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ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDAC阻害剤、HDACi、HDI ）は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害する 化学物質です。ヒストンの脱アセチル化によって転写が抑制されたヘテロクロマチンが生成されるため、HDIはクロマチンの転写活性を高め、エピゲノム変化を誘導することができます。
HDIは、バルプロ酸などの気分安定剤や抗てんかん薬として、精神医学や神経学で長年使用されてきた。少なくとも2003年以降、癌[ 1 ] [ 2 ] 、寄生虫[ 3 ]、炎症性疾患[ 4 ]の治療薬として研究されてきた。
遺伝子発現を行うには、細胞はヒストンの周りのDNAの巻き込みと巻き戻しを制御する必要があります。これは、コアヒストンのリジン残基をアセチル化してよりコンパクトで転写活性の高いユークロマチンを形成するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）と、リジン残基からアセチル基を除去して凝縮して転写が抑制されたクロマチンを形成するヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の働きによって達成されます。コアヒストンの末端テールの可逆的な修飾は、高次クロマチン構造の再構築と遺伝子発現の制御における主要なエピジェネティック機構を構成します。HDAC阻害剤（HDI）はこの作用を阻害し、ヒストンの過剰アセチル化を引き起こし、遺伝子発現に影響を与える可能性があります。[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によって生じる開いたクロマチンは、遺伝子のアップレギュレーションまたはリソグラフィーのいずれかをもたらす可能性がある。[ 7 ]
2015年現在、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、細胞周期停止、分化、および/またはアポトーシスを誘導することにより、培養および生体内での腫瘍細胞の増殖を阻害する「新しい」クラスの細胞増殖抑制剤である。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ヒストンおよび/または転写因子などの非ヒストンタンパク質のアセチル化/脱アセチル化を調節することにより、癌遺伝子または腫瘍抑制遺伝子の発現変化を誘導することにより、抗腫瘍効果を発揮する。[ 8 ]ヒストンのアセチル化と脱アセチル化は、クロマチントポロジーの調節と遺伝子転写の調節において重要な役割を果たしている。ヒストン脱アセチル化酵素阻害は、クロマチンのほとんどの領域で過剰アセチル化されたヌクレオソームコアヒストンの蓄積を誘導するが、遺伝子の発現にはごく一部しか影響せず、一部の遺伝子の転写活性化につながるが、同数またはそれ以上の数の他の遺伝子の抑制につながる。転写因子などの非ヒストンタンパク質も、さまざまな機能的効果でアセチル化の標的となる。アセチル化は、腫瘍抑制因子p53や赤血球分化因子GATA1などの一部の転写因子の活性を高めるが、T細胞因子や共活性化因子ACTRなどの他の転写因子の活性を抑制する可能性がある。最近の研究では、エストロゲン受容体α（ERα）がヒストン脱アセチル化酵素阻害に応答して過剰アセチル化され、リガンド感受性を抑制し、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤による転写活性化を調節することが示されている。[ 9 ]アセチル化されたER-αモチーフが他の核内受容体にも保存されていることから、アセチル化は多様な核内受容体シグナル伝達機能において重要な調節的役割を果たしている可能性がある。構造的に多様な多くのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤が、動物モデルにおいてin vivoで毒性がほとんどなく強力な抗腫瘍効果を示している。いくつかの化合物は現在、単剤療法および細胞毒性剤や分化誘導剤との併用療法として、固形がんおよび血液がんの潜在的な治療薬として初期段階の臨床開発段階にある。[ 10 ]
酵母ヒストン脱アセチル化酵素との補助ドメインの相同性に基づいて、2015年時点で知られている18種類のヒトヒストン脱アセチル化酵素は4つのグループ（I～IV）に分類された。[ 11 ]
「古典的」HDIは、 HDACの亜鉛含有触媒ドメインに結合することにより、クラスI、II、およびクラスIV HDACにのみ作用します。これらの古典的HDIは、亜鉛イオンに結合する化学部分に応じて命名されたいくつかのグループに分類できます（チオール基で亜鉛イオンに結合する環状テトラペプチドを除く）。2025年現在、典型的な亜鉛結合親和性の高い順にいくつかの例を挙げると次のようになります。[ 12 ]
