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ハンチントン病（HD）、別名ハンチントン舞踏病は、通常は遺伝性の致死的な神経変性疾患です[ 7 ] [ 8 ]。典型的には、進行性の精神症状、認知症状、運動症状の3つの症状が現れます[ 9 ] 。初期症状は、多くの場合、気分や精神/精神機能の微妙な問題であり、多くの人では運動症状に先行します[ 10 ] [ 1 ] 。最終的に、協調運動の全般的な欠如や不安定な歩行などの決定的な身体症状が現れます[ 2 ]。時間の経過とともに、脳の基底核領域が徐々に損傷を受けます[ 11 ]。
この病気は主に、舞踏病として知られる特徴的な過運動性運動障害によって特徴づけられます。[ 12 ] [ 13 ]舞踏病は、病気の進行とともに顕著になる、協調性のない不随意の「ダンスのような」身体の動きとして典型的に現れます。[ 1 ]身体能力は徐々に悪化し、協調運動が困難になり、話すこともできなくなります。[ 1 ] [ 2 ]精神能力は一般的に低下し、認知症、うつ病、無気力、衝動性になることがあります。[ 10 ] [ 14 ] [ 3 ]具体的な症状は症例によって多少異なります。[ 1 ]症状はどの年齢でも始まる可能性がありますが、通常は40歳前後で初めて見られます。[ 14 ] [ 10 ] [ 3 ] [ 4 ]この病気は、世代を経るごとに発症が早まる可能性があります。[ 1 ]症例の約8％は20歳未満で発症し、若年性ハンチントン病として知られており、通常は舞踏病の症状ではなく、パーキンソン病の緩慢な運動症状を呈する。 [ 3 ]
HDは通常、ハンチンチンタンパク質をコードするハンチンチン遺伝子（HTT） に突然変異を持つ罹患した親から遺伝します。[ 4 ]しかし、症例の最大10%は新しい突然変異によるものです。[ 1 ]ハンチンチンタンパク質をコードする遺伝子のCAGリピートの伸長（トリヌクレオチドリピート伸長として知られています）により、異常な変異タンパク質（mHTT）が生成され、これがいくつかのメカニズムによって徐々に脳細胞を損傷します。 [ 8 ] [ 15 ]変異タンパク質は優性であるため、形質の保因者である親が1人いるだけで、子供に病気を引き起こすのに十分です。診断は遺伝子検査によって行われ、症状の有無に関わらずいつでも実施できます。[ 5 ]この事実は、検査を選択するのに十分な成熟度を持つと考えられる年齢、親が子供に検査を受けさせる権利があるかどうか、検査結果の機密保持と開示の管理など、いくつかの倫理的議論を引き起こします。[ 2 ]
HDの治療法は知られておらず、後期には常時介護が必要です。[ 2 ]治療によっていくつかの症状が緩和され、生活の質が向上する可能性があります。[ 3 ]運動障害の治療に最も有効なエビデンスはテトラベナジンです。[ 3 ] HDはヨーロッパ系の人々の10万人あたり約4～15人に影響を及ぼします。[ 1 ] [ 3 ]フィンランド人と日本人ではまれであり、アフリカでの発生率は不明です。[ 3 ]この病気は男女ともに同じように影響します。[ 3 ]肺炎、心臓病、転倒による身体的損傷などの合併症により平均余命が短縮され、致命的な誤嚥性肺炎が、この病気の最終的な死因としてよく挙げられます。[ 16 ] [ 14 ] [ 3 ]自殺は症例の約9%で死因となっています。[ 3 ]死亡は通常、病気が最初に発見されてから15〜20年後に起こります。[ 4 ]
この病気の最も古い記述は、1841年にアメリカの医師チャールズ・オスカー・ウォーターズによってなされた。[ 17 ]この病態は、1872年にアメリカの医師ジョージ・ハンティントンによってさらに詳細に記述された。[ 17 ]遺伝的基盤は、遺伝性疾患財団が主導する国際的な共同研究によって1993年に発見された。[ 18 ] [ 19 ]研究および支援組織は、 1960年代後半に、一般の人々の認識を高め、罹患者とその家族を支援し、研究を促進するために設立され始めた。[ 19 ] [ 20 ]研究の方向性には、病気の正確なメカニズムの解明、研究に役立つ動物モデルの改良、症状を治療したり病気の進行を遅らせたりするための薬とその投与の試験、損傷または失われた神経細胞を置き換えることを目的とした幹細胞療法などの手順の研究が含まれる。 [ 18 ]
ハンチントン病の兆候や症状は、 30歳から50歳の間で最も一般的に顕著になりますが、どの年齢でも発症する可能性があり[ 4 ]、運動症状、認知症状、精神症状の3つの症状として現れます[ 21 ] 。早期に発症した場合は、若年性ハンチントン病として知られています[ 22 ] 。症例の50%では、精神症状が最初に現れます[ 21 ] 。これらは運動症状に何年も先行することがあります[ 23 ] [ 24 ]。病気の進行は、多くの場合、前駆期を含む初期段階、中期段階、後期段階で説明されます[ 2 ]。初期段階では、微妙な性格の変化、認知や身体能力の問題、易怒性、気分の変動が起こりますが、これらはすべて気づかれない可能性があります。[ 25 ] [ 26 ] HD患者のほぼ全員が最終的には同様の身体症状を示すが、認知症状および行動症状の発症、進行、および程度は個人によって大きく異なる。[ 27 ] [ 28 ]
最も特徴的な初期の身体症状は、舞踏病と呼ばれるぎこちなく、不規則で制御不能な動きです。[ 12 ]多くの人は、自分の不随意運動に気づいていないか、それによって妨げられています。[ 1 ]舞踏病は、最初は一般的な落ち着きのなさ、意図せず開始または未完了の小さな動き、協調運動の欠如、またはサッカード眼球運動の遅延として現れることがあります。[ 29 ]これらの軽微な運動異常は通常、より明らかな運動機能障害の兆候に少なくとも3年先行します。[ 30 ]硬直、身もだえする動き、または異常な姿勢などの症状が明確に現れるのは、障害が進行するにつれてです。[ 29 ]これらは、運動を司る脳のシステムが影響を受けている兆候です。[ 31 ]精神運動機能はますます障害され、筋肉の制御を必要とするあらゆる動作が影響を受けます。硬直や筋肉の収縮など、筋肉の制御が影響を受ける場合、それはジストニアとして知られています。ジストニアは、震えに似たねじれや反復運動を引き起こす神経学的過運動性運動障害です。一般的な結果として、身体的不安定性、異常な顔面表情、咀嚼、嚥下、発話の困難が挙げられます。[ 29 ]睡眠障害[ 32 ]や体重減少も関連症状であり、摂食困難は体重減少や栄養失調を引き起こす可能性があります。[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]若年性HDは一般的に認知機能の低下が大きく、進行速度が速く、舞踏病はごく短期間しか現れません。若年性HDでは、運動緩慢、筋強剛、震えのウエストファル型がより典型的であり、発作も同様です。[ 29 ] [ 33 ]
