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| 臨床データ | |
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| 商号 | エコビア[1] |
| その他の名前 | (±)-2-アミノ-N- [1,2-ジ(フェニル)プロパン-2-イル]アセトアミド PR 934-423 |
投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ |
| モル質量 | 268.360 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
レマセミドは、ナトリウムチャネル遮断作用を持つ低親和性NMDA拮抗薬として作用する薬剤である。[2]急性虚血性脳卒中、[3] [4]てんかん、[5]ハンチントン病、パーキンソン病 の治療薬として研究されている。
レマセミドは発作頻度にわずかな効果しか与えず、めまいを引き起こすため、てんかんの有効な治療薬とは考えられなくなっている。[6]レマセミドが脳卒中、ハンチントン病、パーキンソン病の治療薬として有効である可能性については言及されていないが、これらの疾患に対するレマセミドの開発はもう行われていない。[要出典]
レマセミドは、レマセミド塩酸塩、(±)-2-アミノ-N- (1-メチル-1,2-ジフェニルエチル)-アセトアミド塩酸塩、またはFPL 12924AAとしても知られています。[7]
副作用
- めまい[6] [8]
- 吐き気[8]
副作用がない
他の多くのてんかん治療薬とは異なり、レマセミドはヒトの認知能力[9] [10] [5]や運転能力[11]を低下させることはないようですが、動物における認知能力への影響についてはさまざまな証拠があります。[12] [13] [14] [15] [16] レマセミドは鎮静剤ではありません。[17]
毒性
マウスの神経障害試験におけるレマセミドの平均毒性量は5.6 mg/kgである。[ 17 ]マウスにおける 推定平均致死量は約927.3 mg/kgである。[17]マウスにおける好ましい治療指数 は28.1である。[17]
薬物相互作用
レボドパ
レマセミドはレボドパの吸収を遅らせる（レボドパ投与の1時間前にレマセミド300mgを投与すると、レボドパの血漿中濃度がピークに達するまでの平均時間が20％遅くなる）が、総吸収は遅くならない（レボドパの血漿中濃度の曲線下面積は変化しない）。[18]
バルプロ酸ナトリウム
レマセミドはてんかん治療薬であるバルプロ酸ナトリウムと相互作用しない。 [19]
カルバマゼピン
ラマセミドはカルバマゼピンと相互作用する。レマセミドはカルバマゼピンの代謝を阻害するが、カルバマゼピンはレマセミドとFPL12495の代謝を誘導する。[20]
アルコール
アルコールとの併用は反応時間の増加や注意力の低下を招き、記憶形成も妨げる可能性があり、これらはアルコールの典型的な副作用である。[21]
レマセミド塩
レマセミドは、塩レマセミド塩酸塩として合成されるのが最も一般的です。しかし、他のレマセミド塩やその結晶についても研究が行われており、異なるレマセミド塩の方が味が良かったり、小児用懸濁液製剤に適した溶解度を持つ可能性があるとされています。[22]
作用機序
レマセミドは、NMDA受容体複合体のイオンチャネル部位に弱く非競合的に結合する。[7]レマセミドは、アロステリックに、またチャネル内で結合する。[23] しかし、レマセミドはNMDARに非常に弱く結合するため、興奮毒性に対するレマセミドの生体内効果の多くは、より強力なデスグリシン誘導体FPL 12495への代謝変換によって引き起こされると考えられている。[7] つまり、レマセミドは実際には活性代謝物FPL 12495を中枢神経系に送達するプロドラッグとして作用する可能性がある。 [24]
てんかん
欠神てんかんの十分に検証され記述された遺伝モデルであるWAG/Rij系統のラットでは、レマセミドとその代謝物であるFPL 12495が、グルタミン酸拮抗薬に共通するEEGのスパイク/波放電数に対する通常の効果を示し、薬剤は用量依存的にスパイク/波放電を減少させることがわかりました。しかし、他のほとんどのグルタミン酸拮抗薬とは対照的に、FPL 12495はスパイク波放電の持続時間を増加させました。[25]
薬物動態
血液脳関門
脳取り込み指数（BUI）は、麻酔した動物の総頸動脈に放射性標識試験物質と参照物質を注入して薬物が血液脳関門を通過する能力を測る指標であり、 [26] [27]レマセミドの場合、51 ± 0.9 SDである。[24]
エナンチオマー
レマセミドの(-)立体異性体は、ラットに経口投与した場合、最大電気ショック発作を予防する点でラセミ混合物と同等の効力があるが、(+)立体異性体は効力が低い。[28]
代謝物
12495 号
生体内でのレマセミドの効果の多くは、デスグリシン誘導体FPL 12495 (±)によって引き起こされると考えられています。[7] FPL 12495 (±) は、NMDAR に特異的かつ非競合的に結合します。[29] 最大電気けいれんショックに対するその効果は、レマセミドよりも強力です。[7] S異性体 ( FPL 12859) はラセミ混合物よりもさらに強力ですが、R異性体はラセミ体よりも効果が低いです。[7]
