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| カスパーゼドメイン | |||||||||
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 カスパーゼ1（CASP1）の構造。元々はインターロイキン1ベータ変換酵素（ICE）と呼ばれ、最初に同定されたヒトカスパーゼである。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| シンボル | ペプチダーゼ_C14 | ||||||||
| パム | PF00656 | ||||||||
| ファム一族 | CL0093 | ||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||
| プロサイト | PS50208 | ||||||||
| メロプス | C14 | ||||||||
| SCOP2 | 1ice / スコープ / SUPFAM | ||||||||
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カスパーゼ（システインアスパラギン酸プロテアーゼ、システインアスパラギン酸プロテアーゼ、システイン依存性アスパラギン酸指向性プロテアーゼ）は、プログラム細胞死に重要な役割を果たすプロテアーゼ 酵素のファミリーです。これらは、その特異的なシステインプロテアーゼ活性（活性部位のシステインが、アスパラギン酸残基の後でのみ標的タンパク質を求核的に攻撃し、切断する）のためにカスパーゼと名付けられています。2009年現在、ヒトでは12種類[注 1]、マウスでは10種類のカスパーゼが確認されており、さまざまな細胞機能を果たしています。
これらの酵素のプログラム細胞死における役割は1993年に初めて特定され、アポトーシスにおける機能は十分に特徴付けられています。これはプログラム細胞死の一種で、発達中に広く発生し、生涯を通じて細胞の恒常性を維持するために起こります。カスパーゼの活性化により、細胞成分が制御された方法で分解され、周囲の組織への影響を最小限に抑えて細胞死が行われます。[3]
カスパーゼは、ピロプトーシス、ネクロプトーシス、PANoptosisなどのプログラム細胞死における他の役割も確認されています。これらの形態の細胞死は、生物をストレス信号や病原体の攻撃から保護するために重要です。カスパーゼは炎症においても役割を果たしており、プロIL1βなどの炎症誘発性サイトカインを直接処理します。これらは、感染した細胞や組織への免疫細胞の動員を可能にするシグナル伝達分子です。カスパーゼの他の役割としては、細胞増殖、腫瘍抑制、細胞分化、神経発達、軸索誘導、老化などがあります。[4]
カスパーゼ欠損は、腫瘍発生の原因として特定されています。腫瘍の成長は、細胞増殖の制約を解除する細胞周期遺伝子の変異と、異常に増殖する細胞に細胞死を誘導することで反応するカスパーゼなどのアポトーシスタンパク質の変異を含む、複数の要因の組み合わせによって発生する可能性があります。[5]逆に、カスパーゼ-3などの一部のカスパーゼの過剰活性化は、過剰なプログラム細胞死につながる可能性があります。これは、アルツハイマー病など、神経細胞が失われるいくつかの神経変性疾患で見られます。[5]炎症シグナルの処理に関与するカスパーゼも、疾患に関係しています。これらのカスパーゼの活性化が不十分な場合、適切な免疫反応が活性化されない可能性があるため、生物の感染感受性が高まります。[5]細胞死と疾患においてカスパーゼが果たす重要な役割から、カスパーゼを薬剤ターゲットとして使用する研究が行われています。例えば、炎症性カスパーゼ-1は自己免疫疾患の原因となることが示唆されており、カスパーゼ-1の活性化を阻害する薬剤は患者の健康を改善するために使用されています。さらに、科学者は腫瘍内の不要な細胞を殺すために癌治療としてカスパーゼを使用しています。[6]
カスパーゼの機能分類
ほとんどのカスパーゼはプログラム細胞死において役割を果たしています。これらは以下の表にまとめられています。酵素はイニシエーター、エグゼキューショナー、炎症性の3つのタイプに分類されます。[7]