認知能力は徐々に低下し、一般的に認知症へと進行する傾向があります。[ 3 ]特に影響を受けるのは実行機能であり、これには計画、認知の柔軟性、抽象的思考、ルールの習得、適切な行動の開始、不適切な行動の抑制が含まれます。さまざまな認知障害には、タスクに集中することの困難、柔軟性の欠如、衝動の欠如、自分の行動や能力に対する認識の欠如、新しい情報の学習や処理の困難などがあります。病気が進行するにつれて、記憶障害が現れる傾向があります。報告されている障害は、短期記憶障害から長期記憶障害まで多岐にわたり、エピソード記憶（自分の人生の記憶）、手続き記憶（身体の記憶、活動の実行方法の記憶）、作業記憶の障害が含まれます。[ 31 ]
報告されている神経精神症状は、不安、抑うつ、感情表現の低下、自己中心性、攻撃性、強迫行動、幻覚、妄想である。[ 36 ]その他の一般的な精神障害には、強迫性障害、躁病、不眠症、双極性障害などがある。他人の否定的な表情を認識するのが難しいことも観察されている。[ 31 ]これらの症状の有病率は研究によって大きく異なり、精神障害の生涯有病率は33～76%と推定されている。[ 36 ]この病気の多くの患者とその家族にとって、これらの症状は病気の最も苦痛な側面の1つであり、しばしば日常生活に影響を与え、施設入所の理由となっている。[ 36 ] HDの初期の行動変化は自殺リスクの増加につながる。[ 12 ]多くの場合、患者は舞踏病、認知障害、感情障害に対する認識が低下している。[ 37 ]
ハンチントン病は、ハンチンチンタンパク質（HTT）をコードするハンチンチン遺伝子（HTT）の第1エクソンにおけるトリヌクレオチド反復配列の伸長によって引き起こされるトリヌクレオチド反復疾患です。 [ 29 ] HTTは、HD遺伝子または歴史的にはIT15（interesting transcript 15）とも呼ばれます。染色体4の短腕4p16.3に位置しています[ 29 ]。HTTのトリヌクレオチド反復領域は主にCAGで構成されており、これはアミノ酸グルタミンをコードしています。したがって、結果として生じるタンパク質にはポリグルタミン鎖（polyQ鎖）が含まれます。[ 38 ]反復配列の数は個人によって長さが異なり、世代間で長さが変化する可能性があります。この反復領域の長さが一定の閾値を超えると、変異ハンチンチンタンパク質（mHTT）が生成されます。mHTTは、細胞機能に悪影響を及ぼし、疾患につながる毒性機能獲得および機能喪失を有しています。ハンチントン病の変異は遺伝的に優性で、ほぼ完全に浸透します。両親のいずれかから変異したHTTアレルが1つあれば、病気を引き起こすのに十分です。[ 29 ]精子細胞では変異率が高いため、男性は拡大したHTTアレルを子孫に伝える可能性が高くなります。[ 39 ]
通常、ポリグルタミン（polyQ）領域の繰り返し回数は36回未満であり、その結果、ハンチンチンは正常に産生され、細胞質に局在する。[ 29 ]しかし、繰り返し回数が36回以上になると、変異型ハンチンチン（mHTT）が産生され、[ 29 ]中型有棘ニューロンの変性を引き起こす。脳の領域によって、これらのニューロンの量と依存度が異なるため、影響を受ける領域も異なる。[ 29 ]一般的に、CAGリピートの数は、このプロセスがどの程度影響を受けるかに関連しており、症状の発症年齢の変動の約60%を占める。残りの変動は、環境とHDのメカニズムを修飾する他の遺伝子に起因する。[ 29 ]約36～39回の繰り返し回数では、浸透率の低い形態の疾患となり、発症がはるかに遅く、症状の進行も遅くなる。場合によっては、発症が非常に遅いため、症状が全く気づかれないこともある。[ 29 ]繰り返し回数が非常に多い場合（60回以上）、HDの発症は20歳未満で起こることがあり、若年性HDとして知られています。若年性HDは、動作の緩慢さ、筋強剛、振戦を特徴とするウエストファル型です。これはHD保因者の約7%を占めます。[ 40 ] [ 41 ]
ハンチントン病は常染色体優性遺伝であり、罹患者は通常、罹患した親からトリヌクレオチド反復配列が拡張した遺伝子（変異アレル）のコピーを1つ受け継ぎます。 [ 29 ]変異の浸透率が非常に高いため、変異した遺伝子のコピーを持つ人は病気になります。このタイプの遺伝パターンでは、罹患者の子孫はそれぞれ50%の確率で変異アレルを受け継ぎ、病気を発症します（図を参照）。ハンチンチン遺伝子はX染色体またはY染色体上に位置していないため、この確率は性別に依存しません。[ 42 ] [ 43 ]
28 を超えるトリヌクレオチド CAG リピートは複製中に不安定であり、この不安定性はリピートの数とともに増加します。[ 29 ]これは通常、トリヌクレオチド リピートの正確なコピーを複製する代わりに、世代が経過するにつれて新たな拡張 (動的突然変異)を引き起こします。 [ 29 ]これにより、リピート数が世代ごとに変化し、中間的なリピート数 (28～35) または浸透率の低下 (36～40) を持つ影響を受けていない親が、リピート数が増加した遺伝子のコピーを伝達し、完全浸透性の HD を引き起こす可能性があります。[ 29 ]リピート数の増加により、世代ごとに発症年齢が早まり、疾患の重症度が増すことは、遺伝的予期として知られています。[ 1 ]不安定性は卵形成よりも精子形成の方が大きいです。[ 29 ]母方から受け継いだ対立遺伝子は通常、反復配列の長さが似ているのに対し、父方から受け継いだ対立遺伝子は、長さが増加する可能性が高い。[ 29 ] [ 44 ]ハンチントン病は、両親ともに 36 を超える CAG 反復配列を持たない新規突然変異によって引き起こされることはまれである。 [ 45 ]
まれに両親ともにHD遺伝子の拡張を持っている場合、リスクは75%に上昇し、どちらかの親が2つの拡張コピーを持っている場合は、リスクは100%になります。両方の遺伝子が影響を受けている人はまれです。しばらくの間、HDは2番目の変異遺伝子を持っていても症状や進行に影響しない唯一の疾患だと考えられていましたが[ 46 ] 、その後、表現型や進行速度に影響する可能性があることがわかりました[ 29 ] [ 47 ] 。
ハンチンチンタンパク質（HTT）は100以上の他のタンパク質と相互作用し、複数の機能を持っているようです。[ 48 ]変異タンパク質（mHTT）の挙動は完全には解明されていませんが、特定の細胞型、特に脳細胞に対して毒性があります。初期の損傷は皮質下基底核、最初は線条体で最も顕著ですが、病気が進行するにつれて、大脳皮質の領域を含む脳の他の領域も影響を受けます。初期の症状は、線条体とその皮質接続の機能、つまり運動、気分、および高次認知機能の制御に起因します。[ 29 ] HDではDNAメチル化も変化しているようです。[ 49 ]
2025年、ハーバード大学とMITに所属する科学者たちは、症状の発症のメカニズムを調べた研究を発表した。彼らは、転写後のDNAミスマッチ修復プロセスにおけるエラーの蓄積により、反復トリヌクレオチド配列の長さが加齢とともに増加し、この配列が150回を超えると毒性を示すようになることを発見した。[ 50 ]
