中に存在するT細胞由来}インターロイキン3が肥満細胞の分化と増殖に必要な成分であることが発見されました。 ^[9]

げっ歯類の肥満細胞は、結合組織型肥満細胞と粘膜肥満細胞の2つのサブタイプに分けられます。後者の活動はT細胞に依存しています。^[10]

肥満細胞は、血管、神経、リンパ管を取り囲むほとんどの組織に存在し^[11] 、特に皮膚、肺粘膜、消化管、口、結膜、鼻など、外界と内部環境の境界付近に多く存在します^[7]。

肥満細胞は炎症プロセスにおいて重要な役割を果たしている。活性化されると、肥満細胞は貯蔵顆粒から局所微小環境に炎症を誘発する化合物である「メディエーター」を選択的に放出（部分的脱顆粒）または急速に放出（アナフィラキシー脱顆粒）することができる。[3] [12] 肥満細胞は、免疫グロブリンE受容体（FcεRIなど）との架橋を介してアレルゲン、損傷関連分子パターンの^{パターン認識}受容体（ DAMP ）を介して物理的損傷、病原体関連分子パターンのパターン認識受容体（PAMP）を介して微生物病原体、および関連するGタンパク質共役受容体（オピオイド受容体を介してモルヒネなど）またはリガンド依存性イオンチャネルを介してさまざまな化合物によって脱顆粒するように刺激される。^{[3] [12]}補体タンパク質も肥満細胞の膜受容体を活性化してさまざまな機能を発揮することができる。^[7]

肥満細胞は、抗体の中で最も少ない IgE の Fc 領域に対する高親和性受容体 ( FcεRI ) を発現します。この受容体は親和性が非常に高いため、IgE 分子の結合は本質的に不可逆的です。その結果、肥満細胞は形質細胞(免疫系の抗体産生細胞) によって産生される IgE で覆われます。IgE 抗体は通常、特定の抗原に特異的です。

アレルギー反応では、アレルゲンが細胞にすでにコーティングされている IgE に結合するまで、マスト細胞は不活性のままです。その他の膜活性化イベントは、その後の脱顆粒のためにマスト細胞を準備するか、FcεRI シグナル伝達と相乗的に作用します。 ^[13]一般に、アレルゲンはタンパク質または多糖類です。アレルゲンは、マスト細胞表面に結合した IgE 分子の可変領域にある抗原結合部位に結合します。マスト細胞を活性化するには、2 つ以上の IgE 分子の結合 (架橋) が必要であると思われます。架橋された IgE 分子と関連する細胞結合 Fc 受容体の細胞内ドメインのクラスター化により、マスト細胞内で複雑な一連の反応が引き起こされ、活性化につながります。この反応はアレルギーの観点から最もよく理解されていますが、寄生虫や細菌に対する防御システムとして進化してきたようです。^[14]

肥満細胞表面受容体の活性化に続いて、刺激特異的な肥満細胞メディエーターのユニークなセットが脱顆粒を通じて放出される。^[12]肥満細胞の脱顆粒中に細胞外環境に放出されるメディエーターの例には以下が含まれる: ^{[7] [12] [15]}

• トリプターゼやキマーゼなどのセリンプロテアーゼ
• ヒスタミン（ 肥満細胞あたり2～5ピコグラム）
• セロトニン
• プロテオグリカン、主にヘパリン（抗凝固剤として作用）と一部のコンドロイチン硫酸プロテオグリカン
• アデノシン三リン酸（ATP）
• リソソーム酵素
  • β-ヘキソサミニダーゼ
  • β-グルクロニダーゼ
  • アリールスルファターゼ
• 新しく形成された脂質メディエーター（エイコサノイド）:
  • トロンボキサン
  • プロスタグランジンD2
  • ロイコトリエンC4
  • 血小板活性化因子
• サイトカイン
  • TNF-α
  • 塩基性線維芽細胞増殖因子
  • インターロイキン-4
  • 幹細胞因子
  • 好酸球走化性因子などのケモカイン
• 活性酸素種

ヒスタミンは毛細血管後細静脈を拡張し、内皮を活性化し、血管透過性を高めます。これにより、局所的な浮腫（腫れ）、熱感、発赤、および放出部位への他の炎症細胞の誘引が起こります。また、神経終末を脱分極させます（かゆみや痛みにつながります）。ヒスタミン放出の皮膚症状は、「発赤と膨疹」反応です。蚊に刺された直後の隆起と発赤は、この反応の良い例であり、アレルゲンによる肥満細胞の刺激のわずか数秒後に発生します。^[7]