アポトーシスに加えて、カスパーゼ8はネクロプトーシスと呼ばれる別の形態のプログラム細胞死の阻害にも必要であることに留意してください。カスパーゼ14は上皮細胞のケラチノサイトの分化に役割を果たし、脱水やUVB放射線から保護する表皮バリアを形成できます。[11]
カスパーゼの活性化
カスパーゼは、適切な刺激を受けた場合にのみ活性化される不活性な酵素前駆体（プロカスパーゼ）として合成されます。この翻訳後レベルの制御により、酵素の迅速かつ厳密な制御が可能になります。[引用が必要]
活性化にはプロカスパーゼの二量体化、そして多くの場合オリゴマー化が伴い、その後小サブユニットと大サブユニットに切断される。大サブユニットと小サブユニットは互いに結合して活性ヘテロ二量体カスパーゼを形成する。活性酵素は生物学的環境中でヘテロ四量体として存在することが多く、プロカスパーゼ二量体が切断されてヘテロ四量体を形成する。[12]
二量化
イニシエーターカスパーゼと炎症性カスパーゼの活性化は二量体化によって開始され、これは総称してデスフォールドと呼ばれるタンパク質間相互作用モチーフを介してアダプタータンパク質に結合することによって促進されます。デスフォールドはプロドメインと呼ばれるカスパーゼの構造ドメインに位置し、デスフォールドを含むカスパーゼの方が含まないカスパーゼよりも大きくなります。内因性イニシエーターカスパーゼと炎症性カスパーゼのプロドメインには、カスパーゼリクルートメントドメイン(CARD) と呼ばれる単一のデスフォールドが含まれ、外因性イニシエーターカスパーゼのプロドメインには、デスエフェクタードメイン(DED)と呼ばれる 2 つのデスフォールドが含まれます。 [13] [14]
多タンパク質複合体はカスパーゼの活性化中にしばしば形成される。[12]活性化多タンパク質複合体には以下のものがある：
- 外因性アポトーシス中の死誘導シグナル伝達複合体（DISC）
- 内因性アポトーシス中のアポトーソーム
- ピロプトーシス中のインフラマソーム
胸の谷間
カスパーゼは適切に二量体化すると、ドメイン間のリンカー領域で切断され、大サブユニットと小サブユニットを形成します。この切断により、活性部位のループは酵素活性に有利な構造をとることができます。[15]
イニシエーターカスパーゼとエグゼキューショナーカスパーゼの切断は、以下の表に概説されているさまざまな方法によって行われます。
- イニシエーターカスパーゼは自己タンパク質分解的に切断しますが、エグゼキューショナーカスパーゼはイニシエーターカスパーゼによって切断されます。この階層構造により、制御された細胞死中に、細胞成分を分解するための増幅連鎖反応またはカスケードが可能になります。
カスパーゼの役割
アポトーシス
アポトーシスはプログラムされた細胞死の一種で、細胞が形態変化を起こし、周囲の細胞への影響を最小限に抑えて免疫反応を誘発しないようにする。細胞は縮んで凝縮し、細胞骨格は崩壊し、核膜はDNA断片を分解する。その結果、細胞は「ブレブ」と呼ばれる自己完結した体を形成し、細胞成分が細胞外媒体に放出されるのを防ぐ。さらに、細胞膜のリン脂質含有量が変化し、死にゆく細胞は貪食攻撃や除去を受けやすくなる。[17]
アポトーシスカスパーゼは以下のようにサブカテゴリに分類されます:
イニシエーターカスパーゼが活性化されると、連鎖反応を起こし、他のいくつかの死刑執行カスパーゼを活性化します。死刑執行カスパーゼは、アポトーシスの形態変化を誘導するために、 600を超える細胞成分を分解します[18] 。
アポトーシス中のカスパーゼカスケードの例:
- 内因性アポトーシス経路:細胞ストレス時に、ミトコンドリアシトクロムc が細胞質に放出されます。この分子はアダプタータンパク質 ( APAF -1) に結合し、これがイニシエーターカスパーゼ 9 をリクルートします (CARD-CARD 相互作用経由)。これにより、アポトーソームと呼ばれるカスパーゼ活性化多タンパク質複合体が形成されます。活性化されると、カスパーゼ 9 などのイニシエーターカスパーゼは他のエクセキューショナーカスパーゼを切断して活性化します。これにより、アポトーシスの細胞成分が分解されます。
