転写因子Jun

JunとAP-1形成におけるその二量体化パートナーは、ペプチド成長因子、炎症性サイトカイン、酸化ストレスやその他の細胞ストレス、紫外線照射など、さまざまな細胞外刺激によって調節される。例えば、紫外線照射はc-junの発現上昇の強力な誘導因子である。^{[ 6 ]}

他の即時初期遺伝子と同様に、c-jun転写の誘導は細胞内の既存のタンパク質を使用して起こり、実験的にタンパク質合成が阻害された場合でも誘導される可能性がある。^{[ 9 ]}

c-junの転写は、その産物であるJunによって自己制御される。junプロモーター領域の高親和性AP-1結合部位へのJun（AP-1）の結合は、junの転写を誘導する。自身の転写を刺激することによるこの正の自己制御は、細胞外刺激からのシグナルを延長するメカニズムである可能性がある。このメカニズムは、癌におけるc-junの活性にとって生物学的に重要な意味を持つ可能性がある。^{[ 10 ] [ 11 ]}

また、c-junの活性はERK経路によって制御される。構成的に活性化されたERKは、CREBおよびGSK3を介してc-junの転写と安定性を増加させることがわかっている。これにより、c-junおよびRACK1やサイクリンD1などの下流標的が活性化される。RACK1はJNK活性を高めることができ、活性化されたJNKシグナル伝達はその後c-jun活性を制御する。^{[ 12 ]}

c-junはJNK経路による二重リン酸化によって活性化されるが、リン酸化とは独立した機能も有する。c-junのノックアウトは致死的であるが、リン酸化されない変異型c-jun（c-junAAと呼ばれる）を持つトランスジェニック動物は生存できる。

Junのセリン63と73、およびトレオニン91と93のリン酸化は、c-jun標的遺伝子の転写を増加させる。^{[ 13 ]}したがって、c-jun活性の調節は、Jun N末端キナーゼ（JNK）によるN末端リン酸化によって達成できる。ストレス誘導アポトーシスおよび細胞増殖におけるJunの活性（AP-1活性）は、そのN末端リン酸化によって調節されることが示されている。^{[ 14 ]}別の研究では、 rasおよびfosによる癌化もJunのN末端セリン63および73のリン酸化を必要とすることが示された。 ^{[ 15 ]}

研究により、c-junは細胞周期のG1期の進行に必要であり、c-jun欠損細胞ではG1期停止が増加することが示されている。c-junは主要なRbキナーゼであるサイクリンD1の転写レベルを調節する。Rbは増殖抑制因子であり、リン酸化によって不活性化される。したがって、c-junは十分なサイクリンD1キナーゼ活性を維持し、細胞周期の進行を可能にするために必要である。^{[ 6 ]}

c-junが存在しない細胞では、p53（細胞周期停止誘導因子）とp21（CDK阻害因子およびp53標的遺伝子）の発現が増加し、細胞周期異常がみられる。細胞内でc-junを過剰発現させると、p53とp21のレベルが低下し、細胞増殖が促進される。c-junは、p53プロモーターの変異型AP-1部位に結合することでp53の転写を抑制する。これらの結果は、c-junがp53を下方制御して細胞周期の進行を制御することを示している。^{[ 16 ]}

UV照射はc-junの発現とJNKシグナル伝達経路を活性化する。c-junは細胞をUV誘導アポトーシスから保護し、NF-κBと協調してTNFα誘導アポトーシスを阻止する。c-junによるアポトーシスからの保護にはセリン63/73（Junのリン酸化に関与）が必要であるが、これはc-junを介したG1期進行には必要ない。このことから、c-junは2つの異なるメカニズムを介して細胞周期進行とアポトーシスを制御していることが示唆される。^{[ 6 ]}

ある研究では、肝細胞癌におけるc-junの肝臓特異的不活性化が、p53タンパク質レベルおよびp53標的遺伝子noxaのmRNAレベルの上昇と相関する腫瘍発達障害を示した。また、c-junは肝細胞をアポトーシスから保護することができ、c -junを欠損した肝細胞はTNFα誘導アポトーシスに対する感受性が高まった。c-junを欠損した肝細胞では、p53の欠失によりTNFαに対する抵抗性が回復した。これらの結果は、c-junが肝腫瘍におけるp53のプロアポトーシス活性に拮抗することを示している。^{[ 17 ]}

非小細胞肺癌（NSCLC）を用いた研究では、原発性および転移性肺腫瘍の症例の31％でc-junが過剰発現していることがわかったが、正常な気道および肺胞上皮では一般的にc-junは発現していなかった。^{[ 19 ]}

