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| エイリアス | SERPINC1、AT3、AT3D、ATIII、THPH7、セルピンファミリーCメンバー1、ATIII-R2、ATIII-T2、ATIII-T1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：107300; MGI : 88095;ホモロジーン: 20139;遺伝子カード: SERPINC1; OMA :SERPINC1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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アンチトロンビン（AT）は、凝固系のいくつかの酵素を不活性化する小さな糖タンパク質です。肝臓で生成される464アミノ酸のタンパク質です。3つのジスルフィド結合と合計4つのグリコシル化部位が含まれます。α-アンチトロンビンは、血漿中に存在するアンチトロンビンの主な形態であり、4つのグリコシル化部位のそれぞれをオリゴ糖が占めています。アンチトロンビンのマイナー形態であるβ-アンチトロンビンでは、1つのグリコシル化部位が常に空のままです。[5]その活性は、抗凝固薬ヘパリンによって何倍にも増加します。ヘパリンにより、アンチトロンビンと因子IIa（トロンビン）および因子Xaとの結合が強化されます。[6]
構造
アンチトロンビンはアンチトロンビンIII （AT III）とも呼ばれます。アンチトロンビンIからアンチトロンビンIVまでの名称は、1950年代にシーガース、ジョンソン、フェルが行った初期の研究に由来しています。[7]
アンチトロンビンI（AT I）は、トロンビンがフィブリノーゲンを活性化した後、トロンビンの非触媒結合部位でトロンビンがフィブリンに結合することを指す。アンチトロンビンII （AT II）は、ヘパリンとともにトロンビンとフィブリノーゲンの相互作用を妨げる血漿中の補因子を指す。アンチトロンビンIII（AT III）は、トロンビンを不活性化する血漿中の物質を指す。アンチトロンビンIV（AT IV）は、血液凝固中および凝固直後に活性化されるアンチトロンビンを指す。[8]医学的に重要なのは、AT IIIとおそらくAT Iのみである。AT IIIは一般に「アンチトロンビン」とだけ呼ばれ、この記事ではアンチトロンビンIIIについて論じている。
アンチトロンビンの血漿中半減期は約3日です。[9]ヒトの血漿 中の通常のアンチトロンビン濃度は約0.12 mg/mlと高く、これはモル濃度2.3 μMに相当します。[10] アンチトロンビンは、ヒトに加えて多数の種の血漿から単離されています。[11]タンパク質およびcDNA配列から推測されるように、ウシ、ヒツジ、ウサギ、およびマウスのアンチトロンビンはすべて433アミノ酸長であり、これはヒトのアンチトロンビンよりも1アミノ酸長いです。余分なアミノ酸はアミノ酸位置6に存在すると考えられています。ウシ、ヒツジ、ウサギ、マウス、およびヒトのアンチトロンビンは、84〜89％のアミノ酸配列同一性を共有しています。[12]アミノ酸のうち6つは、Cys 8-Cys128、Cys21-Cys95、およびCys248-Cys430の3つの分子内ジスルフィド結合を形成します。これらはすべて、4つの潜在的なN-グリコシル化部位を持っています。これらは、ヒトではアスパラギン（Asn）アミノ酸番号96、135、155、および192に存在し、他の種では同様のアミノ酸番号に存在します。これらの部位はすべて、ヒトアンチトロンビンの主な形態であるα-アンチトロンビンにおいて共有結合したオリゴ糖側鎖によって占有されており、この形態のアンチトロンビンの分子量は58,200です。[5]アスパラギン135の潜在的なグリコシル化部位は、アンチトロンビンのマイナー形態（約10％）であるβ-アンチトロンビンでは占有されていません（図1を参照）。[13]
通常のヒトアンチトロンビンと同様の特性を持つ組み換えアンチトロンビンは、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞と細胞培養で増殖した哺乳類細胞株を使用して生産されています。[14] [15] [16] [17]これらの組み換えアンチトロンビンは、通常、通常のアンチトロンビンとは異なるグリコシル化パターンを持ち、アンチトロンビンの構造研究でよく使用されます。このため、タンパク質データバンク に保存され、この記事で紹介されているアンチトロンビン構造の多くは、さまざまなグリコシル化パターンを示しています。
