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リポタンパク質は、血液血漿やその他の細胞外液などの水中で疎水性脂質（脂肪とも呼ばれる）分子を輸送することを主な機能とする生化学的複合体です。リポタンパク質は、トリグリセリドとコレステロールからなる中心部をリン脂質の外殻が取り囲む構造をしており、親水性部分は周囲の水に向かって外側に、親油性部分は脂質中心部に向かって内側に配向しています。アポリポタンパク質と呼ばれる特殊なタンパク質が外殻に埋め込まれており、複合体を安定化させるとともに、その役割を決定づける機能的な特性を与えています。
血漿リポタンパク質粒子は、サイズ、脂質組成、アポリポタンパク質含有量に基づいて、一般的に5つの主要なクラスに分類されます。サイズが小さい順に、HDL、LDL、IDL、VLDL、カイロミクロンです。これらの血漿粒子のサブグループは、アテローム性動脈硬化症の主要な原因または調節因子です。[ 1 ]
多くの酵素、輸送体、構造タンパク質、抗原、接着因子、毒素は、脂質とタンパク質から構成されているため、リポタンパク質に分類されることもあります。
膜貫通タンパク質脂質の中には、特に細菌に見られるものはリポタンパク質と呼ばれるものがあり、これらは本稿で扱うリポタンパク質粒子とは関係ありません。[ 2 ]このような膜貫通タンパク質は、脂質膜に強く結合し、適切な構造を示すために脂質を必要とすることが多く、水に溶けない場合もあるため、分離が困難です。膜貫通リポタンパク質を関連する生体膜から分離するには、通常、界面活性剤が必要です。
脂肪は水に溶けにくいため、血漿を含む細胞外液中では単独では輸送されません。そのため、脂肪は親水性の外殻に囲まれており、この外殻が輸送媒体として機能します。リポタンパク質粒子の役割は、トリグリセリド、リン脂質、コレステロールなどの脂肪分子を体内の細胞外液中で体内のすべての細胞や組織に輸送することです。これらの粒子の外殻に含まれるアポリポタンパク質と呼ばれるタンパク質は、小腸細胞と肝細胞の両方によって合成され、細胞外液中に分泌されます。外殻にはリン脂質とコレステロールも含まれています。
すべての細胞は、脂肪とコレステロールを構成要素として利用し、細胞が内部の水分量と水溶性成分を制御し、内部構造とタンパク質酵素系を組織化するために使用する複数の膜を形成します。リポタンパク質粒子の外殻には、リン脂質、コレステロール、アポリポタンパク質の親水性基が外側を向いています。このような特性により、リポタンパク質粒子は塩水ベースの血液プールに溶解します。トリグリセリドとコレステロールエステルは、外殻によって水から遮られ、内部に運ばれます。外殻に含まれるアポリポタンパク質の種類によって、リポタンパク質粒子の機能的特性が決まります。これらのアポリポタンパク質と血液中の酵素、アポリポタンパク質同士、または細胞表面の特定のタンパク質との相互作用によって、トリグリセリドとコレステロールがリポタンパク質輸送粒子に追加されるか、または除去されるかが決まります。
ヒト血漿中における特性評価[ 3 ]
リポタンパク質は、主にコレステリルエステルとトリグリセリドからなる非極性脂質の中心疎水性コアを持つ複雑な粒子です。この疎水性コアは、リン脂質、遊離コレステロール、およびアポリポタンパク質からなる親水性膜に囲まれています。血漿中に存在する血漿リポタンパク質は、通常、サイズ、脂質組成、およびアポリポタンパク質含有量に基づいて、HDL、LDL、IDL、VLDL 、およびカイロミクロンの5つの主要なクラスに分類されます。[ 4 ]
体内におけるリポタンパク質粒子の処理は、リポタンパク質粒子代謝と呼ばれます。これは、問題となるリポタンパク質粒子が主に食事由来の脂質（外因性）から構成されているか、あるいは肝臓でトリグリセリドの新規合成によって生成されたもの（内因性）であるかによって、外因性経路と内因性経路の2つに分けられます。
肝細胞はトリグリセリドとコレステロールの代謝を担う主要な細胞であり、肝臓はグリコーゲンとトリグリセリドを一定量貯蔵することもできる。一方、脂肪細胞はトリグリセリドの主要な貯蔵細胞であるが、リポタンパク質は産生しない。
胆汁は消化物に含まれる脂肪を乳化させ、次に膵リパーゼがトリグリセリド分子を2つの脂肪酸と1つの2-モノアシルグリセロールに分解します。腸上皮細胞は消化物からこれらの小分子を容易に吸収します。腸上皮細胞内では、脂肪酸とモノアシルグリセリドは再びトリグリセリドに変換されます。次に、これらの脂質はアポリポタンパク質B-48と結合して新生カイロミクロンを形成します。これらの粒子は、アポリポタンパク質B-48に大きく依存するプロセスを経て乳糜管に分泌されます。新生カイロミクロンはリンパ管を循環する際に肝臓の循環を迂回し、胸管を通って血流に排出されます。
