主要プリオンタンパク質

PrPのスクレイピー型への構造変化は、捉えどころのないリガンドタンパク質と関連していると推測されてきたが、これまでのところ、そのような因子は特定されていない。しかし、候補物質とPrP ^Cとの相互作用に関する多くの研究が進められている。^{[ 17 ]}

銅、亜鉛、マンガン、ニッケルは、PrPのオクタリピート領域に結合することが確認されているリガンドである。^{[ 18 ]}リガンド結合は、未知の効果を伴う構造変化を引き起こす。PrPへの重金属結合は、重金属毒性から生じる酸化ストレスに対する耐性と関連付けられている。^{[ 18 ] [ 19 ]}

PrPの正確な機能はまだ解明されていません。周囲環境から細胞内へのイオン銅の輸送に関与している可能性があります。研究者らは、PrPが細胞シグナル伝達やシナプス形成に関与している可能性も示唆しています。^{[ 20 ]} PrP ^Cは、C末端のSer 231にあるグリコシルホスファチジルイノシトールアンカーによって細胞膜の外面に結合します。

PrPは、配列PHGGGWGQのオクタペプチド繰り返し配列を5つ含んでいる（ただし、最初の繰り返し配列は、わずかに改変されたヒスチジン欠損配列PQGGGGWGQである）。これは、ヒスチジンイミダゾール側鎖の窒素原子と、繰り返し配列中の2番目と3番目のグリシン由来の脱プロトン化アミド窒素を介して銅結合ドメインを生成すると考えられている。したがって、銅結合能はpHに依存する。NMRは、銅結合によってN末端で構造変化が生じることを示している。

PrP ^{Sc は}、神経組織内でコンパクトでプロテアーゼ耐性のある凝集体に蓄積する傾向のあるPrP ^Cの立体構造アイソフォームです。 ^{[ 21 ]}異常な PrP ^Scアイソフォームは、 PrP ^Cとは異なる二次構造と三次構造を持ちますが、一次配列は同一です。PrP ^{C は}主に α ヘリックスと無秩序なドメインを持ちますが、^{[ 22 ]} PrP ^{Sc は}α ヘリックスがなく、平行に整列した分子間 β シートによって結合された PrP 分子のスタックで構成されるアミロイド線維コアを持っています。 ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}この再折り畳みにより、PrP ^{Scアイソフォームは}プロテオリシスに対して非常に耐性があります。

^{PrP Sc}の伝播は、その蓄積が神経変性に関連しているため、非常に興味深いトピックです。海綿状脳症の進行性の性質に基づいて、通常の PrP ^{C はPrP Sc}との相互作用によりミスフォールディングして凝集せざるを得ないという仮説が主流となっています。^{[ 26 ]}この仮説を強く支持する証拠として、 PRNPノックアウトマウスが PrP ^Scの導入に抵抗性を示すという研究結果があります。^{[ 27 ]コンフォメーション変換仮説は広く受け入れられていますが、PrP Sc}と細胞毒性との直接的な関連性に関する主張を緩和する研究もあります。^{[ 28 ]}

136、154、171 番部位の多型は、ヒツジのスクレイピーに対する感受性の変動と関連している。（これらのヒツジの部位は、ヒトの 133、151、168 番部位に対応する。） PrP-VRQ 型と PrP-ARQ 型の多型は感受性の増加と関連しているが、PrP-ARR は抵抗性と関連している。英国の国家スクレイピー計画は、抵抗性対立遺伝子の頻度を増やすことで、これらのスクレイピー多型を排除することを目指している。^{[ 29 ]}しかし、PrP-ARR 多型は非定型スクレイピーに感受性があるため、これは実を結ばない可能性がある。

PrPと神経変性疾患との強い関連性から、脳におけるPrPの正常な機能について疑問が生じている。この問題に対する一般的なアプローチは、PrPノックアウト（「null」）マウスとトランスジェニックマウスを用いて、欠損や差異を調査することである。^{[ 30 ]}初期の試みでは、一連のテストにかけられた際に生理学的または発達上の違いを示さない2系統のPrP-nullマウスが作製された。しかし、より最近の系統では、顕著な認知異常が認められている。^{[ 17 ]} PrP-nullマウスが加齢すると、小脳のプルキンエ細胞が著しく減少し、運動協調性が低下する。しかし、この効果はPrPの欠損の直接的な結果ではなく、むしろDoppel遺伝子発現の増加に起因する。^{[ 31 ]}その他に観察された差異としては、ストレス反応の低下や新しい環境の探索の増加などがある。^{[ 32 ] [ 33 ]}

ヌルマウスでは概日リズムが変化する。^{[ 11 ]}致死性家族性不眠症は、 PRNPのコドン178における点突然変異の結果であると考えられており、これはPrPが睡眠覚醒サイクルに関与していることを裏付けている。^{[ 34 ]}さらに、PrP mRNAでは概日調節が実証されており、昼夜とともに規則的に周期的に変化する。^{[ 35 ]}

ほとんどの注目は神経系におけるPrPの存在に集まっているが、造血幹細胞、成熟リンパ系および骨髄系細胞、特定のリンパ球など、免疫系の細胞にも豊富に存在する。PrPはナチュラルキラー細胞、血小板、単球でも検出されている。T細胞の活性化はPrPの強い上方制御を伴うが、必須ではない。プリオンによって引き起こされる神経変性疾患である伝達性海綿状脳症（TSE）に対する強い免疫応答の欠如は、天然のPrP ^Scに対する寛容に起因する可能性がある。^{[ 50 ]}