アンチトロンビンは、潜在状態と比較して自由エネルギーが高い天然状態から始まります。潜在状態は、平均して 3 日後に減衰して潜在状態になります。潜在状態は、トロンビンを阻害しているときの活性化状態と同じ形式です。これは、タンパク質の折り畳みの運動制御と熱力学的制御の有用性を示す典型的な例です。
関数
アンチトロンビンはセルピン（セリンプロテアーゼ阻害剤）であるため、 α1-アンチキモトリプシン、α2-アンチプラスミン、ヘパリン補因子IIなど、他のほとんどの血漿 プロテアーゼ 阻害剤と構造が似ています。
アンチトロンビンの生理学的標的プロテアーゼは、接触活性化経路（以前は内因性経路と呼ばれていた）の活性型、すなわち第X因子（Xa）、第IX因子（IXa）、第XI因子（XIa）、第XII因子（XIIa）、および、より大きな範囲で第II因子（トロンビン）（IIa）の活性型、および組織因子経路（以前は外因性経路と呼ばれていた）からの第VII因子（VIIa）の活性型である。 [20]この阻害剤は、血液凝固に関与するカリクレインおよびプラスミン[要出典]も不活性化する。しかし、トリプシンや古典的補体経路に関与する酵素C1のC1sサブユニットなど、凝固に関与しない他の特定のセリンプロテアーゼは不活性化する。[12] [21]
プロテアーゼの不活性化は、プロテアーゼがアンチトロンビンと等モル複合体に閉じ込められ、プロテアーゼ酵素の活性部位が通常の基質にアクセスできなくなることによって起こります。[12]アンチトロンビン-プロテアーゼ複合体の形成には、プロテアーゼとアンチトロンビン内の特定の反応性ペプチド結合との相互作用が関与しています。ヒトアンチトロンビンでは、この結合はアルギニン(arg) 393 とセリン(ser) 394の間にあります(図 2および図 3を参照)。[12]
プロテアーゼ酵素は、反応性結合を攻撃した結果、不活性なアンチトロンビン-プロテアーゼ複合体に閉じ込められると考えられています。通常のプロテアーゼ基質内の同様の結合を攻撃すると、基質の急速なタンパク質分解切断が起こりますが、アンチトロンビン反応性結合への攻撃を開始すると、アンチトロンビンが活性化され、タンパク質分解プロセスの中間段階で酵素を閉じ込めます。時間が経てば、トロンビンはアンチトロンビン内の反応性結合を切断することができ、不活性なアンチトロンビン-トロンビン複合体は解離しますが、これが起こるまでにかかる時間は3日以上かかる場合があります。[22]しかし、結合P3-P4とP1'-P2'は、それぞれ好中球エラスターゼと細菌酵素サーモリシンによって急速に切断されるため、不活性なアンチトロンビンはトロンビンの活性を阻害できなくなります。[23]
アンチトロンビンのプロテアーゼ活性阻害率は、ヘパリンへの追加結合によって大幅に増強され、好中球エラスターゼによる不活性化も同様に増強される。[23]
アンチトロンビンとヘパリン
アンチトロンビンは、その生理学的標的酵素であるトロンビン、第 Xa 因子、および第 IXa 因子を、それぞれ7～11 x 10 3、2.5 x 10 3 M −1 s −1および 1 x 10 M −1 s −1の速度定数で不活性化します。 [5] [24]アンチトロンビン-トロンビン不活性化速度は、ヘパリンの存在下では 1.5 - 4 x 10 7 M −1 s −1に増加します。つまり、反応は 2000～4000 倍加速されます。[25] [26] [27] [28]第 Xa 因子阻害は、ヘパリンの存在下では 500～1000 倍しか加速されず、最大速度定数はトロンビン阻害の 10 分の 1 です。[25] [28]ヘパリンと生理学的レベルのカルシウムの存在下では、アンチトロンビン-第IXa因子阻害の速度増加は約100万倍に増加する。[24]
AT-IIIはヘパリンポリマーに含まれる特定の五糖硫酸化配列に結合する。
GlcNAc/NS(6S)-GlcA-GlcNS(3S,6S)-IdoA(2S)-GlcNS(6S)
この五糖配列に結合すると、2つの異なるメカニズムの結果として、ヘパリンによるプロテアーゼ活性の阻害が増加する。[29] 1つのメカニズムでは、ヘパリンによる第IXa因子および第Xa因子阻害の刺激は、反応部位ループを含むアンチトロンビン内の構造変化に依存し、したがってアロステリックである。[30]別のメカニズムでは、トロンビン阻害の刺激は、 AT-III、トロンビン、およびヘパリン間の三元複合体の形成に依存する。[30]
アロステリック活性化