マスト細胞のその他の生理学的活動については、あまり理解されていません。いくつかの証拠から、マスト細胞は自然免疫においてかなり基本的な役割を果たしている可能性が示唆されています。マスト細胞は、TNF-α などの重要なサイトカインやその他の炎症性メディエーターを大量に生成することができ、病原体の幅広いクラスを認識するのに関与していると考えられる複数の「パターン認識受容体」を発現し、マスト細胞を持たないマウスはさまざまな感染症にかかりやすいようです。^{[引用が必要]}

肥満細胞顆粒は様々な生理活性化学物質を運びます。これらの顆粒は、肥満細胞仮足を介して顆粒移行の過程で免疫系やニューロンの隣接細胞に移行することがわかっています。^[16]

免疫系の他の造血細胞とは異なり、肥満細胞はヒトの脳内に自然に存在し、神経免疫系と相互作用する。^[4]脳内では、肥満細胞は内臓感覚（痛みなど）や神経内分泌機能を媒介する多くの構造物に存在し、また、下垂体柄、松果体、視床、視床下部、最後野、脈絡叢、および髄膜痛覚受容器付近の髄膜硬膜層など、血液脳脊髄液関門に沿って存在する。^[4]肥満細胞は、アレルギー反応、自然免疫と獲得免疫、自己免疫、炎症を引き起こしたり制御したりするなど、身体と中枢神経系で同様の一般的な機能を果たす。 ^{[4] [17]システム全体で、肥満細胞は病原体が}腸脳相関に影響を及ぼす主なエフェクター細胞として機能している。^{[18] [19]}

消化管では、粘膜肥満細胞は双方向に伝達する感覚神経線維のすぐ近くに位置している。^{[20] [18] [19]}これらの肥満細胞が最初に脱顆粒すると、メディエーター（ヒスタミン、トリプターゼ、セロトニンなど）が放出され、それが受容体（それぞれHRH1、HRH2、HRH3、PAR2、5 - HT3）を介して内臓求心性ニューロン上の痛覚受容体（ TRPV1など）の膜発現を活性化、感作、およびアップレギュレーションする。 ^[20]その結果、神経性炎症、内臓過敏症、腸運動障害（蠕動障害）が生じる。^[20]神経細胞の活性化は神経ペプチド（サブスタンスPとカルシトニン遺伝子関連ペプチド）シグナルをマスト細胞に誘導し、そこでそれらは関連する受容体に結合し、異なる一連のメディエーター（β-ヘキソサミニダーゼ、サイトカイン、ケモカイン、PGD2、ロイコトリエン、エオキシン）の脱顆粒を引き起こします。^{[20] [12]}

FcεR1 は、肥満細胞の表面に発現する高親和性 IgE 受容体です。FcεR1 は、1 つのアルファ (α) 鎖、1 つのベータ (β) 鎖、および 2 つの同一のジスルフィド結合ガンマ (γ) 鎖からなる四量体です。IgE の結合部位は、Igに類似した 2 つのドメインを含む α 鎖の細胞外部分によって形成されます。1 つの膜貫通ドメインにはアスパラギン酸残基が含まれ、もう 1 つには短い細胞質テールが含まれます。^[21] β 鎖には、細胞質領域に単一の免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフITAM が含まれます。各 γ 鎖には、細胞質領域に 1 つのITAMがあります。受容体からのシグナル伝達カスケードは、β 鎖と γ 鎖の ITAM がチロシンキナーゼによってリン酸化されると開始されます。このシグナルは肥満細胞の活性化に必要です。^[22] 2型ヘルパーT細胞（Th2）および他の多くの細胞型はβ鎖を欠いているため、シグナル伝達はγ鎖によってのみ媒介される。これは、α鎖が小胞体保持シグナルを含み、α鎖がER内で分解されたままになるためである。α鎖と共導入されたβ鎖およびγ鎖の組み立てにより、ER保持がマスクされ、ラットではαβγ複合体がゴルジ体から細胞膜に輸出される。ヒトでは、α鎖のER保持を相殺するためにγ複合体のみが必要である。^[21]

アレルゲン媒介FcεR1架橋シグナルは、リンパ球への抗原結合をもたらすシグナル伝達イベントと非常によく似ている。Lynチロシンキナーゼは、FcεR1β鎖の細胞質末端に結合している。抗原はFcεR1分子を架橋し、Lynチロシンキナーゼは細胞質内のFcεR1β鎖およびγ鎖のITAMをリン酸化します。リン酸化されると、 Sykチロシンキナーゼはγ鎖にあるITAMにリクルートされます。これにより、Sykチロシンキナーゼが活性化され、リン酸化が起こります。^[22] Sykは、複数のタンパク質を標的とし、それらの活性化を引き起こすため、シグナル増幅キナーゼ活性として機能します。^[23]この抗原刺激によるリン酸化は、FcεR1媒介シグナル伝達カスケード内の他のタンパク質の活性化を引き起こします。^[24]