- 外因性アポトーシス経路: カスパーゼ カスケードは、細胞表面のデス レセプターを介して細胞外リガンドによっても活性化されます。これは、プロカスパーゼをリクルートして活性化する多タンパク質のデス インダクション シグナリング コンプレックス (DISC) の形成によって行われます。たとえば、Fas リガンドは、受容体の細胞外表面で FasR 受容体に結合します。これにより、受容体の細胞質末端のデス ドメインが活性化されます。アダプター タンパク質 FADD は、DED ドメインを介してプロカスパーゼ 8 をリクルートします (デス ドメイン間の相互作用により)。この FasR、FADD、およびプロカスパーゼ 8 は、カスパーゼ 8 が活性化されるデス インダクション シグナリング コンプレックス (DISC) を形成します。これは、ミトコンドリアストレスを誘発することによって内因性経路の下流活性化につながるか、または、隣の図に示すように、死刑執行カスパーゼ（カスパーゼ3、カスパーゼ6、カスパーゼ7）を直接活性化して細胞成分を分解することにつながる可能性がある。[19]
ピロプトーシス
ピロプトーシスは、本質的に免疫反応を誘発するプログラム細胞死の一種です。他の種類の細胞死とは形態的に異なり、細胞が膨張し、破裂し、炎症誘発性の細胞内容物を放出します。これは、微生物感染や心臓発作（心筋梗塞）などのさまざまな刺激に反応して起こります。[20]ヒトのカスパーゼ1、カスパーゼ4、カスパーゼ5、マウスのカスパーゼ1とカスパーゼ11は、ピロプトーシスによる細胞死の誘発に重要な役割を果たします。これにより、細胞内および細胞外病原体の寿命と増殖時間が制限されます。[要出典]
カスパーゼ1によるピロプトーシス
カスパーゼ1の活性化はタンパク質のレパートリーによって媒介され、さまざまな病原性リガンドの検出を可能にします。カスパーゼ1の活性化の媒介物には、NOD様ロイシンリッチリピート（NLR）、AIM2様受容体（ALR）、ピリン、IFI16などがあります。[21]
これらのタンパク質は、インフラマソームと呼ばれる多タンパク質活性化複合体を形成することで、カスパーゼ1の活性化を可能にします。たとえば、NOD様ロイシンリッチリピートNLRP3は、細胞からのカリウムイオンの流出を感知します。この細胞イオンの不均衡により、NLRP3分子のオリゴマー化が起こり、 NLRP3インフラマソームと呼ばれる多タンパク質複合体が形成されます。プロカスパーゼ1は、他のプロカスパーゼ分子と近接して二量体化し、自己タンパク質分解切断を受けます。[21]
カスパーゼ 1 によるピロトーシスを引き起こすいくつかの病原性シグナルを以下に示します。
- 宿主細胞質のDNAはAIM2様受容体に結合し、ピロトーシスを誘発する
- 細菌のIII型分泌システム装置は、 NAIPと呼ばれるNOD様ロイシンリッチリピート受容体（ヒトでは1つ、マウスでは4つ）に結合する。
ヒトにおけるカスパーゼ4とカスパーゼ5、マウスにおけるカスパーゼ11によるピロプトーシス
これらのカスパーゼは、リポ多糖（LPS）分子（グラム陰性細菌の細胞壁に存在する）が宿主細胞の細胞質に存在する場合、直接ピロプトーシスを誘導する能力を有する。例えば、カスパーゼ4は受容体として機能し、インフラマソーム複合体やカスパーゼ1の活性化を必要とせずにタンパク質分解的に活性化される。[21]
ピロプトーシスカスパーゼの重要な下流基質はガスデルミンD（GSDMD）である[22]
炎症における役割
炎症は、組織の損傷や細菌感染などの有害な刺激による破壊の後に、生物が恒常性を回復しようとする防御的な試みである。[18]
カスパーゼ-1、カスパーゼ-4、カスパーゼ-5、カスパーゼ-11は「炎症性カスパーゼ」と考えられています。[7]
- カスパーゼ1は炎症誘発性サイトカインの活性化に重要な役割を果たします。炎症誘発性サイトカインは免疫細胞へのシグナルとして働き、損傷部位への免疫細胞の動員に適した環境を整えます。そのため、カスパーゼ1は自然免疫系において重要な役割を果たします。この酵素はプロILβやプロIL18などのサイトカインの処理と分泌を担っています。[21]