HTTはすべての細胞で発現しており、脳と精巣で最も高濃度に存在し、肝臓、心臓、肺では中程度の量で存在します。その機能の全容はまだ解明されていませんが、HTTは転写、細胞シグナル伝達、細胞内輸送に関与するタンパク質と相互作用します。[ 51 ]遺伝子改変動物を用いた研究では、野生型HTTが胚発生に不可欠であることが示されており、この遺伝子が完全に欠損すると胚が死亡します。[ 52 ] HTTは成熟したニューロンでも保護的な役割を果たしており、脳由来神経栄養因子の産生を調節し、シナプス小胞輸送とシナプス伝達をサポートし、ニューロン遺伝子の転写を制御し、カスパーゼなどのアポトーシス酵素を阻害することでプログラム細胞死を防ぎます。[ 52 ]これらの保護的役割とは対照的に、変異型タンパク質（mHTT）はユビキチン-プロテアソーム系に干渉し、カスパーゼ活性化を促進して神経変性に寄与する。HTTの発現を増加させると脳細胞の生存が促進され、mHTTの影響が軽減されるが、減少させるとこれらの影響が悪化する可能性がある。[ 52 ]したがって、この疾患はHTTの不十分な発現 によって引き起こされるのではなく、体内のmHTTの毒性獲得機能によって引き起こされると考えられている。 [ 29 ]変異タンパク質は全身で発現し、脳以外の末梢組織の異常と関連しており、これには筋萎縮、心不全、耐糖能障害、体重減少、骨粗鬆症、精巣萎縮などが含まれる。[ 53 ]
mHTTの毒性作用は、複数の細胞変化を通じて発現し、HD病理を引き起こす可能性がある。[ 54 ] [ 55 ]変異型（ポリグルタミン伸長型）では、タンパク質は切断されやすく、ポリグルタミン伸長を含む短い断片が生成される。[ 54 ]これらのタンパク質断片は、ミスフォールディングと凝集 を起こしやすく、複数のタンパク質由来の非天然ポリグルタミンβストランドが水素結合で結合した線維状凝集体を形成する。[ 15 ]これらの凝集体は、他のタンパク質沈着疾患に見られるのと同じ基本的なクロスβアミロイド構造を共有している。[ 56 ]時間の経過とともに、凝集体は蓄積して細胞内に封入体を形成し、最終的に神経機能に干渉する。[ 15 ] [ 54 ]封入体は、細胞核と細胞質の両方で発見されている。[ 54 ]脳細胞内の封入体は最も初期の病理学的変化の1つであり、いくつかの実験では細胞にとって毒性があることがわかっていますが、他の実験では、体の防御機構の一部として形成され、細胞を保護するのに役立つ可能性があることが示されています。[ 54 ]
mHTTが細胞死を引き起こす可能性のあるいくつかの経路が特定されている。これらには、タンパク質の折り畳みを助け、ミスフォールドしたタンパク質を除去するシャペロンタンパク質への影響、細胞除去の過程に関与するカスパーゼとの相互作用、神経細胞に対するグルタミンの毒性効果、細胞内のエネルギー産生の障害、遺伝子発現への影響などが含まれる。[ 15 ] [ 57 ]
変異型ハンチンチンタンパク質はミトコンドリア機能障害において重要な役割を果たすことがわかっている。[ 51 ]ミトコンドリア電子伝達 の障害は、酸化ストレスレベルの上昇と活性酸素種の放出につながる可能性がある。[ 58 ]
グルタミンは、大量に存在すると興奮毒性があり、多くの細胞構造に損傷を与えることが知られています。HDでは過剰なグルタミンは見られませんが、変異したハンチンチンタンパク質とニューロン内の多くのタンパク質との相互作用により、グルタミンに対する脆弱性が高まります。この脆弱性の増大により、正常なグルタミン濃度でも興奮毒性効果が生じると考えられています。[ 15 ]
体細胞におけるCAGリピートの拡大は、この疾患の進行に関与している。数十年かけて、HTT遺伝子のCAGリピートはまず約80コピーまで拡大する。35+CAG遺伝子座は、リピートを拡大させる追加のスリップエラーを引き起こす。その後、このプロセスは加速し、数年以内に150コピーに達する。150コピーになるまでは細胞に重大な毒性影響はないが、その時点で多数の遺伝子が徐々に調節不全になる。数ヶ月かけて、中型有棘ニューロンは細胞死経路が活性化されるまで、ゆっくりと細胞のアイデンティティを失っていく。[ 59 ]
最初は、脳の損傷は領域特異的で、皮質下基底核の背側線条体が主に影響を受け、その後、すべての領域の皮質が関与します。 [ 60 ] [ 61 ]基底核の他の影響を受ける領域には黒質が含まれます。皮質の関与には皮質層3、5、6が含まれます。また、海馬、小脳のプルキンエ細胞、視床下部の外側結節核、および視床の一部も関与していることが明らかです。[ 29 ]これらの領域は、その構造と含まれるニューロンの種類に応じて影響を受け、細胞を失うにつれてサイズが小さくなります。[ 29 ]線条体の中型有棘ニューロンが最も脆弱で、特に外側淡蒼球に投射するニューロンが脆弱であり、内側淡蒼球に投射する介在ニューロンと有棘細胞は影響を受けにくいです。[ 29 ] [ 62 ] HDはまた、アストロサイトの異常な増加と脳の免疫細胞であるミクログリアの活性化を引き起こします。[ 63 ]
基底核は運動と行動の制御において重要な役割を果たします。その機能は完全には解明されていませんが、認知実行システム[ 31 ]と運動回路[ 64 ]の一部であるという理論があります。基底核は通常、特定の運動を生成する多数の回路を抑制します。特定の運動を開始するには、大脳皮質が基底核に信号を送り、抑制を解除します。基底核が損傷すると、抑制の解除または再開が不規則で制御不能になり、その結果、ぎこちない動きの開始、意図しない動きの開始、または意図した完了の前または後における動きの停止が生じます。この領域への蓄積された損傷は、HDに関連する特徴的な不規則な動き、すなわち舞踏病、ジスキネジアを引き起こします。[ 64 ]基底核が運動を抑制できないため、影響を受けた人は必然的に発話能力や食物や液体の嚥下能力が低下します（嚥下障害）。[ 65 ]
CREB結合タンパク質（CBP）は転写共調節因子であり、多数のプロモーターの共活性化因子として生存経路の遺伝子の転写を活性化するため、細胞機能に不可欠である。[ 57 ] CBPはアセチルトランスフェラーゼドメインを含み、HTTはそのポリグルタミン含有ドメインを介して結合する。[ 66 ]ハンチントン病患者の剖検脳では、CBPの量が著しく減少していることも判明している。[ 67 ]さらに、CBPを過剰発現させると、ポリグルタミン誘発性細胞死が減少することから、CBPがハンチントン病および神経細胞全般において重要な役割を果たしていることがさらに明らかになった。[ 57 ]
HDの発症の診断は、この疾患に特有の身体症状が現れた後に行うことができます。 [ 29 ] HDの家族歴がない場合は、遺伝子検査を使用して身体診断を確定することができます。症状が現れる前であっても、遺伝子検査によって、個人または胚が、この疾患の原因となるHTT遺伝子のトリヌクレオチド反復配列（CAG）の拡張コピーを持っているかどうかを確認できます。遺伝カウンセリングは、検査手順全体および確定診断の影響について助言と指導を提供するために利用できます。これらの影響には、個人の心理、キャリア、家族計画の決定、親族、および人間関係への影響が含まれます。2007年の時点で、ある研究では、症状が現れる前に検査を受けることができるにもかかわらず、HDを遺伝するリスクのある人のうち、検査を受けることを選択するのはわずか5%であることが示されました。[ 29 ]