因子IXaと因子Xaの阻害を増強するには、最小限のヘパリン五糖配列が必要である。五糖結合に反応してアンチトロンビン内で起こる構造変化は十分に文書化されている。[18] [31] [32]
ヘパリンが存在しない場合、反応部位ループのアミノ酸 P14 および P15 (図 3を参照) は、タンパク質本体 (具体的にはベータシートA の上部) 内に埋め込まれます。この特徴は、ヘパリン補因子 II、アルファ 1-アンチキモトリプシン、MENTなどの他のセルピンと共通しています。
因子IXaおよびXa阻害に最も関連する構造変化は、反応部位ループのN末端領域内のP14およびP15アミノ酸に関係する（図4モデルBの円で囲まれた部分）。この領域はヒンジ領域と呼ばれている。ヘパリン結合に反応してヒンジ領域内で構造変化が起こると、タンパク質本体からP14およびP15が排除されるが、この構造変化を防ぐことで因子IXaおよびXa阻害の増加は起こらないことがわかっている。[30]ヒンジ領域構造変化の結果として反応部位ループに与えられる柔軟性の増加は、因子IXaおよびXa阻害の増加に影響を与える重要な要因であると考えられている。五糖類がない場合、400個のアンチトロンビン分子のうち1個（0.25%）だけが、P14およびP15アミノ酸が排除された活性構造にあると計算されている。[30]
非アロステリック活性化
トロンビン阻害の増強には、最小限のヘパリン五糖に加えて少なくとも13個の追加のモノマー単位が必要である。[33]これは、アンチトロンビンとトロンビンが互いに隣接する同じヘパリン鎖に結合する必要があるためであると考えられている。これは、図5に示す一連のモデルで見ることができます。
図5に示す構造では、反応部位ループのC末端部分（P'側）は、他の非活性化またはヘパリン活性化アンチトロンビン構造と比較すると、伸長した構造になっている。[34]アンチトロンビンのP'領域は、他のセルピンのP'領域に比べて異常に長く、非活性化またはヘパリン活性化アンチトロンビン構造では、強固に水素結合した βターンを形成する。P'伸長は、 βターンに関与するすべての水素結合の切断によって起こる。[34]
図5の複合体におけるアンチトロンビンのヒンジ領域は、その構造柔軟性のためにモデル化することができず、アミノ酸P9-P14はこの構造では見られない。この構造柔軟性は、複合体内でP14 P15反応部位ループが挿入されたアンチトロンビン構造とP14 P15反応部位ループが排除された構造との間で平衡が存在する可能性があることを示している。これを裏付けるように、図5の複合体におけるP15グリシンの位置（モデルBでラベル付け）の分析は、それがベータシートAに挿入されていることを示している（モデルCを参照）。[34]
糖鎖の活性への影響
α-アンチトロンビンとβ-アンチトロンビンは、ヘパリンに対する親和性が異なります。[35]両者の解離定数の差は、図3に示す五糖の場合3倍、全長ヘパリンの場合は10倍以上で、β-アンチトロンビンの方が親和性が高くなっています。[36] β-アンチトロンビンの親和性が高いのは、最初のヘパリン結合時にタンパク質内でその後の構造変化が起こる速度が速いためだと考えられています。α-アンチトロンビンの場合、Asn-135の追加のグリコシル化は、最初のヘパリン結合を妨げるのではなく、結果として生じる構造変化を阻害すると考えられています。[35]
βアンチトロンビンはαアンチトロンビンの5～10%しか存在しないにもかかわらず、ヘパリン親和性が高いため、組織損傷による血栓形成イベントの制御にはαアンチトロンビンよりも重要であると考えられています。実際、大動脈損傷後のトロンビン阻害はβアンチトロンビンのみに起因すると考えられています。[37]
欠陥
アンチトロンビンが正常な血液凝固の調節において重要な役割を果たしていることの証拠は、遺伝性または後天性のアンチトロンビン欠乏症と、影響を受けた個人の血栓性疾患の発症リスク増加との間の相関関係によって実証されています。[38] アンチトロンビン欠乏症は、通常、患者が再発性静脈血栓症および肺塞栓症を患っているときに明らかになります。
後天性アンチトロンビン欠乏症
後天性アンチトロンビン欠乏症は、3つの異なるメカニズムの結果として発生します。最初のメカニズムは排泄の増加であり、タンパク尿ネフローゼ症候群に関連する腎不全で発生する可能性があります。2番目のメカニズムは、肝不全や肝硬変、または早産に伴う未熟な肝臓に見られるように、産生の低下によって発生します。3番目のメカニズムは、重度の外傷の結果として最も顕著になる加速消費によって発生しますが、大手術や心肺バイパスなどの介入の結果として、より小規模に発生することもあります。[39]