Sykリン酸化ステップによって活性化される重要なアダプタータンパク質は、T細胞活性化リンカー（LAT）です。LATはリン酸化によって修飾され、新しい結合部位を作り出すことができます。^[23] ホスホリパーゼCガンマ（PLCγ）はLATに結合するとリン酸化され、ホスファチジルイノシトールビスリン酸の分解を触媒してイノシトール三リン酸（IP3）とジアシルグリセロール（DAG）を生成します。IP3はカルシウム濃度を上昇させ、DAGはタンパク質キナーゼC（PKC）を活性化します。これはPKCが作られる唯一の方法ではありません。チロシンキナーゼFYNはGrb2関連結合タンパク質2 （Gab2）をリン酸化します。Gab2はホスホイノシチド3キナーゼに結合し、PKCを活性化します。 PKCはミオシン軽鎖リン酸化顆粒運動の活性化をもたらし、アクチン-ミオシン複合体を分解して顆粒が細胞膜と接触できるようにします。^[22]マスト細胞顆粒はこれで細胞膜と融合できるようになります。可溶性N-エチルマレイミド感受性融合付着タンパク質受容体SNARE複合体がこの過程を媒介します。異なるSNAREタンパク質が相互作用して、融合を触媒する異なる複合体を形成します。Rab3グアノシントリホスファターゼとRab関連キナーゼおよびホスファターゼは、休止期マスト細胞における顆粒膜融合を制御します 。

ヒト肥満細胞特異的Gタンパク質共役受容体MRGPRX2は、病原体関連分子パターン（PAMP）の認識と抗菌反応の開始に重要な役割を果たします。MRGPRX2は、グラム陽性細菌によって生成されるクオラムセンシング分子（QSM）であるコンピテンス刺激ペプチド（CSP）1に結合することができます。 ^{[25]これにより、Gタンパク質へのシグナル伝達と肥満細胞の活性化が起こります。肥満細胞の活性化は、ROS、TNF-α、PRGD2などの抗菌メディエーターの放出を誘導し、細菌の増殖と}バイオフィルムの形成を阻害するために他の免疫細胞の動員を開始します。

MRGPRX2受容体は治療標的となる可能性があり、アゴニスト化合物48/80を用いて薬理学的に活性化し、細菌感染を制御することができる。^[26]また、他のQSMやグラム陰性細菌のシグナルでさえもこの受容体を活性化できるという仮説もある。これは特に、バルトネラ慢性感染症の場合に当てはまる可能性があり、これらの患者全員が、まだ定義されていないクオラムセンシング分子（基礎ヒスタミン自体？）の存在により、肥満細胞活性化症候群を患っていることがヒトの症状に明確に現れる。これらの患者は、IgE受容体経路よりも特異性の低い別の経路、つまり間違いなくMRGPRX2経路によって引き起こされる食物不耐症になりやすい。これらの患者はまた、細菌が隠れた細胞内の場所から出るたびに、周期的な皮膚病変と皮膚描記症を示す。

肥満細胞は、特定の蠕虫や原生動物などの病原性寄生虫による感染に反応して、IgEシグナル伝達を介して活性化されます。

肥満細胞活性化障害（MCAD）は、病原体感染とは無関係の免疫疾患であり、分泌された肥満細胞中間体から生じる同様の症状を伴うが、病態生理学、治療法、および特徴的な症状がわずかに異なる。^{[27] [28]}肥満細胞活性化障害の分類は2010年に策定された。^{[27] [28]}

アレルギーは、肥満細胞の脱顆粒を引き起こすIgEシグナル伝達を介して媒介されます。^[27]最近では、IgEに依存しない「疑似アレルギー」反応も、肥満細胞のMRGPRX2受容体活性化を介して媒介されると考えられています（例：筋弛緩薬、オピオイド、イカチバント、フルオロキノロンなどの薬物）。^[29]

皮膚や粘膜のアレルギーの多くは、主に肥満細胞によって媒介されており、喘息、湿疹、痒み（様々な原因）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎において中心的な役割を果たしています。抗ヒスタミン薬は、神経終末に対するヒスタミンの作用を阻害することによって作用します。クロモグリク酸ベースの薬（クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミル）は、肥満細胞の脱顆粒に不可欠なカルシウムチャネルを阻害し、細胞を安定させ、ヒスタミンや関連メディエーターの放出を防ぎます。ロイコトリエン拮抗薬（モンテルカストやザフィルルカストなど）は、ロイコトリエンメディエーターの作用を阻害し、アレルギー疾患でますます使用されています。^[7]