身体検査、場合によっては心理検査と組み合わせることで、病気の発症が始まっているかどうかを判断できます。[ 29 ] 体のどの部分でも、不随意の過剰な動きが、医療機関を受診する理由となることがよくあります。これらの動きが突然で、タイミングや分布がランダムである場合、HD の診断が疑われます。認知症状や行動症状が最初に診断される症状であることはまれで、通常は後になってから、またはさらに進行したときにのみ認識されます。病気の進行度は、運動、行動、認知、および機能評価に基づく総合評価システムを提供する統一ハンチントン病評価尺度を使用して測定できます。[ 69 ] [ 70 ] CT スキャンやMRI スキャンなどの医用画像では、右の図に示すように、病気の初期に尾状核の萎縮が見られることがありますが、これらの変化だけでは HD の診断にはなりません。脳萎縮は、病気の進行した段階で見られます。機能的磁気共鳴画像法（fMRI）や陽電子放出断層撮影法（PET）などの機能的神経画像技術は、身体症状の発現前に脳活動の変化を示すことができるが、これらは実験的なツールであり、臨床的には使用されていない。[ 29 ]
HDは常染色体優性遺伝パターンに従うため、遺伝リスクのある人は診断を受ける強い動機があります。HDの遺伝子検査は血液検査で構成され、各HTTアレルにおけるCAGリピートの数を数えます。[ 71 ]カットオフ値は次のとおりです。
症状が現れる前に検査を受けることは、人生を変える出来事であり、非常に個人的な決断です。[ 29 ] HDの検査を受ける主な理由は、キャリアや家族に関する決断に役立てるためです。[ 29 ]ハンチントン病の予測検査は、1986年から連鎖解析（複数の家族構成員の検査が必要）によって、1993年からは直接変異解析によって利用可能になっています。 [ 73 ]当時、調査では、リスクのある人の50～70%が検査を受けることに興味を持っていたことが示されていましたが、予測検査が提供されるようになってからは、検査を受けることを選択する人ははるかに少なくなっています。[ 74 ] HDを遺伝するリスクのある人の95%以上が検査を受けませんが、これは主に治療法がないためです。[ 29 ]重要な問題は、陽性結果の影響と比較して、最終的にHDを発症するかどうかわからないことに対する個人の不安です。[ 29 ]結果に関係なく、検査から2年後にはストレスレベルは低下しますが、陽性結果の後には自殺のリスクが高まります。[ 29 ]この疾患を遺伝していないことが判明した人は、影響を受けている家族に対して生存者の罪悪感を抱くことがあります。 [ 29 ]検査を検討する際に考慮されるその他の要因には、差別の可能性と陽性結果の意味合いが含まれます。陽性結果は通常、親が影響を受けた遺伝子を持っており、その人の兄弟姉妹がそれを遺伝するリスクがあることを意味します。[ 29 ]ある研究では、ハンチントン病のリスクがある人の 46% で遺伝的差別が見つかりました。これは、健康保険や雇用関係よりも個人的な関係の中でより高い割合で発生しました。[ 75 ] HD の遺伝カウンセリングは、最初の意思決定のための情報、アドバイス、サポートを提供し、その後、選択された場合は、検査プロセスのすべての段階を通してサポートを提供します。[ 76 ]この検査の意味合いから、検査を受けたい患者は、ハンチントン病に関する情報を提供する 3 回のカウンセリング セッションを完了する必要があります。[ 77 ]
HDの遺伝子検査の使用に関するカウンセリングとガイドラインは、常染色体優性小脳失調症などの他の遺伝性疾患のモデルとなっています。[ 29 ] [ 78 ] [ 79 ] HDの症状発現前の検査は、多発性嚢胞腎、家族性アルツハイマー病、乳がんなどの遺伝子変異を伴う他の疾患の検査にも影響を与えています。[ 78 ]欧州分子遺伝学品質ネットワークは、この疾患の分子遺伝学的検査の外部品質評価スキームを毎年発表しており、検査と結果の報告を支援するために、HDの遺伝子検査のベストプラクティスガイドラインを開発しました。[ 80 ]
体外受精で作られた胚は、着床前遺伝子診断を用いてHDの遺伝子検査を受けることができます。この技術では、通常4～8細胞期の胚から1～2個の細胞を採取し、遺伝子異常の有無を検査します。これにより、HD遺伝子に感染した胚が着床しないようにし、子孫がこの病気を遺伝しないようにすることができます。着床前遺伝子診断のいくつかの形態（非開示または除外検査）では、リスクのある人が自分の親の遺伝子型を明かさずにHDのない子孫を持つことができるようにし、自分自身がHDを発症する運命にあるかどうかについての情報は提供しません。除外検査では、胚のDNAを両親および祖父母のDNAと比較し、HD遺伝子を含む染色体領域が罹患した祖父母から遺伝しないようにします。非開示検査では、病気のない胚のみが子宮に戻され、親の遺伝子型、したがって親のHDリスクは決して開示されません。[ 81 ] [ 82 ]
胎内の胚または胎児の出生前診断は、絨毛膜絨毛採取によって得られた胎児遺伝物質を使用して行うこともできます。妊娠が進んでいて、14～18週以内であれば、羊水穿刺を行うことができます。この手順では、赤ちゃんを囲む羊水を調べて、HD変異の指標を探します。[ 83 ]これもまた、親の遺伝子型の開示を避けるために、除外検査と組み合わせることができます。出生前検査は、両親がHDと診断されている場合、HTT遺伝子の拡張を示す遺伝子検査を受けている場合、または病気を遺伝する確率が50%である場合に行うことができます。両親は、妊娠中絶を含む選択肢や、特定された遺伝子を持つ子供の困難についてカウンセリングを受けることができます。[ 84 ] [ 85 ]
さらに、男性パートナーが罹患しているためにリスクの高い妊娠の場合、妊娠6週から12週の間に母親から採取した血液サンプル（静脈穿刺による）中の無細胞胎児DNAを分析することにより、非侵襲的出生前診断を行うことができます。 [ 72 ]この検査には流産のリスクはありません。[ 72 ]
典型的な症状と家族歴に基づくHDの診断の約99%は、HDの原因となるトリヌクレオチド反復配列の伸長が遺伝子検査で確認されています。残りのほとんどはHD様（HDL）症候群と呼ばれています。[ 29 ] [ 86 ]ほとんどのHDL疾患の原因は不明ですが、原因がわかっているものは、プリオンタンパク質遺伝子（HDL1）、ジャンクトフィリン3遺伝子（HDL2）、劣性遺伝する未知の遺伝子（HDL3 - 2つの家族でのみ見つかり、よく理解されていない）、およびTATAボックス結合タンパク質をコードする遺伝子（SCA17、HDL4と呼ばれることもある）の変異によるものです。HDと誤診される可能性のある他の常染色体優性疾患には、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症と神経フェリチン症があります。また、一部の常染色体劣性疾患は、散発性のHDの症例に似ています。これらには舞踏病性棘赤血球症やパントテン酸キナーゼ関連神経変性症が含まれる。この種のX連鎖性疾患の1つはマクラウド症候群である。[ 86 ]
