エストロゲンエステル

エストロゲンエステルはエストロゲンのエステルであり、最も一般的にはエストラジオールであるが、エストロン、エストリオール、さらにはジエチルスチルベストロールのような非ステロイド性エストロゲンなどの他のエストロゲンのエステルでもある。^{[1] [2] [3]}エステル化によりエストラジオールは初回通過代謝に対する抵抗性が増したエストラジオールのプロドラッグとなり、経口バイオアベイラビリティがわずかに向上する。^{[1] [2] [4]}さらに、エストロゲンエステルは親油性が高く、筋肉内または皮下注射した場合、筋肉や脂肪に長時間持続する局所デポが形成されるため、持続時間が長くなる。^{[1] [2] [3]逆に、}静脈注射または経口投与の場合はそうではない。^{[1] [5]}エストロゲンエステルはデポから放出されるとすぐにエステラーゼによって親エストロゲンに加水分解されます。 ^{[1] [2]エストラジオールエステルはエストラジオールのプロドラッグであるため、}天然で生物学的に同一のエストロゲンであると考えられています。^{[2] [1] [6]}

エストロゲンエステルは、ホルモン療法、ホルモン避妊、高用量エストロゲン療法（前立腺がんや乳がんなど）などの適応症に使用されています。^{[1] [2]}最初に販売されたエストロゲンエステルは1933年の安息香酸エストラジオールで、その後多くのエストロゲンエステルが発売されました。^{[7] [8]}最も広く使用されているエストラジオールエステルの1つは、1954年に初めて導入されたエストラジオールバレレートです^{。 [9]}医療で使用されている、または使用されていた他の主要なエストラジオールエステルには、エストラジオールアセテート、エストラジオールシピオネート、エストラジオールジプロピオネート、エストラジオールエナンテート、エストラジオールウンデシル酸塩、ポリエストラジオールリン酸（エストロゲンエステルポリマー）、および窒素マスタードアルキル化抗腫瘍剤エストラムスチンリン酸（エストラジオールノルムスチンリン酸）があります。^{[2] [10]}

ステロイドおよびステロイドエステルの注射に最も一般的に使用される媒体は油溶液であるが、水溶液、水性懸濁液、乳剤も使用されている。^{[11] [追加の引用が必要]エストロゲンエステルは、}経口、膣内、または静脈内注射で投与された場合、その効果の持続期間は延長されない。^[11]

エストロゲンエステル自体は本質的に不活性であり、エストラジオールバレレートやエストラジオール硫酸塩などのエステルは、エストロゲン受容体に対する親和性がエストラジオールの約 2% である。^[12]同様に、エストロゲンエーテルメストラノール（エチニルエストラジオール 3-メチルエーテル）は、エストロゲン受容体に対する親和性がエストラジオールの約 1 % である。 ^[12]エストロン硫酸塩は、エストロゲン受容体に対する親和性がエストラジオールの 1%未満である。^[13]そのため、エストロゲンエステルは、極めて高濃度の場合を除いて、エストロゲン受容体に結合しない。^[14]バイオアッセイにおけるエストロゲンエステルのエストロゲン受容体に対する残留親和性は、実際には親エストロゲンへの変換によるものである可能性があり、この変換を防止または制限する試みは、エストロゲン受容体への結合とエストロゲン性を消失させることがわかっている。^{[15] [16] [17]}

一般に、エストロゲンエステルの脂肪酸エステル鎖が長いほど、親油性が高くなり、筋肉内注射によるエストロゲンエステルの持続時間が長くなります。^{[1] [10]}筋肉内注射では、エストラジオールベンゾエート（長さ1炭素のエステルとベンゼン 環）の持続時間は2〜3日、エストラジオールジプロピオネート（長さ2炭素のエステル2つ）は1〜2週間、エストラジオールバレレート（炭素数5のエステル）は1〜3週間、エストラジオールシピオネート（炭素数3のエステルとシクロペンタン環）は3〜4週間と言われています。^[18]エストラジオールエナンテート（炭素数7のエステル）の持続時間は約20日です。^{[2] [19] [20]}同様に、エストラジオールウンデシル酸塩（炭素数10のエステル）の持続時間は非常に長く、前述のすべてのエステルよりも長い。^{[10] [21] [22]}