血流中では、新生カイロミクロン粒子がHDL粒子と相互作用し、その結果、HDLから新生カイロミクロンにアポリポタンパク質C-IIとアポリポタンパク質Eが供与されます。この段階のカイロミクロンは成熟したとみなされます。成熟したカイロミクロンは、アポリポタンパク質C-IIを介して、血管内皮細胞に存在する酵素であるリポタンパク質リパーゼ（LPL）を活性化します。LPLはトリグリセリドの加水分解を触媒し、最終的にカイロミクロンからグリセロールと脂肪酸を放出します。グリセロールと脂肪酸は、エネルギー源および貯蔵のために、末梢組織、特に脂肪組織と筋肉に吸収されます。
加水分解されたカイロミクロンは、カイロミクロン残渣と呼ばれる。カイロミクロン残渣は、主に肝臓に存在するカイロミクロン残渣受容体とアポリポタンパク質Eを介して相互作用するまで、血流中を循環し続ける。この相互作用により、カイロミクロン残渣はエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ、その後リソソーム内で加水分解される。リソソームによる加水分解によってグリセロールと脂肪酸が細胞内に放出され、これらはエネルギーとして利用されるか、後で使用するために貯蔵される。
肝臓は脂質代謝の中心的な役割を担っており、肝細胞と呼ばれる細胞内にグリセロールや脂肪を貯蔵することができます。肝細胞は新規合成によってトリグリセリドを生成することもできます。また、コレステロールから胆汁を生成する役割も担っています。腸はコレステロールを吸収し、血液中に送り込む役割を担っています。
肝細胞内では、トリグリセリドとコレステリルエステルがアポリポタンパク質B-100と結合して新生VLDL粒子が形成される。新生VLDL粒子は、アポリポタンパク質B-100に依存するプロセスを経て血流中に放出される。
血流中では、新生VLDL粒子がHDL粒子と衝突し、その結果、HDL粒子はアポリポタンパク質C-IIとアポリポタンパク質Eを新生VLDL粒子に供与します。アポリポタンパク質C-IIとEが結合した新生VLDL粒子は成熟したとみなされます。VLDL粒子は循環し、血管内皮細胞に発現するLPLと遭遇します。アポリポタンパク質C-IIはLPLを活性化し、VLDL粒子の加水分解を引き起こし、グリセロールと脂肪酸を放出します。これらの生成物は、主に脂肪組織と筋肉などの末梢組織によって血液から吸収されます。加水分解されたVLDL粒子は、VLDL残渣または中間密度リポタンパク質（IDL）と呼ばれます。 VLDL残渣は循環し、アポリポタンパク質Eと残渣受容体との相互作用を介して肝臓に吸収されるか、または肝リパーゼによってさらに加水分解される。
肝リパーゼによる加水分解によりグリセロールと脂肪酸が放出され、比較的コレステロール含有量の高い低密度リポタンパク質（LDL）と呼ばれるIDL残渣が残ります[ 5 ]（YouTubeで37℃における天然LDL構造を参照）。LDLは循環し、肝臓と末梢細胞に吸収されます。LDLが標的組織に結合するのは、LDL受容体とLDL粒子上のアポリポタンパク質B-100との相互作用によるものです。吸収はエンドサイトーシスによって行われ、取り込まれたLDL粒子はリソソーム内で加水分解され、主にコレステロールなどの脂質が放出されます。
末梢細胞から過剰なコレステロールを除去するために、肝細胞と腸上皮細胞はアポリポタンパク質AIとリン脂質を含む低コレステロールの新生HDL粒子を生成し、血流中に放出します。戻ってきたカイロミクロン、VLDL、IDL粒子からアポリポタンパク質Cとアポリポタンパク質Eが新生HDLに供給されます。末梢細胞は、ATP結合カセットトランスポーター（ABCA1）とATP結合カセットサブファミリーGメンバー1 （ABCG1）トランスポータータンパク質を介して細胞膜からコレステロールを放出し、新生HDL粒子に取り込まれてより大きな成熟HDL 3粒子を形成します。遊離コレステロールは、 HDL 3粒子内でレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ（LCAT）によってより疎水性の高いコレステロールエステルにエステル化され、容量が最大化されます。コレステリルエステル転送タンパク質（CETP）は、LDL、IDL、VLDLからトリグリセリドを、成熟HDL3からコレステロールエステル、アポリポタンパク質C、アポリポタンパク質Eと交換し、密度が低い成熟HDL2粒子を形成する。これらのLDL、IDL、VLDLは、間接逆コレステロール輸送（間接RCT）と呼ばれるプロセスで、コレステロールエステルを肝細胞に輸送する。
成熟したHDL2粒子に含まれるトリグリセリドは、肝臓に戻ると肝トリグリセリドリパーゼ（HTGL）によって加水分解され、遊離脂肪酸となる。また、別の成熟したHDL2粒子は、細胞膜上のスカベンジャー受容体クラスBタイプ1 （SR-BI）受容体と相互作用することで、残りのコレステロールエステルを肝細胞に直接輸送する直接逆コレステロール輸送（RCT）経路もある。これらの経路はいずれも、新たな逆コレステロール輸送サイクルを開始するための新生HDL粒子を生成するか、腎臓による排泄によって体外に排出される。