HDの症状の重症度を軽減する治療法があります。[ 87 ]これらの治療法の多くについては、HDの症状を治療する上での有効性を確認する証拠が不十分です。[ 29 ] [ 88 ]病気が進行するにつれて、自分で身の回りの世話をする能力が低下し、慎重に管理された多職種による介護がますます必要になります。[ 29 ]運動や療法に関する研究で、HDの認知症状のリハビリに役立つことが示されているものは比較的少ないですが、理学療法、作業療法、言語療法の有用性を示す証拠がいくつかあります。[ 29 ]
体重減少や嚥下障害、その他の筋協調運動障害による摂食障害はよく見られる症状であり、病気の進行に伴い栄養管理の重要性が増す。[ 29 ]液体に増粘剤を加えることで、粘稠度の高い液体は飲み込みやすく安全になる。[ 29 ]窒息を防ぐために、ゆっくりと食事をし、食べ物を小さく口に入れるように患者に促すことも有効である。[ 29 ]食事が危険または不快になった場合は、経皮内視鏡的胃瘻造設術の選択肢がある。この栄養チューブは腹部から胃に永久的に接続され、食物の誤嚥リスクを軽減し、より良い栄養管理を提供する。[ 89 ]ハンチントン病の経験を持つ言語聴覚士による評価と管理が推奨される。 [ 29 ]
ハンチントン病の患者は、身体症状を管理するための非侵襲的かつ非薬物療法の方法として、理学療法士の診察を受けることがあります。理学療法士は、転倒リスクの評価と予防、筋力強化、ストレッチ、心血管運動を実施することがあります。必要に応じて歩行補助具が処方されることもあります。理学療法士は、呼吸器系の問題が発生した場合、呼吸運動や気道クリアランス法も処方します。 [ 90 ]ハンチントン病の理学療法に関するコンセンサスガイドラインは、欧州HDネットワークによって作成されています。[ 90 ]早期リハビリテーション介入の目標は、機能喪失の予防です。病気の初期から中期にかけてのリハビリテーションプログラムへの参加は、運動機能と身体機能の長期的な維持につながるため、有益である可能性があります。後期のリハビリテーションは、運動機能と身体機能の喪失を補うことを目的としています。[ 91 ]長期的な自立管理のために、理学療法士は適切な患者向けに自宅での運動プログラムを作成することがあります。[ 92 ]
緩和ケアは、進行性の変性疾患に伴う症状や心理的ストレスを治療することで、HD患者の生活の質を向上させる可能性もある。[ 93 ]
テトラベナジンは、2000年にEUで、2008年に米国でハンチントン病の舞踏病の治療薬として承認されました。[ 94 ]他の薬剤は「適応外」で使用されていましたが、テトラベナジンは米国で初めて承認されたハンチントン病の治療薬でした。この化合物は1950年代から知られています。2017年には、ハンチントン病の舞踏病の治療薬として、テトラベナジンのより重い形態であるデュテトラベナジンがFDAによって承認されました。[ 95 ]これはAustedoとして販売されています。バルベナジン（イングレッツァ）も、2023年にハンチントン病舞踏病の治療薬としてFDAの承認を受けた。[ 96 ]テトラベナジン、デュテトラベナジン、バルベナジンはすべて小胞モノアミントランスポーター2（VMAT2）阻害剤であり、脳内のドーパミンを枯渇させることで不随意運動を軽減する。 [ 97 ]これらは、ハンチントン病（特にそれに伴う舞踏病）に対して特異的に承認された唯一の薬剤である。
舞踏病の軽減に役立つ他の薬剤には、抗精神病薬やベンゾジアゼピン系薬剤がある。[ 26 ] 特に若年症例における運動低下や筋硬直は抗パーキンソン病薬で治療でき、ミオクローヌス性運動亢進はバルプロ酸で治療できる。[ 26 ]暫定的な証拠では、エチルエイコサペンタエン酸が1年後の運動症状を改善することがわかっている。[ 98 ]アマンタジンも舞踏病の治療に使用されているが、その安全性と有効性に関する証拠は限られている。[ 99 ]
精神症状は、一般の人々に使用される薬と同様の薬で治療できます。[ 29 ] [ 88 ]うつ病には選択的セロトニン再取り込み阻害薬とミルタザピンが推奨されており、精神病や行動障害には非定型抗精神病薬が推奨されています。[ 88 ]複数の薬を併用した長期治療が必要になる場合があるため、神経精神科の専門医の診察を受けることが推奨されます。[ 29 ]
アーユルヴェーダ医学では、植物由来の製品を用いた代替療法が数多く試みられてきたが、いずれも有効性の確かな証拠は得られていない。最近の研究では、植物の葉緑体に含まれる合成酵素であるストロマプロセシングペプチダーゼ（SPP）が、ハンチントン病に関連するタンパク質の凝集を防ぐことが示された。[ 100 ]しかし、その真の治療効果を確認するには、繰り返し研究と臨床検証が必要である。
ハンチントン病を遺伝した、または遺伝するリスクのある個人の家族や社会全体は、何世代にもわたってハンチントン病を経験してきましたが、この病気の理解における最近の進歩や遺伝子検査の利用可能性について知らない場合があります。遺伝カウンセリングは、知識を更新し、根拠のない思い込みを払拭し、将来の選択肢や計画を検討するのを助けることで、これらの人々に利益をもたらします。ハンチントン病患者教育プログラムは、家族、介護者、およびハンチントン病と診断された人々を教育するために作成されました。[ 101 ]また、家族計画の選択、ケア管理、その他の考慮事項に関する情報も含まれています。[ 29 ] [ 102 ]
トリヌクレオチド反復配列の長さは、症状の発症年齢と進行速度の変動の 60% を占めます。反復配列が長いほど、発症年齢が早くなり、症状の進行が速くなります。[ 29 ] [ 103 ]反復配列が 60 を超える人は 20 歳未満で発症することが多い一方、反復配列が 40 未満の人は無症状のままである可能性があります。[ 104 ]残りの変動は、環境要因や疾患のメカニズムに影響を与える他の遺伝子によるものです。[ 29 ]
ハンチントン病の平均余命は、一般的に目に見える症状が現れてから 15 ～ 20 年です。[ 29 ]若年性ハンチントン病の平均余命は、目に見える症状が現れてから 10 年です。ハンチントン病患者の寿命は通常58 ～ 63 年 (平均) と短くなりますが、これはかなりばらつきがあり、さまざまな研究でわずかに異なる年齢が示されています。[ 105 ] [ 106 ] [ 107 ]生命を脅かす合併症のほとんどは、筋肉の協調運動、そして程度は低いものの認知機能の低下によって引き起こされる行動の変化に起因します。最大の危険は肺炎で、ハンチントン病患者の 3 分の 1 が肺炎で死亡します。運動の同期能力が低下すると、肺の排出が困難になり、食物や飲み物を誤嚥するリスクが増加するため、肺炎にかかるリスクが高まります。2 番目に大きな危険は心臓病で、ハンチントン病患者の死亡のほぼ 4 分の 1 が心臓病です。 [ 108 ]自殺は死亡原因の第 3 位であり、HD 患者の 7.3% が自殺し、最大 27% が自殺未遂をしています。自殺念慮が行動症状によってどの程度影響を受けるかは不明です。行動症状は、病気の末期を避けたいという願望を示しています。[ 109 ] [ 110 ] [ 111 ]自殺は、診断前および病気の進行中期において、この病気の最大の危険因子です。その他の関連リスクには、嚥下困難による窒息、転倒による身体的損傷、栄養失調などがあります。[ 108 ] [ 22 ]