ポリエストラジオールリン酸は非定型エストラジオールエステルである。^{[23] [24]}これはポリマーの形態のエストラジオールのリン酸エステルであり、平均ポリマー鎖長は エストラジオールリン酸の繰り返し単位約13である。^{[ 23]}これはホスファターゼによってゆっくりとエストラジオールとリン酸に分解される。 [23]従来のエストラジオールエステルと比較して、ポリエストラジオールリン酸は極めて長い持続時間を有し、その消失半減期は約70日である。^[24]従来のエストラジオールエステルは注射部位の筋肉と脂肪に長期にわたって残留する蓄積物を形成するが、^[1]これはポリエストラジオールリン酸には当てはまらない。^[25]その代わりに、ポリエストラジオールリン酸は注射後すぐに血流に取り込まれ（24時間以内に90%）、循環し、網内系に蓄積されます。^[25]他のエストラジオールエステルとは異なり、ポリエストラジオールリン酸は加水分解に耐性がありますが、これはホスファターゼ阻害剤であり、自身の代謝を阻害する可能性があるためと考えられます。^[23]

エストロゲンエステルも体内に自然に存在し、例えば、エストロン硫酸塩やエストロングルクロン酸抱合体、エストロゲンパルミチン酸エステル（炭素数16のエステル）やエストラジオールステアリン酸エステル（炭素数18のエステル）などの超長鎖エステルで構成される非常に長寿命の脂質エストラジオールなどがある。^{[1] [2] [26]}

エストラジオールエステルは、ステロイド核のC3および/またはC17β位に結合したエステル 部分（通常は直鎖脂肪酸（例：吉草酸）または芳香族脂肪酸（例：安息香酸））を有する。これらのアルコキシ部分は、エステル化されていないエストラジオール分子に存在するヒドロキシル基の代わりに置換される。脂肪酸エステルはエストラジオールの親油性を高め、脂肪への溶解性を高める働きをする。これにより、筋肉内または皮下注射でデポを形成し、これらの経路で投与された場合に長時間持続する。

一部のエストラジオール エステルは、エステルとしての脂肪酸の代わりに他の成分を持っています。このようなエステルには、硫酸 (エストラジオール硫酸塩) 、スルファミン酸(エストラジオールスルファメート)、リン酸 (エストラジオールリン酸)、グルクロン酸(エストラジオールグルクロン酸抱合体)、その他 (例:エストラジオール3-ノルムスチン 17β-リン酸) ) があります。これらのエステルはすべて親水性で、エストラジオールや脂肪酸エストラジオール エステルよりも水溶性が高いです。脂肪酸エストラジオール エステルとは異なり、水溶性エストラジオール エステルは静脈注射で投与できます。

いくつかのエストロゲンエステルはポリマーです。これらには、それぞれエストラジオールリン酸とエストリオールリン酸モノマーのポリマーであるポリエストラジオールリン酸とポリエストリオールリン酸が含まれます。両方の場合とも、モノマーはC3とC17βの位置を介してリン酸基によって結合しています。ポリエストラジオールリン酸の平均ポリマー鎖長は、 エストラジオールリン酸の繰り返し単位約13個です。 ^[23]つまり、各ポリエストラジオールリン酸分子は、平均13個のエストラジオールリン酸分子が結合したポリマーです。^[23]これらのポリマーエストロゲンエステルは親水性で水溶性です。筋肉内注射すると、デポを形成せず、代わりに急速に循環系に吸収されます。しかし、ゆっくりとモノマーに分解されるため、その結果、多くの長鎖脂肪酸エストロゲンエステルよりも体内での持続時間が非常に長くなります。

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