FPL 12495はARL 12495AAと呼ばれることもあります。[30] [31] [32]
その他の代謝物
15053 号
FPL 15053はレマセミドのN-ヒドロキシ脱グリシンであり、NMDARに適度に結合し、試験マウスおよびラットのけいれんおよび死亡率に適度な影響を及ぼす。[7]
FPL 14331 および FPL 14465
FPL 14331とFPL 14465はレマセミドのp-ヒドロキシデスグリシンであり、腹腔内および静脈内投与後の最大電気けいれんショックに対してある程度の有効性を示す。[7]
15455 号
FPL 15455はレマセミドのオキソ酢酸代謝物であるが、生物学的活性は実証されていない。[7]
FPL 14991 および FPL 14981
FPL 14991とFPL 14981はどちらもレマセミドのβ-ミドキシデスグリシンであり、マウスの最大電気けいれんショックに対して適度な効果を示します。[7] しかし、FPL 14981はマウスのNMDLA誘発性けいれんと死亡を予防しますが、FPL 14991は予防しません。[7]
FPL 13592 および FPL 15112
レマセミドのヒドロキシメチル誘導体（FPL 13592）とそのデスグリシン誘導体（FPL 15112）は、静脈内投与後にのみ電気ショック誘発性けいれんを予防します。デスグリシン誘導体のみがNMDARに結合します。[7]
14467 号
FPL 14467（p-ジヒドロキシデスグリシン）は生体内で不活性であり、NMDARへの結合力が弱い。[7]
薬力学
[ 3H ]MK801の50%置換値はレマセミドでは68μM、FPL12495AAでは0.48μMであった。[7]
歴史
現在の状況
レマセミドは、最近イギリスの多国籍製薬会社アストラゼネカによって開発されている実験薬です。しかし、2000年以降、その進捗状況についてはほとんど報道されていません。いくつかの情報源によると、その開発は中止されたようです。[33] [34]
手を変える
レマセミドは、現在は倒産したイギリスの製薬会社フィソンズが開発中だった最後の薬の一つだった。[35] 1995年、レマセミドはフィソンズの研究開発業務 の大半とともにスウェーデンの製薬会社アストラに買収され、[36]同社は1999年にイギリスのゼネカと合併してアストラゼネカとなった。[37] 2000年、アストラゼネカはレマセミドを他の製薬会社にライセンス供与することを検討したが、[38]それ以来レマセミドに関するニュースはほとんどない。レマセミドの開発は2001年7月に中止された可能性がある。[34]
フィソンズによる発見と開発
1990年に、フィソンズの研究者らは、マウスとラットにおいてレマセミドが抗けいれん剤として作用することを発見した[17] [28] 。[39]レマセミドはグルタミン酸毒性を防ぐことで神経保護剤 としての可能性があることから、すぐにハンチントン病[40]やパーキンソン病[41]の治療薬としても研究されるようになった。
アストラ
1995年にアストラがレマセミドを買収した時点では、抗てんかん薬としてすでに第IIb相臨床開発段階にあり[36]、ハンチントン病の治療薬として第I相臨床開発段階にあった[40] [42] 。
アストラゼネカ
1998年にアストラがゼネカとの合併を発表した時点で、レマセミドはてんかんの第III相試験とパーキンソン病の第II相試験に進んでおり、アストラは神経障害性疼痛の治療に対する可能性も調査していた[43]。
1999年の合併後、アストラゼネカはレマセミドの神経保護効果を研究しており、2001年にハンチントン病、 2003年にパーキンソン病とてんかんに対する薬事申請を計画していると報告した。[44]
レマセミドは、Ecoviaという商標名で、2000年3月にFDAによってハンチントン病の治療薬として希少疾病用医薬品に指定された。[1]
アストラゼネカのR&Dパイプラインに関する報告書でレマセミドが最後に言及されたのは2000年で、ハンチントン病の治療薬としてレマセミドの第3相 臨床試験、パーキンソン病の治療薬として第2相臨床試験が行われていたときだった。当時、FDAへの新薬申請（NDA）とCHMPへの販売承認申請は、ハンチントン病については2001年、パーキンソン病については2003年以降に提出される予定だったが[38] 、そのような申請のニュースはその後なかった。この報告書では、レマセミドが「戦略的レビュー中であり、ライセンス活動の候補となる可能性がある」とも述べられていた[38] （医薬品ライセンスに関する外部記事を参照）。
最新ニュース
ハンチントン研究グループ[45]およびパーキンソン研究グループ[46]によると、レマセミドの臨床試験は行われていない。
可用性
レマセミドは一般には入手できず、現在臨床試験も行われていない実験的な薬です。
参照
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外部リンク
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