ハンチントン病は発症が遅いため、通常は生殖機能に影響を及ぼさない。[ 29 ]ハンチントン病の世界的な有病率は10万人あたり5～10例であるが、[ 112 ] [ 113 ]民族、地域的な移住、過去の移民パターンにより地理的に大きく異なる。[ 29 ]有病率は男性と女性でほぼ同じである。発生率は西ヨーロッパ系の人々に最も高く、平均で10万人あたり約7人で、世界の他の地域では低い。例えば、アジア系とアフリカ系の人々は100万人あたり1人である。2013年に実施された、1990年から2010年までの英国におけるハンチントン病の有病率に関する疫学調査では、英国の平均有病率は10万人あたり12.3人であった。[ 29 ] [ 114 ]さらに、一部の地域では、その地域の平均値よりもはるかに高い有病率が見られます。[ 29 ]最も高い発生率の1つは、ベネズエラのマラカイボ湖地域の孤立した集団で、HDは10万人あたり最大700人に影響を与えています。[ 29 ] [ 115 ]タスマニアやスコットランド、ウェールズ、スウェーデンの特定の地域では、高い局所性が見つかっています。[ 111 ]場合によっては、有病率の増加は、地理的に孤立した地域への保因者の歴史的な移動である、局所創始者効果によって発生します。[ 111 ] [ 116 ]これらの保因者の一部は、系図研究を使用して数百年前まで遡って追跡されています。[ 111 ]遺伝子ハプロタイプは、有病率の地理的変動の手がかりにもなります。[ 111 ] [ 117 ]対照的に、アイスランドでは、アイスランド人はスカンジナビアの初期ゲルマン部族の子孫であり、スウェーデン人もそこから派生したにもかかわらず、有病率は10万人あたり1人とかなり低い。2世紀近く前の1例を除いて、すべての症例は19世紀初頭に生きていた夫婦の子孫に由来している。[ 118 ]フィンランドも同様に、発生率は10万人あたりわずか2.2人と低い。[ 119 ]
遺伝子検査が発見されるまでは、統計には身体症状とHDの家族歴に基づく臨床診断しか含まれず、診断前に他の原因で死亡した人は除外されていました。現在ではこれらの症例も統計に含めることができ、検査がより広く利用可能になるにつれて、この疾患の有病率と発生率の推定値は増加する可能性が高いです。[ 111 ] [ 120 ]
過去数世紀にわたり、様々な種類の舞踏病は、原因や種類がほとんど、あるいは全く理解されないまま、「聖ヴィトゥスの舞踏病」などの名称で呼ばれることがあった。
HDについて最初に明確に言及したのは、 1842年に出版されたロブリー・ダングリソンの『医学の実践』の初版に掲載されたチャールズ・オスカー・ウォーターズ（1816～1892）の手紙である。[ 122 ]ウォーターズは、「一般にマグラムと呼ばれる舞踏病の一種」について、舞踏病の正確な記述、その進行、およびこの病気の強い遺伝性を含めて説明した。[ 123 ] 1846年、チャールズ・ローリン・ゴーマン（1817～1879）は、局所的な地域で有病率が高いように見えることを観察した。[ 124 ] [ 123 ]フィラデルフィアのジェファーソン医科大学でダングリソンの教え子であったゴーマンとウォーターズとは別に、[ 125 ]ヨハン・クリスチャン・ルンド(1830–1906) も 1860 年に初期の記述を発表した。[ 123 ]彼は特に、ノルウェーの人里離れた山間の谷であるセテスダーレンでは、認知症の高い有病率が、家族内で遺伝する痙攣性運動障害のパターンと関連していることを指摘した。[ 126 ]
この疾患に関する最初の詳細な記述は、 1872年にジョージ・ハンティントンによってなされた。彼は、類似した症状を示す家族の数世代にわたる病歴を総合的に調査し、それらの症状が関連しているに違いないと確信した。そして、彼はこの疾患の詳細かつ正確な定義を最初の論文として発表した。ハンティントンは、科学者たちがメンデル遺伝の法則を再発見する何年も前に、常染色体優性遺伝疾患の正確な遺伝様式を記述していたのである。
遺伝性の性質を持つ。両親のどちらか一方または両方にこの病気の兆候が見られる場合 、ほぼ例外なく、子孫の1人以上がこの病気に罹患する 。しかし、もしこれらの子供たちが何らかの理由でこの病気にかからずに生涯を終えるならば、その連鎖は断ち切られ、最初のシェーカー教徒の孫や曾孫は、自分たちがこの病気から解放されていると安心してよい。[ 121 ] [ 127 ]
ウィリアム・オスラー卿は、この疾患と舞踏病全般に興味を持ち、ハンチントンの論文に感銘を受け、「医学の歴史において、これほど正確に、これほど生々しく、これほど簡潔に疾患が記述された例はほとんどない」と述べている。[ 128 ] [ 123 ] [ 129 ]オスラーのハンチントン病への継続的な関心と医学分野における彼の影響力により、この疾患の認識と知識が医学界全体に急速に広まった。[ 123 ]ルイ・テオフィル・ジョゼフ・ランドージー、デジレ・マグルワール・ブルヌヴィル、カミッロ・ゴルジ、ジョゼフ・ジュール・デジェリーヌなど、ヨーロッパの科学者たちが大きな関心を示し、世紀末までハンチントン病の研究の多くはヨーロッパ発祥であった。[ 123 ] 19世紀末までに、ハンチントン病に関する研究と報告は多くの国で発表され、この疾患は世界的な疾患として認識されるようになった。[ 123 ]
20 世紀初頭のメンデル遺伝の再発見の際、HD は常染色体優性遺伝の例として暫定的に使用されました。[ 123 ] イギリスの生物学者ウィリアム ベイツソンは、罹患家族の家系図を使用して、HD が常染色体優性遺伝パターンを持つことを確立しました。[ 130 ] [ 125 ]この強い遺伝パターンにより、スミス エリー ジェリフを含む数人の研究者が、以前の研究の家族メンバーを追跡して関連付けようと試みました。[ 123 ]ジェリフはニューヨーク全域から情報を収集し、ニューイングランドの HD の系譜に関するいくつかの記事を発表しました。[ 131 ]ジェリフの研究は、彼の大学時代の友人であるチャールズ ダベンポートの関心を呼び起こし、ダベンポートはエリザベス マンシーに、米国東海岸で HD の家族の最初の現地調査を実施し、家系図を作成するよう依頼しました。[ 132 ]ダベンポートはこの情報を使って、HDの発症年齢と症状の範囲が多様であることを記録しました。彼は、米国のHDの症例のほとんどは、少数の個人に遡ることができると主張しました。[ 132 ]この研究は、1932年にPR ベシーによってさらに発展し、 1630年にイングランドを出てボストンに向かった3人の兄弟が米国のHDの祖先であるという考えを広めました。 [ 133 ]最も初期の祖先が確立されたという主張と、マンシー、ダベンポート、ベシーの研究の優生学的偏見は、HDに関する誤解と偏見に寄与しました。 [ 125 ]マンシーとダベンポートはまた、過去にはHDの患者の中には、霊に取り憑かれた、あるいは魔術の犠牲者だと考えられ、社会から避けられたり追放されたりした人もいたという考えを広めました。[ 134 ] [ 135 ]この考えは科学的研究によって証明されていません。研究者たちは反対の証拠を発見しました。例えば、ジョージ・ハンチントンが研究した家族のコミュニティは、HDの症状を示す人々を公然と受け入れていました。[ 125 ] [ 134 ]