血漿リポタンパク質は酸素ガスを運搬する可能性がある。[ 6 ]この性質は、脂質の結晶性疎水性構造によるもので、水性媒体と比較してO2溶解に適した環境を提供する。 [ 7 ]
炎症は、病原体の侵入などの刺激に対する生物学的システムの反応であり、多くの全身的な生物学的機能や病態において根本的な役割を果たしています。これは、体が有害な場所に存在する細菌などの病原体に曝されたときに免疫系が行う有用な反応ですが、制御されないまま放置すると有害な影響を及ぼす可能性もあります。リポタンパク質、特にHDLが炎症過程において重要な役割を果たしていることが実証されています。[ 8 ]
体が正常で安定した生理的条件下で機能している場合、HDLはいくつかの点で有益であることが示されています。[ 8 ] LDLにはアポリポタンパク質B（apoB）が含まれており、これによりLDLはさまざまな組織、例えば高血糖によってグリコカリックスが損傷した動脈壁などに結合することができます。[ 8 ]酸化されると、LDLはプロテオグリカンに捕捉され、HDLコレステロールの排出による除去が妨げられます。[ 8 ]正常に機能するHDLは、LDLの酸化プロセスと、酸化後に見られる炎症プロセスを防ぐことができます。[ 8 ]
リポ多糖（LPS）は、グラム陰性菌の細胞壁にある主要な病原性因子です。グラム陽性菌には、リポテイコ酸（LTA）と呼ばれる同様の成分があります。HDLはLPSとLTAに結合する能力があり、HDL-LPS複合体を形成して体内の有害な影響を中和し、LPSを体外に排出します。[ 9 ]また、HDLは免疫系の細胞と相互作用してコレステロールの利用可能性を調節し、免疫応答を調節する重要な役割も担っています。[ 9 ]
全身感染症や敗血症などの特定の異常な生理的条件下では、HDL の主要成分が変化します。[ 9 ] [ 10 ]脂質とアポリポタンパク質の組成と量は、正常な生理的条件と比較して変化し、HDL コレステロール (HDL-C)、リン脂質、apoA-I (有益な抗炎症特性を持つことが示されている HDL の主要リポタンパク質) の減少、および血清アミロイド Aの増加が見られます。[ 9 ] [ 10 ]この変化した HDL の組成は、急性期炎症反応では一般的に急性期 HDL と呼ばれ、この間、HDL は LDL の酸化を阻害する能力を失うことがあります。[ 8 ]実際、この変化した HDL の組成は、敗血症患者の死亡率の増加と臨床転帰の悪化に関連しています。[ 9 ]
リポタンパク質は、大きく密度が低いものから小さく密度が高いものへと、5つの主要なグループに分類できます。脂肪とタンパク質の比率が高くなると、リポタンパク質は大きくなり密度が低くなります。リポタンパク質は、電気泳動、超遠心分離、およびVantera Analyzerによる核磁気共鳴分光法に基づいて分類されます。[ 11 ]
若く健康な被験者 （体重約70kg ）の場合、これらのデータは研究対象となった個々の被験者の平均値であり、パーセンテージは 乾燥重量に対する割合（％）を表します。
血清タンパク質電気泳動におけるタンパク質の分類に従って、リポタンパク質を「アルファ」と「ベータ」に分類することも可能です。この用語は、無ベータリポタンパク血症などの脂質異常症を説明する際に用いられることがあります。
LDLやHDLなどのリポタンパク質は、さまざまな方法で分離されたサブ種にさらに細分化することができます。[ 14 ] [ 15 ]これらは、密度またはタンパク質含有量/運搬するタンパク質によって細分化されます。[ 14 ]現在も研究が進行中ですが、研究者たちは、異なるサブ種が、異なる生理的役割を持つ種間で、異なるアポリポタンパク質、タンパク質、および脂質含有量を含んでいることを学んでいます。[ 14 ]例えば、HDLリポタンパク質サブ種内では、多数のタンパク質が一般的な脂質代謝に関与しています。[ 14 ]しかし、HDLサブ種には、恒常性、フィブリノーゲン、凝固カスケード、補体系、タンパク質分解阻害剤、急性期反応タンパク質、 LPS結合タンパク質を含む炎症および免疫応答、ヘムおよび鉄代謝、血小板調節、ビタミン結合、および一般的な輸送などの機能に関与するタンパク質も含まれていることが解明されています。[ 14 ]
リポタンパク質(a)の高値は、炎症や血栓症に関連するメカニズムを介して、動脈硬化性心血管疾患の重大な危険因子である。[ 16 ] 2022年現在、異なるリポタンパク質アイソフォームと心血管疾患のリスク、リポタンパク質の合成、調節、代謝、および遺伝性疾患に関連するリスクとの間のメカニズムの関連性は、活発に研究されている。[ 16 ]
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