103例のI/II期浸潤性乳がん患者を対象とした研究では、活性化c-junが乳がんの浸潤先端部で主に発現し、増殖と血管新生に関連していることが示された。^{[ 20 ]}

化学誘導性肝細胞癌マウスにおいて、腫瘍発生の異なる段階で肝臓特異的にc-junを不活性化する研究が行われた。その結果、c-junは腫瘍発生の初期段階で必要であり、c-junの欠失は腫瘍形成を大幅に抑制できることが示された。また、c-junは腫瘍細胞の生存に開始段階と進行段階の間で必要である。これとは対照的に、進行した腫瘍におけるc-junの不活性化は腫瘍の進行を阻害しない。^{[ 17 ]}

MCF-7細胞におけるc-junの過剰発現は、細胞運動性の増加、マトリックス分解酵素MMP-9の発現増加、in vitroでの化学浸潤の増加、および外因性エストロゲンの存在しないヌードマウスでの腫瘍形成によって示されるように、全体的な攻撃性の増加をもたらす可能性がある。c -junを過剰発現したMCF-7細胞はエストロゲンとタモキシフェンに反応しなくなったため、c-junの過剰発現は乳がん細胞におけるエストロゲン非依存性表現型につながると考えられている。c-junを過剰発現したMCF-7細胞で観察された表現型は、ホルモンに反応しなくなった進行乳がんにおいて臨床的に観察される表現型と類似している。^{[ 21 ]}

c-junの過剰発現によってもたらされる浸潤表現型は、別の研究でも確認されています。さらに、この研究では、c-junの過剰発現を伴う乳がんによる生体内肝転移の増加が示されました。^{[ 22 ]}また、優性阻害型c-Jun欠損がルミナル型乳がんの生体内骨転移を抑制し、c-Jun阻害剤が乳がんの骨転移の潜在的な治療法となる可能性があることを示した研究もあります。^{[ 23 ]}これらの知見は、c-junが乳がんの転移において重要な役割を果たしていることを示唆しています。

乳腺腫瘍では、内因性c-junがErbB2誘導性の乳腺上皮細胞の遊走と浸潤において重要な役割を果たすことがわかっています。JunはSCF（幹細胞因子）とCCL5のプロモーターを転写的に活性化します。誘導されたSCFとCCL5の発現は、自己複製能を持つ乳腺上皮細胞集団を促進します。これは、c-junが乳がん幹細胞の増殖を媒介し、腫瘍の浸潤性を高めることを示唆しています。^{[ 24 ]}

c-junは、 RARB腫瘍抑制遺伝子の過剰メチル化誘導不活性化に関連して、外陰部扁平上皮癌サンプルで過剰発現していることが観察されている。 ^{[ 10 ]}実際、c-JunのmRNAレベルは、正常皮膚および前癌性外陰部病変と比較して外陰癌サンプルで高く、RARB遺伝子と癌遺伝子c-Junの間のクロスリンクを強調している。^{[ 10 ]}

10個の未分化で非常に悪性度の高い肉腫では、RNAレベルとタンパク質レベルの両方でjun遺伝子の増幅とJUNの過剰発現が認められた。3T3-L1細胞（ヒト脂肪肉腫に類似した前脂肪細胞非腫瘍細胞株）におけるc-junの過剰発現は、これらの細胞の脂肪細胞分化を阻害または遅延させる可能性がある。^{[ 25 ]}

げっ歯類の末梢神経損傷は、JNKシグナル伝達を急速に活性化し、それがc-Junを活性化する。対照的に、中枢神経系の神経損傷はそうではない。c-Junは、末梢神経系と中枢神経系の両方で軸索再生を促進するのに十分であり、後根神経節ニューロンと皮質ニューロンの両方で過剰発現すると再生が増加する。^{[ 26 ]}

p16 ^INK4aは腫瘍抑制因子であり、細胞周期阻害因子でもある。ある研究によると、c-junはp16 ^INK4aプロモーターのメチル化を阻害することで、 p16 ^{INK4aの「ボディーガード」として機能することが示されている。したがって、c-junはp16 INK4a}遺伝子のサイレンシングを防ぐことができる。

タイロホリンは、細胞周期停止を誘導することで抗がん作用を示す植物由来のアルカロイドの一種です。ある研究では、タイロホリン処理によりc-junタンパク質の蓄積が増加することが示されました。そして、c-junの発現はタイロホリンと相まって、サイクリンA2のダウンレギュレーションを介して癌細胞のG1停止を促進します。したがって、この結果は、タイロホリンの抗がんメカニズムがc-junを介していることを示唆しています。^{[ 29 ]}