ハプロ不全

遺伝学におけるハプロ不全とは、二倍体生物における優性遺伝子作用のモデルであり、ある遺伝子座において野生型アレルが変異型アレルとヘテロ接合で組み合わさった場合、野生型表現型を生み出すには野生型アレルのコピーが1つだけでは不十分である状態を指します。ハプロ不全は、変異型アレルにおける新規または遺伝性の機能喪失変異によって生じ、その結果、遺伝子産物（多くの場合タンパク質）がほとんど、あるいは全く生成されなくなります。もう一方の標準アレルは標準量の産物を生成しますが、総産物量が標準表現型を生み出すには不十分です。このヘテロ接合型遺伝子型は、標準以下または標準以下の有害な、あるいは疾患表現型をもたらす可能性があります。ハプロ不全は、優性有害アレルの標準的な説明です。

代替的なハプロサフィシーの場合、機能喪失アレルは上記と同様の挙動を示しますが、ヘテロ接合型遺伝子型における単一の標準アレルは、ホモ接合型に見られるのと同じ標準表現型を生み出すのに十分な遺伝子産物を生成します。ハプロサフィシーは、「標準」アレルが変異アレルに対して優性を示す典型的な現象を説明します。この現象では、アレルに関してヘテロ接合型とホモ接合型の遺伝子型の表現型が同一であることから、そのアレルは優性であると定義され、一方、代替アレルに関してホモ接合型の遺伝子型のみが変異表現型を生み出すことから、そのアレルは劣性であると定義されます。

機能的な対立遺伝子の喪失によって引き起こされる遺伝子量の変化は、対立遺伝子不全とも呼ばれる。

約3,000個のヒト遺伝子は、2つの対立遺伝子のうち1つを失うと機能しなくなる。^{[ 1 ]}

その一例として、7q11.23の遺伝子のハプロ不全によって引き起こされる神経発達障害であるウィリアムズ症候群が挙げられる。ハプロ不全は、約1.6 Mbの欠失によって引き起こされる28個の遺伝子のコピー数多型（CNV）によって生じる。これらの用量感受性遺伝子は、人間の言語と構成的認知に不可欠である。^{[ 2 ]}

別の例として、常染色体優性先天性角化異常症における表現促進現象を引き起こすテロメラーゼ逆転写酵素のハプロ不全が挙げられる。これは、異常な皮膚症状を特徴とするまれな遺伝性疾患であり、骨髄不全、肺線維症、および癌への罹患リスクの増加をもたらす。テロメラーゼタンパク質hTERTの逆転写酵素ドメインのモチーフDにおけるヌル変異がこの表現型を引き起こす。したがって、テロメラーゼの投与量は組織増殖の維持に重要である。^{[ 3 ]}

常染色体優性網膜色素変性症の既知の原因であるPRPF31遺伝子の変異には、ハプロ不全の変異型が存在する。この遺伝子には、高発現アレルと低発現アレルという2つの野生型アレルが存在する。変異遺伝子が高発現アレルとともに遺伝した場合、疾患表現型は現れない。しかし、変異アレルと低発現アレルが遺伝した場合、残存タンパク質レベルが正常な機能に必要なレベルを下回り、疾患表現型が現れる。^{[ 4 ]}

コピー数多型（CNV）とは、ゲノムの特定領域のコピー数の違いを指します。これにより、用量感受性遺伝子が多すぎたり少なすぎたりします。ゲノム再編成、つまり欠失や重複は、非対立相同組換え（NAHR）のメカニズムによって引き起こされます。ウィリアムズ症候群の場合、微小欠失にはELN遺伝子が含まれます。エラスチンのヘミ接合性は、心臓の左心室からの血液流出の閉塞である大動脈弁上狭窄の原因となります。 ^{[ 5 ] [ 6 ]}

その他の例としては、以下のようなものがあります。

• 一部の癌
• 1q21.1欠失症候群
• 骨髄異形成症候群（MDS）における5q欠失症候群
• 22q11.2欠失症候群
• CHARGE症候群
• 鎖骨頭蓋異骨症
• エーラース・ダンロス症候群
• プログラニュリン遺伝子の変異によって引き起こされる前頭側頭型認知症
• GLUT1欠損症（デヴィヴォ症候群）^{[ 7 ]}
• A20のハプロ不全
• PRR12のハプロ不全^{[ 8 ] [ 9 ]}
• ソニックヘッジホッグ遺伝子のハプロ不全によって引き起こされる全前脳症
• ホルト・オラム症候群
• マルファン症候群^{[ 10 ]}
• フェラン・マクダーミッド症候群
• 多指症
• ドラベ症候群
• ZTTK
• FOXP1症候群
• NR4A2関連症候群

ハプロ不全を検出する最も直接的な方法は、モデル生物で一方のアレルをヘテロ接合的に欠失させることです。これは、組織培養細胞または酵母（ Saccharomyces cerevisiae ）などの単細胞生物で行うことができます。^{[ 11 ]}

• Ebert, BL; et  al. (2008). "RNA干渉スクリーニングによるRPS14の5q症候群遺伝子としての同定" . Nature . 451 (451): 335– 340. Bibcode : 2008Natur.451..335E . doi : 10.1038/nature06494 . PMC 3771855 . PMID 18202658 .  
• グリフィス、アンソニー・J. 他 (200).遺伝子解析入門(第8 版). WH フリーマン. ISBN 0-7167-4939-4。{{cite book}}ISBN /日付の不一致（ヘルプ）