遺伝性アンチトロンビン欠乏症
遺伝性アンチトロンビン欠乏症の発生率は、正常人口において1:2000～1:5000と推定されており、遺伝性アンチトロンビン欠乏症を患う最初の家族が1965年に報告されました。[40] [41]その後、機能的および免疫化学的アンチトロンビン分析に基づいて、遺伝性アンチトロンビン欠乏症をI型またはII型に分類することが提案されました。[42]血液凝固プロテアーゼの効果的な阻害を確実にするためには、少なくとも正常機能レベルの70%の適切なレベルのアンチトロンビン活性の維持が不可欠です。[43]通常、I型またはII型のアンチトロンビン欠乏症の結果として、機能的アンチトロンビンレベルは正常値の50%未満に低下します。[44]
I型アンチトロンビン欠乏症
I 型アンチトロンビン欠乏症は、患者の血液中のアンチトロンビン活性とアンチトロンビン濃度の両方が低下することを特徴とする。I 型欠乏症は、もともとヘパリン親和性に基づいて Ia と Ib の 2 つのサブグループにさらに分けられていた。Ia サブグループの患者のアンチトロンビンはヘパリンに対する親和性が正常であったが、Ib サブグループの患者のアンチトロンビンはヘパリンに対する親和性が低下していた。[45]その後、Ib 症例群の機能解析により、ヘパリン親和性が低下しているだけでなく、反応部位、ヘパリン結合部位、およびアンチトロンビン血中濃度に影響を及ぼす複数の異常、つまり「多面的」異常が認められた。国際血栓止血学会の科学標準化委員会が採用した改訂分類システムでは、Ib 型症例は現在、II 型 PE、多面的効果と指定されている。[46]
I 型欠乏症のほとんどの症例は、アンチトロンビン遺伝子内の点突然変異、欠失、または軽微な挿入が原因です。これらの遺伝子変異は、さまざまなメカニズムを通じて I 型欠乏症を引き起こします。
- 突然変異により不安定なアンチトロンビンが生成され、生合成が完了しても血液中に正しく輸送されなかったり、血液中に存在する時間が短くなったりすることがあります（例：コドン106～108の6塩基対の欠失）。[47]
- 変異はアンチトロンビン遺伝子のmRNA処理に影響を及ぼす可能性があります。
- 小さな挿入や欠失により、フレームシフト変異やアンチトロンビン遺伝子の早期終結が生じる可能性があります。
- 点突然変異は、終止コドンまたは停止コドンの早期生成を引き起こすこともあり、例えばコドン129のCGA → TGA（転写後はUGA ）の突然変異は、アルギニンの通常のコドンを終止コドンに置き換えます。[48]
II型アンチトロンビン欠乏症
II型アンチトロンビン欠乏症は、正常なアンチトロンビンレベルを持ちながら、患者の血液中のアンチトロンビン活性が低下することを特徴とする。当初、II型欠乏症は、アンチトロンビン機能活性の低下または維持に応じてさらに3つのサブグループ（IIa、IIb、およびIIc）に分類することが提案された。[45]
- サブグループ IIa - トロンビン不活性化の低下、因子 Xa 不活性化の低下、およびヘパリン親和性の低下。
- サブグループ IIb - トロンビン不活性化が減少し、ヘパリン親和性は正常。
- サブグループ IIc - 正常なトロンビン不活性化、正常な因子 Xa 不活性化、およびヘパリン親和性の低下。
国際血栓止血学会の科学標準化委員会が再度採用した改訂分類システムでは、II型アンチトロンビン欠乏症は、すでに述べたII型PE、変異が反応部位に影響を及ぼすII型RS、および変異がアンチトロンビンヘパリン結合部位に影響を及ぼすII型HBSの3つのサブグループに細分化されたままである。[46]国際血栓止血学会の科学標準化委員会の血漿凝固阻害剤小委員会のメンバーによってまとめられたアンチトロンビン変異データベースでは、現在、IIa型の症例はII型PE、IIb型の症例はII型RS、IIc型の症例はII型HBSに分類されている。[49]
地名
現在では、特定のアンチトロンビン遺伝子変異を特徴づけることは比較的容易である。しかし、現代の特徴づけ技術が使用される前は、研究者は欠乏症を患っている個人が住んでいる町や都市にちなんで変異に名前を付けていた。つまり、アンチトロンビン変異は地名と指定されていた。 [50]現代の変異の特徴づけにより、多くの個々のアンチトロンビン地名は実際には同じ遺伝子変異の結果であることが示されており、例えば、アンチトロンビン-富山は、アンチトロンビン-熊本、-アミアン、-トゥール、-パリ-1、-パリ-2、-アルジェ、-パドヴァ-2、-バルセロナと同等である。[49]