- ヒトのカスパーゼ4と5、 マウスのカスパーゼ11は受容体として独特の役割を担っており、グラム陰性細菌に豊富に存在する分子であるLPSに結合する。これによりカスパーゼ1が活性化され、IL-1βとIL-18サイトカインが処理され分泌される。この下流効果は上記と同じである。また、処理されない別の炎症性サイトカインの分泌も引き起こす。これはプロIL1αと呼ばれる。[21]炎症性カスパーゼであるカスパーゼ11がサイトカイン分泌を補助するという証拠もある。これはIL-1β分泌を阻害する膜チャネルを不活性化することによって行われる[21]
- カスパーゼは転写レベルでも炎症反応を誘発する。IFN 、TNF、IL-6、IL-8などの炎症性サイトカインの転写を助ける転写因子である核因子κB（NF-κB）の転写を促進するという証拠がある。例えば、カスパーゼ1はカスパーゼ7を活性化し、カスパーゼ7はポリ（ADP）リボースを切断し、NF-κB制御遺伝子の転写を活性化する。[18]
カスパーゼの発見
H. ロバート ホルヴィッツは、アポトーシスにおけるカスパーゼの重要性を最初に確立し、ced-3遺伝子が線虫 C. elegansの発達中に起こる細胞死に必要であることを発見しました。 ホルヴィッツと彼の同僚のジュンイン ユアンは、1993 年に、ced-3 遺伝子によってコードされるタンパク質が、哺乳類のインターロイキン-1-β 変換酵素 (ICE) (現在はカスパーゼ 1 として知られています) に類似した特性を持つシステイン プロテアーゼであることを発見しました。 当時、ICE は唯一知られているカスパーゼでした。[23]その後、ショウジョウバエDrosophila melanogasterなどの生物のカスパーゼに加えて、他の哺乳類のカスパーゼが特定されました。[要出典]
研究者は 1996 年にカスパーゼの命名法を決定しました。多くの場合、特定のカスパーゼは複数の研究室で同時に特定されており、各研究室はタンパク質に異なる名前を付けていました。たとえば、カスパーゼ 3 は CPP32、アポパイン、ヤマなどさまざまな名前で知られていました。そのため、カスパーゼは特定された順に番号が付けられました。[24]そのため、ICE はカスパーゼ 1 と改名されました。ICE は線虫の死遺伝子 ced-3 との類似性から特徴付けられた最初の哺乳類カスパーゼでしたが、この酵素の主な役割は細胞死ではなく炎症を媒介することであると思われます。[要出典]
進化
動物ではアポトーシスはカスパーゼによって誘導され、菌類や植物ではメタカスパーゼと呼ばれるアルギニンとリジンに特異的なカスパーゼ様プロテアーゼによって誘導されます。相同性検索により、カスパーゼとレティキュロミクサ（単細胞生物）のカスパーゼ様タンパク質の間に密接な相同性が明らかになりました。系統学的研究は、カスパーゼとメタカスパーゼの配列の分岐が真核生物の分岐前に起こったことを示しています。[25]
参照
注記
- ^ ab 機能的なCASP12はアフリカ系の一部の個人にのみ発現し、アジア系やコーカサス系の個人では機能しない短縮型のみが発現する。[2]
- ^ abc CASP4とCASP5は、マウスとラットでは発見されたがヒトでは発見されなかったCASP11のヒト相同遺伝子であると考えられている。[9]
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外部リンク
- 真核生物線形モチーフリソースモチーフ クラス CLV_C14_Caspase3-7
- アポトーシス ビデオでは、体内で発生するカスパーゼ カスケードのモデルを示します。
- アポトーシスのメカニズム 2018-03-09 にWayback MachineにアーカイブされましたKimball の生物学ページ。内部シグナル (bcl-2) によってカスパーゼ 9、カスパーゼ 3、カスパーゼ 7 経路に沿って引き起こされるアポトーシスのメカニズムと、外部シグナル (FAS および TNF) によってカスパーゼ 8 経路に沿って引き起こされるアポトーシスのメカニズムの簡単な説明。2007 年 3 月 25 日にアクセス。
- アポトーシスとカスパーゼ 7、PMAP アニメーション
- 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)のカスパーゼ
- 腫瘍に注意してください（Beaker Blogより）