PrP欠損マウスに強制水泳試験を行ったところ、運動能力の低下が認められ、筋生理における役割の手がかりが得られた。PRNPを過剰発現させた高齢マウスでは、筋組織の著しい劣化が認められた。

肝臓には非常に低濃度のPrPが存在し、肝線維症と関連している可能性がある。両生類では下垂体におけるPrPの存在が神経内分泌機能に影響を与えることが示されているが、哺乳類の下垂体におけるPrPについてはほとんど知られていない。^{[ 17 ]}

細胞周期全体を通してPrPの発現が変化することから、このタンパク質が発達に関与しているのではないかという推測がなされてきた。細胞増殖、分化、死、生存における役割を調査する研究が数多く行われている。^{[ 17 ]} PrPの関与はシグナル伝達の活性化と関連付けられている。シグナル伝達経路の調節は、抗体との架橋およびリガンド結合（hop/STI1または銅）で実証されている。^{[ 17 ]}相互作用、効果、分布の多様性を考慮すると、PrPはシグナル伝達経路で機能する動的な表面タンパク質であると提唱されている。タンパク質に沿った特定の部位は、他のタンパク質、生体分子、金属に結合する。これらの界面により、特定の細胞群は、発現レベルと周囲の微小環境に基づいてコミュニケーションをとることができる。脂質二重層のGPIラフトへのPrPの固定は、細胞外足場機能の主張を裏付けている。^{[ 17 ]}

PrP ^{Cタンパク質は、}アルツハイマー病の原因に関与している可溶性アミロイド ベータ(Aβ)オリゴマーの細胞受容体の 1 つです。^{[ 57 ]}これらのオリゴマーは、少量で可変数の Aβモノマーで構成されており、ニューロンに損傷を与えることが示されています。^{[ 57 ]}可溶性 Aβ オリゴマーが神経毒性を引き起こす正確なメカニズムは不明であり、動物におけるPRNPの実験的欠損は相反する結果をもたらしています。アルツハイマー病のマウス モデルの脳室に Aβ オリゴマーを注入した場合、 PRNP の欠損は保護効果をもたらさなかったが、抗 PrP ^C抗体は長期記憶と空間学習の欠損を防いだ。^{[ 58 ] [ 49 ]}これは、PRNP と Aβ オリゴマーを介した神経変性との間に不均等な関係があるか、または部位特異的な関係の重要性があることを示唆しています。海馬へのAβオリゴマーの直接注入の場合、PRNPノッ​​クアウトマウスは、神経細胞死率とシナプス可塑性の測定値の両方に関して、対照群と区別がつかないことがわかった。^{[ 57 ] [ 49 ]}さらに、Aβオリゴマーはシナプス後密度でPrP ^{Cに結合し、} Fyn酵素を介してNMDA受容体を間接的に過剰活性化し、興奮毒性を引き起こすことがわかった。^{[ 58 ]}可溶性Aβオリゴマーは樹状突起スパインのPrP ^Cにも結合し、Fynと複合体を形成して、アルツハイマー病に関与する別のタンパク質であるタウを過剰に活性化する。 ^{[ 58 ]} FYN遺伝子はFyn酵素をコードしているため、FYNノックアウトマウスはAβオリゴマーを注入しても興奮毒性イベントも樹状突起スパインの収縮も示さない。^{[ 58 ]}哺乳類では、PRNPの機能的意義は依然として不明である。なぜなら、PRNPの欠失は牛産業で予防的に実施されているが、明らかな害は認められていないからである。^{[ 57 ]}マウスでは、同じ欠失がアルツハイマー病マウス系統間で表現型にばらつきがあり、hAPPJ20マウスとTgCRND8マウスではてんかん活動がわずかに増加し、アルツハイマー病の生存率を調べると矛盾する結果につながる。^{[ 57 ]}注目すべきことに、アルツハイマー病の他の2つのトランスジェニックモデルであるAPPsweマウスとSEN1dE9マウスの両方でPRNPを欠失させると、これらの動物の一部に見られるてんかん誘発性死亡表現型が軽減された。 ^{[ 57 ]}総合すると、最近の証拠は、PRNPが可溶性Aβオリゴマーの神経毒性効果とアルツハイマー病の発症状態を媒介する上で重要である可能性を示唆している。^{[ 57 ] [ 58 ] [ 49 ]}

ヒトでは、PRNPのコドン129のメチオニン/バリン多型（rs1799990）がアルツハイマー病と最も密接に関連している。^{[ 59 ]}バリアントVアレル保有者（VVおよびMV）は、メチオニンホモ接合体（MM）と比較して、アルツハイマー病の発症リスクが13%低下する。しかし、バリアントV保有者の保護効果は、白人に限って見つかっている。Vアレル保有者のリスク低下は、さらに晩発性アルツハイマー病（65歳以上）のみに限定される。^{[ 59 ]} PRNPは、アルツハイマー病に関与する他の2つの遺伝子、PSEN1およびAPOEの多型とも機能的に相互作用し、アルツハイマー病と散発性クロイツフェルト・ヤコブ病の両方のリスクを増大させる可能性がある。^{[ 57 ]} PRNPのコドン102の点突然変異は、少なくとも部分的には、同じ家族内の3人の患者の非定型前頭側頭型認知症に寄与しており、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群の新しい表現型を示唆している。^{[ 57 ] [ 60 ]}同じ研究では、認知症のさまざまな形態は鑑別診断が困難である可能性があるため、曖昧に診断された認知症の症例でPRNPのシーケンスを行うことを提案している。^{[ 60 ]}