この病気の原因究明は、1968年にカリフォルニア州ロサンゼルスを拠点とする精神分析医ミルトン・ウェクスラーによって遺伝性疾患財団（HDF）が設立されたことで大幅に進展した。ウェクスラーの妻レオノール・サビンはその年の初めにハンチントン病と診断されていた。[ 136 ]サビンの3人の兄弟もこの病気を患っていた。
同財団は、1979年から10年間にわたり遺伝的原因の特定に取り組んだ米国・ベネズエラ共同ハンチントン病プロジェクトに100人以上の科学者を募集した。[ 137 ]これは1983年に原因遺伝子がおおよそ特定されたことで達成され、[ 116 ] 1993年には遺伝子が染色体4（4p16.3）に正確に特定された。[ 138 ]この研究は、ハンチントン病の有病率が異常に高いベネズエラの孤立した2つの村、バランキタスとラグネタスの住民に焦点を当て、主に1つの大家族から18,000人以上が参加し、遺伝的連鎖解析を用いて発見された最初の常染色体疾患遺伝子座としてハンチントン病を位置づけることに成功した。[ 138 ] [ 139 ]他の革新の中でも、このプロジェクトはヒトゲノムプロジェクトを可能にする上で重要なステップとなったDNAマーキング法を開発した。[ 137 ]
同時に、この疾患のメカニズムに関する重要な発見がなされ、その中には、アニタ・ハーディングの研究グループによる遺伝子の長さの影響に関する発見も含まれていた。[ 140 ]
1996年に開発された遺伝子組み換えマウスなど、さまざまな動物で疾患をモデル化することで、より大規模な実験が可能になった。これらの動物は人間よりも代謝が速く寿命がはるかに短いため、実験結果がより早く得られ、研究が加速する。1997年にmHTT断片がミスフォールディングすることが発見されたことで、それらが引き起こす核内封入体の発見につながった。これらの進歩により、疾患に関与するタンパク質、潜在的な薬物治療、ケア方法、および遺伝子自体に関する研究がますます広範囲に及ぶようになった。[ 123 ] [ 141 ]
1970年代から2000年代にかけてベネズエラとコロンビアで行われた研究プロジェクトで発展したケアとサポートのネットワークは、ベネズエラで続く危機やコロンビアの主任研究者（ホルヘ・ダサ・バリガ）の死など、さまざまな要因によって最終的に崩壊した。[ 142 ]医師たちは、これらの研究に参加することでハンチントン病の科学に貢献した人々は適切なフォローアップケアを受けるに値するため、これらのネットワークを再び活性化させようと努力している。このようにして達成された科学的進歩から恩恵を受ける世界の他の社会は、少なくとも研究に参加した人々にそれだけの恩恵を与える義務がある。[ 142 ]
この病態は以前はハンチントン舞踏病と呼ばれていました。しかし、すべての患者が舞踏病を発症するわけではないため、この用語はハンチントン病に置き換えられました。さらに、認知障害や行動障害はHDの症状の大部分を占めています。[ 143 ]
ハンチントン病の遺伝子検査は、検査を受ける資格があるとみなされる前に個人がどの程度成熟しているべきかを定義すること、結果の機密性を確保すること、企業が雇用、生命保険、その他の財務上の決定に検査結果を使用することを許可すべきかどうかを決定することなど、いくつかの倫理的問題を提起している。 1910年にチャールズ・ダベンポートが優生学運動の一環として、ハンチントン病を含む特定の疾患を持つ人々に対して強制不妊手術と移民管理を行うことを提案したとき、論争が起こった。[ 144 ]体外受精は、胚の使用に関していくつかの問題を抱えている。ハンチントン病の研究の中には、動物実験と胚性幹細胞の使用により倫理的問題を抱えているものもある。[ 145 ] [ 146 ]
HDの正確な診断検査の開発により、個人の検査結果へのアクセスと使用に関して、社会的、法的、倫理的な懸念が生じています。[ 147 ] [ 148 ]多くのガイドラインと検査手順には、個人がいつ、どのように結果を受け取るか、また結果を誰に提供するかを決定できるように、開示と機密保持に関する厳格な手順があります。[ 29 ]保険会社や企業は、生命保険や雇用などの個人を評価する際に、遺伝子検査の結果を使用するかどうかという問題に直面しています。英国の保険会社は、 2017年までは顧客が予測遺伝子検査の結果を開示する必要はないという保健社会福祉省との合意がありましたが、この合意では、 50万ポンドを超える保険契約を作成する際に、ハンチントン病の政府承認検査は明示的に除外されていました。[ 149 ] [ 150 ]発症が遅い他の治療不可能な遺伝性疾患と同様に、子供や青年に対して発症前の検査を行うことは、その個人にとって医学的な利益がないため、倫理的に問題がある。認知的に成熟していると考えられる個人のみを検査するという点で合意があるが、親には子供に代わって決定する権利があるという反論もある。効果的な治療法がないため、法的年齢に満たず、判断能力がないと判断された人を検査することは、ほとんどの場合、非倫理的であると考えられている。[ 55 ] [ 151 ] [ 152 ]
出生前遺伝子検査や着床前遺伝子診断は、子供が特定の疾患を持って生まれないようにするための倫理的な懸念がある。 [ 153 ]例えば、出生前検査は選択的堕胎の問題を引き起こし、一部の人々にとっては受け入れがたい選択となっている。[ 153 ]優性遺伝疾患であるため、親が自分の診断を知りたくない場合、困難が生じる。この場合、プロセスの一部を親に秘密にする必要がある。[ 153 ]
1968年、妻の家族にハンチントン病（HD）患者がいたことから、ミルトン・ウェクスラー博士は遺伝性疾患財団（HDF）を設立し、研究の調整と支援を通じて遺伝性疾患の治療を目指しました。[ 19 ]この財団とウェクスラー博士の娘ナンシー・ウェクスラーは、HD遺伝子を発見したベネズエラの研究チームの重要なメンバーでした。[ 19 ]
HDFが結成されたのとほぼ同時期に、マージョリー・ガスリーは、夫であるフォークシンガーソングライターのウディ・ガスリーがハンチントン病の合併症で亡くなった後、ハンチントン病と闘う委員会（現在のハンチントン病協会アメリカ支部）の設立に尽力した。[ 20 ]
それ以来、世界中の多くの国で支援団体や研究団体が設立され、ハンチントン病（HD）に対する一般の認識を高めるのに役立ってきた。これらの団体の多くは、国際ハンチントン病協会や欧州HDネットワークなどの包括的な組織で協力している。[ 154 ]多くの支援団体は毎年HD啓発イベントを開催しており、その一部はそれぞれの政府によって承認されている。例えば、6月6日は米国上院によって「全国ハンチントン病啓発デー」に指定されている。[ 155 ]英国のハンチントン病協会をはじめ、HDの影響を受けている人々を支援し情報を提供する団体は数多く存在する。研究への最大の資金提供者は、ハンチントン病治療イニシアチブ財団（CHDI）である。[ 156 ]