医療用途
アンチトロンビンは、ヒト血漿から精製されるタンパク質治療薬として使用され[51]、または組み換えによって生産される（例えば、遺伝子組み換えヤギの乳で生産されるアトリン[52] [53]）。
遺伝性アンチトロンビン欠乏症の患者における手術前、手術中、または手術後または出産後の血栓予防のための抗凝固剤としてFDAに承認されています。 [51] [53]
びまん性血管内凝固症候群やその他の結果を軽減するために敗血症で研究されてきたが、敗血症の重篤な患者に何らかの利益をもたらすことは確認されていない。[54]
切断型および潜在型アンチトロンビン
反応部位の切断によりトロンビンプロテアーゼが捕捉され、切断された反応部位ループが結合したプロテアーゼとともに移動して、ループがベータシートAの中央に追加の6番目の鎖を形成する。この反応部位ループの移動は切断なしでも誘導され、その結果生じる結晶構造はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI-1）の生理学的潜在的コンフォメーションと同一である。[55]このため、反応部位ループが切断されずにタンパク質本体に組み込まれているアンチトロンビンのコンフォメーションは、潜在性アンチトロンビンと呼ばれる。PAI-1とは対照的に、アンチトロンビンの通常またはネイティブコンフォメーションから潜在的コンフォメーションへの移行は不可逆的である。
天然アンチトロンビンは、加熱のみ、またはクエン酸存在下で加熱することで潜在性アンチトロンビン（L-アンチトロンビン）に変換されます。[56] [57]しかし、極端な加熱を行わず、37℃（体温）では、血液中を循環するアンチトロンビンの10％が24時間でL-アンチトロンビンに変換されます。[58] [59] L-アンチトロンビンの構造を図6に示します。
天然アンチトロンビンの3次元構造は1994年に初めて決定されました。[31] [32]予想外にも、タンパク質は1分子の天然アンチトロンビンと1分子の潜在性アンチトロンビンからなるヘテロ二量体として結晶化しました。潜在性アンチトロンビンは形成されるとすぐに天然アンチトロンビン分子に結合してヘテロ二量体を形成し、潜在性アンチトロンビンの濃度が総アンチトロンビンの50%を超えるまで分析的に検出できません。[59]潜在型のアンチトロンビンは標的の凝固プロテアーゼに対して不活性であるだけでなく、活性な天然アンチトロンビン分子との二量体化によっても天然分子が不活性化されます。潜在性アンチトロンビンの形成またはその後の二量体形成によるアンチトロンビン活性の喪失の生理学的影響は、αアンチトロンビンではなくヘパリン活性化βアンチトロンビンと潜在性アンチトロンビンの間で二量体化が起こる方が優先されることによって悪化します。[59]
アンチトロンビンの天然型と潜在型の間の変換中間体であるアンチトロンビンの形態も単離されており、これは潜在型アンチトロンビンと呼ばれています。[60]
抗血管新生アンチトロンビン
血管新生は、既存の血管から新しい血管が成長する生理学的プロセスです。通常の生理学的条件下では、血管新生は厳密に制御されており、血管新生刺激因子と血管新生阻害因子のバランスによって制御されています。腫瘍の成長は血管新生に依存しており、腫瘍の発達中は、腫瘍細胞が産生する血管新生阻害因子の量の減少とともに、血管新生刺激因子の持続的な産生が必要です。[61]切断された潜在型のアンチトロンビンは、動物モデルで血管新生と腫瘍の成長を強力に阻害します。[62]潜在型前のアンチトロンビンは、in vitroで血管新生を阻害することが示されているが、現在まで実験動物モデルではテストされていません。
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さらに読む
- パンツァー・ハイニヒ、ザビーネ (2009)。アンチトロンビン (III) - 小児基準値の確立、DIC 1992 年と 2007 年の関連性 (論文)。 Medizinische Fakultät Charité - ベルリン大学。
外部リンク
- ペプチダーゼとその阻害剤に関する MEROPS オンライン データベース: I04.018 2019 年 10 月 16 日に Wayback Machine にアーカイブされました
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のアンチトロンビン + III
- UCSC ゲノム ブラウザのヒト SERPINC1 ゲノムの位置と SERPINC1 遺伝子の詳細ページ。