カルシウムは、フッ化ナトリウムへの曝露後に肥満細胞からのヒスタミン分泌を誘発する。分泌プロセスは、フッ化物活性化段階とカルシウム誘導分泌段階に分けられる。フッ化物活性化段階は、細胞内の環状アデノシン一リン酸（cAMP）レベルの上昇を伴うことが観察された。達成された高レベルのcAMPは、ヒスタミン放出の間持続する。さらに、カテコールアミンはフッ化物誘導ヒスタミン放出を著しく変化させないことがわかった。また、フッ化ナトリウム誘導ヒスタミン分泌の2番目の段階はテオフィリンによって阻害されるが、最初の段階は阻害されないことが確認された。^[30]血管拡張と毛細血管の透過性増加は、H1受容体とH2受容体の両方のタイプの結果である。^[31]

ヒスタミン刺激は、酸分泌細胞のヒスタミン（H2）感受性アデニル酸シクラーゼを活性化し、H+輸送の活性化や酸分泌細胞の他の関連する変化に関与する細胞内[cAMP]が急速に増加します。^[32]

アナフィラキシー（ナッツ、蜂の刺傷、薬物などのアレルゲンに対する重度の全身反応）では、全身の肥満細胞の脱顆粒により血管拡張が起こり、重度の場合は生命を脅かすショック症状を引き起こします。^[要出典]

ヒスタミンはアナフィラキシー時に放出される血管拡張物質である。^[31]

肥満細胞は、関節の自己免疫性炎症性疾患に関連する病理に関与している可能性がある。肥満細胞は、関節（関節リウマチなど）や皮膚（水疱性類天疱瘡など）への炎症細胞の動員に関与していることが示されており、この活動は抗体と補体成分に依存している。^[33]

肥満細胞症は、肥満細胞（マストサイト）とCD34 + 肥満細胞前駆細胞が過剰に存在する、まれなクローン性肥満細胞疾患です。 ^[34] c-Kitの変異は肥満細胞症に関連しています。^[27]より具体的には、肥満細胞症の患者の大多数は、KITのキナーゼドメインのコドン816に変異があり、KIT D816V変異として知られています。^[35]肥満細胞症で最も一般的に影響を受ける臓器は、皮膚と骨髄です。^[36]

肥満細胞腫、または肥満細胞腫瘍は、過剰な量の脱顆粒産物を分泌することがあります。^{[27] [28]}犬や猫によく見られます。^[37]肥満細胞に関連するその他の腫瘍性疾患には、肥満細胞肉腫や肥満細胞白血病があります。

肥満細胞活性化症候群（MCAS）は、再発性かつ過剰な肥満細胞の脱顆粒を伴い、他の肥満細胞活性化障害と同様の症状を引き起こす特発性 免疫疾患である。 ^{[27] [28]この症候群は、治療反応、症状、}鑑別診断、および肥満細胞脱顆粒のバイオマーカーを含む4つの基準に基づいて診断される。^{[27] [28]}

肥満細胞は、1878年の博士論文で、その独特な染色特性と大きな顆粒に基づいて、ポール・エールリッヒによって初めて記述されました。これらの顆粒から、彼は肥満細胞が周囲の組織を栄養するために存在するという誤った考えに至り、それをMastzellen（ドイツ語のMast  「太らせる」、動物の肥満を意味する）と名付けました。^{[38] [39]現在、肥満細胞は}免疫システムの一部であると考えられています。

自閉症に対する免疫学的関与に関する研究では、自閉症スペクトラム障害（ASD）の子供は、血清IgEの上昇や慢性蕁麻疹がないにもかかわらず、「アレルギーのような」問題を呈する可能性があることが示唆されており、環境やストレスの誘因に反応して非アレルギー性の肥満細胞が活性化していることを示唆している。この肥満細胞の活性化は、脳の炎症や神経発達の問題に寄与している可能性がある。^[40]

トルイジンブルー：肥満細胞顆粒の成分である酸性ムコ多糖類とグリコアミノグリカンを染色する最も一般的な染色法の一つ。 ^[41]

ビスマルクブラウン：肥満細胞顆粒を茶色に染める。^[42]

^{表面マーカー：マスト細胞の細胞表面マーカーについては、ヘネバーグ[43]}が詳細に論じており、マスト細胞の一部はCD34抗原陽性であるため、幹細胞または前駆細胞分離株にマスト細胞が意図せず含まれている可能性があると主張している。古典的なマスト細胞マーカーには、高親和性IgE受容体、CD117（c-Kit）、およびCD203c（マスト細胞集団のほとんど）がある。マスト細胞の活性化の過程で、いくつかの分子の発現が変化する可能性がある。^[44]

げっ歯類の胃では、肥満細胞と腸クロム親和性細胞がセロトニンの大部分の供給源となっている。 [ ^45]

• アレルギー
• ジアミンオキシダーゼ
• 食物不耐症
• 顆粒球
• ヒスタミン不耐症
• ヒスタミンN-メチルトランスフェラーゼまたはHNMT
• ヒスタミン
• 成人の体内の異なる細胞タイプのリスト
• 肥満細胞活性化症候群

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• 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるマスト+細胞