HDのメカニズムに関する研究は、Httの機能、mHttがHttとどのように異なるか、あるいは干渉するか、そしてこの疾患が引き起こす脳の病理を特定することに焦点を当てています。[ 157 ]研究は、 in vitro法、遺伝子改変動物（トランスジェニック動物モデルとも呼ばれる）、およびヒトボランティアを使用して行われます。動物モデルは、この疾患を引き起こす基本的なメカニズムを理解し、創薬の初期段階をサポートするために不可欠です。[ 141 ] 原因遺伝子の特定により、線虫（回虫）、ショウジョウバエ、および変異ハンチンチンを発現し、進行性の神経変性およびHD様の症状を発症するマウス、ラット、ヒツジ、ブタ、サルなどの遺伝子改変哺乳類を含む多くの遺伝子改変生物の開発が可能になりました。[ 141 ]
HDの予防または進行の遅延を目的とした多くの手法を用いた研究が行われている。[ 157 ]疾患修飾戦略は大きく3つのカテゴリーに分類できる。変異型ハンチンチンタンパク質のレベルを低下させる（遺伝子スプライシングや遺伝子サイレンシングを含む）、タンパク質が特定の細胞経路やメカニズムに及ぼす害を軽減することで神経細胞の生存率を向上させることを目的とした手法（タンパク質恒常性やヒストン脱アセチル化酵素阻害を含む）、そして失われた神経細胞を補充する戦略である。さらに、脳機能を改善するための新しい治療法が開発中である。これらは疾患修飾療法ではなく対症療法を目指しており、ホスホジエステラーゼ阻害剤などが含まれる。[ 158 ] [ 159 ]
CHDI財団は、多くの出版物を提供する研究イニシアチブに資金を提供しています。[ 160 ] CHDI財団は、ハンチントン病研究の世界最大の資金提供者であり、HDの進行を遅らせる薬を見つけて開発することを目指しています。[ 156 ] [ 161 ] CHDIは以前はHigh Q Foundationとして知られていました。2006年には、 ハンチントン病の研究に5,000万ドルを費やしました。[ 156 ] CHDIは世界中の多くの学術研究機関や商業研究所と協力し、研究プロジェクトの監督と管理、および資金提供を行っています。[ 162 ]
遺伝子サイレンシングは、 HDが毒性タンパク質をコードする単一の優性遺伝子によって引き起こされるため、変異タンパク質の産生を減らすことを目的としています。マウスモデルでの遺伝子サイレンシング実験では、 mHttの発現が減少すると症状が改善することが示されています。[ 163 ] RNA干渉法とアレル特異的オリゴヌクレオチド（ASO）法による遺伝子サイレンシングの安全性は、マウスとマカクで実証されています。[ 164 ] [ 165 ]アレル特異的サイレンシングアプローチは、変異アレルにのみ存在する多型を利用することで、野生型HTTには影響を与えずにmHTTを標的にしようとします。[ 166 ]
HD患者を対象とした最初の遺伝子サイレンシング試験は2015年に開始され、Ionis Pharmaceuticals社が製造し、 UCL Institute of Neurologyが主導するIONIS-HTTRxの安全性がテストされました。[ 167 ] [ 168 ]変異型ハンチンチンは、 2015年に新しい「単一分子計数」免疫測定法を用いてHD変異保因者の脳脊髄液で初めて検出および定量化され、[ 169 ]ハンチンチン低下治療が望ましい効果を達成しているかどうかを直接評価する方法が提供されました。[ 170 ] [ 171 ]この化合物はトミニルセンと改名され、ロシュ製薬がスポンサーとなり、2019年に第3相試験が開始されましたが、安全性監視委員会がリスクとベネフィットのバランスが好ましくないと結論付けたため、2021年に中止されました。[ 172 ]オランダの製薬会社uniQure Biopharmaが実施するハンチンチン低下遺伝子治療の治験は2019 年に開始され、経口投与されるハンチンチン低下スプライシング調節化合物の治験がいくつか発表されています。[ 173 ]これらのうち、votoplam は2025 年に第 2 相治験を終えています。[ 174 ] CRISPR/Cas9などのツールを使用して、HD の原因となる誤った遺伝子を持つゲノムを修復するために、遺伝子スプライシング技術が検討されています。[ 159 ] PTC Therapeutics は、 HTT発現を低下させる治療戦略として、 HTT転写産物に毒性エクソンの挿入を誘導する低分子を評価しています。[ 175 ] [ 176 ]
2025年、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの研究者らは、第1/2相ユニキュア・ハンチンチン低下遺伝子治療臨床試験であるAMT-130の予備結果を報告し、3年間で疾患進行が75%遅延したことを示した。完全な研究データはまだ査読も出版もされていない。[ 177 ] [ 178 ] [ 179 ] AMT-130は、アデノ随伴ウイルス血清型5（AAV5）ベクターに人工マイクロRNAを搭載し、遺伝子をサイレンシングしてハンチンチンタンパク質の発現を低下させる遺伝子治療である。[ 180 ]この治療は、MRI誘導神経外科手術によって尾状核と被殻の深部脳構造に直接投与される。[ 181 ] [ 182 ]
変異型ハンチンチンのレベルを下げるもう 1 つの戦略は、細胞がそれを除去する速度を上げることです。[ 183 ] mHTT (および他の多くのタンパク質凝集体)はオートファジーによって分解される可能性があるため、オートファジーの速度を上げると、mHTT のレベルを下げて疾患を改善する可能性があります。[ 184 ]オートファジーの薬理学的および遺伝的誘導剤は、さまざまな HD モデルでテストされており、その多くは、マウスで mHtt レベルを下げ、毒性を低下させることが示されています。[ 183 ]
変異型ハンチンチンが存在する状況下での細胞生存率向上を目的としたアプローチには、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を用いた転写調節の修正、ハンチンチン凝集の調節、代謝およびミトコンドリア機能の改善、シナプス機能の回復などがある。[ 163 ]
幹細胞療法は、脳の患部に幹細胞を移植することで損傷したニューロンを置き換えるために用いられる。ラットおよびマウスのHDモデルを用いた実験では良好な結果が得られている。 [ 185 ]幹細胞は、実験室でHDを研究するためにも用いられている。[ 186 ]
フェロトーシスは、鉄依存的に脂質ヒドロペルオキシドが致死量まで蓄積することを特徴とする制御された細胞死の一形態である。ALOX5を介したフェロトーシスは、HDにおける酸化ストレス時の細胞死経路として機能する。[ 187 ]フェロトーシス阻害剤は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病などの変性脳疾患のモデルにおいて保護効果を示す。[ 187 ]
2020年には、 HDのさまざまな治療法やバイオマーカーに関連する臨床試験が197件、進行中、被験者募集中、または最近完了したと記載されていました。 [ 188 ] HDの予防や進行の遅延に失敗した試験化合物には、レマセミド、コエンザイムQ10 、リルゾール、クレアチン、ミノサイクリン、エチル-EPA、フェニルブチレート、ジメボンなどがあります。[ 189 ]