1.トリコスタチン Aなどのヒドロキサム酸（またはヒドロキサム酸塩） 。2025 年現在、「第 2 世代」の HDI には、ヒドロキサム酸であるボリノスタット(SAHA)、ベリノスタット(PXD101)、レスミノスタット、アベキシノスタット、ギビノスタット、LAQ824、イバルチノスタット、ナナチノスタット、パノビノスタット(LBH589)、チノスタムスチン、ドマチノスタット、フィメピノスタット/( CUDC-907 )、CUDC-101が含まれます。
2. 環状テトラペプチド（トラポキシンBなど）、およびデプシペプチド（ロミデプシン、ボコデプシン塩酸塩など）。
3.ベンズアミド類 ：エンチノスタット（MS-275）、タセジナリン（CI994）、ザバジノスタット、モセチノスタット（MGCD0103）。[ 13 ] [ 14 ]
4.求電子性ケトン、およびフェニル酪酸ナトリウムやバルプロ酸などの脂肪族酸化合物。
サーチュイン/クラスIII HDACはNAD +に依存しており、そのためニコチンアミド、NAD誘導体、ジヒドロクマリン、ナフトピラノン、および2-ヒドロキシナフタルデヒドによって阻害される。[ 15 ]
γ-アミノ酪酸（GABA）も、酪酸（酪酸）、β-ヒドロキシ酪酸（BHB）、バルプロ酸（バルプロ酸塩）などの構造的に関連する化合物と同様にHDAC阻害剤として作用する可能性があるが、結果はまちまちである。[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
HDIは、HDACの酵素阻害剤としてのみ作用すると考えるべきではありません。さまざまな非ヒストン転写因子および転写共調節因子がアセチル化によって修飾されることが知られています。HDIは、非ヒストンエフェクター分子のアセチル化の程度を変化させ、このメカニズムによって遺伝子の転写を増加または抑制することができます。例としては、ACTR、cMyb、E2F1、EKLF、FEN 1、GATA、HNF-4、HSP90、Ku70、MKP-1、NF-κB、PCNA、p53、RB、Runx、SF1 Sp3、STAT、TFIIE、TCF、YY1などがあります。[ 12 ] [ 19 ] [ 20 ]
HDIは、気分安定剤や抗てんかん薬として精神医学や神経学で長年使用されてきた。その代表例はバルプロ酸で、 Depakene、Depakote、Divalproexなどの商品名で販売されている。2008年現在、HDIはアルツハイマー病やハンチントン病などの神経変性疾患の緩和剤として研究されている。[ 21 ]ボリノスタットを投与したマウス、またはマウスのHDAC2遺伝子を遺伝子ノックアウトしたマウスでは 、記憶形成の増強が見られた。 [ 22 ] これはアルツハイマー病に関連している可能性があるが、アルツハイマー病モデル（3xTg-AD）の実際のトランスジェニックマウスでは、クラスIIIサーチュインの競合的HDIであるニコチンアミドを経口投与することで、認知機能障害の一部が回復することが示された。[ 23 ]
2012年のうつ病の原因に関する研究では、多くの研究の後でもうつ病のリスクを示す特定の遺伝子や遺伝子座が見つかっていない理由を説明できる可能性のある遺伝子と環境の相互作用がいくつか強調されました[ 24 ]。 2016年の研究では、複数の抗うつ薬による連続治療後でも、患者の約35%が寛解を達成していないと推定されており[ 25 ]、薬物療法では対処できないうつ病のエピジェネティックな要素がある可能性が示唆されています。環境ストレス要因、すなわち母親の剥奪や幼少期の虐待などの幼少期のトラウマ的ストレスは、成人期のうつ病の高いリスクとの関連性について研究されています。動物モデルでは、これらのタイプのトラウマは、特に行動や気分の調節との関連性が知られている遺伝子座において、ヒストンアセチル化に大きな影響を与えることが示されています。[ 24 ] [ 26 ] 2011年の研究では、うつ病エピソードの真っ只中のうつ病患者を対象とした研究で、対照群や寛解期の患者と比較してHDAC2およびHDAC5 mRNAの発現が増加していることがわかったため、うつ病に対するHDI療法の使用に焦点が当てられました。[ 26 ]
2011年現在、さまざまなHDIが気分や行動の調節との関連性について研究されており、それぞれがさまざまな遺伝子の調節に異なる特異的な効果を持っています。最も一般的に研究されている遺伝子には、脳由来神経栄養因子（BDNF）とグリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）があり、どちらもニューロンの成長と健康の調節に役立ち、そのダウンレギュレーションはうつ病の症状となる可能性があります。[ 26 ]複数の研究により、HDIによる治療がBDNFの発現をアップレギュレーションするのに役立つことが示されています。てんかんや双極性障害の治療によく使用されるバルプロ酸[ 25 ]と酪酸ナトリウム[ 26 ]はどちらも、うつ病の動物モデルでBDNFの発現を増加させました。腹側線条体のGDNFレベルを追跡したある研究では、SAHAによる治療で遺伝子発現が増加することがわかりました。[ 25 ]
HDI を用いたうつ病治療に関する前臨床研究では、げっ歯類をヒトのうつ病モデルとして使用しています。尾懸垂試験(TST) および強制水泳試験(FST) は、げっ歯類の敗北レベルを測定します (通常は慢性ストレス処理後)。これはヒトのうつ病の症状を反映しています。これらの行動試験は、HDAC mRNA レベル、アセチル化、および遺伝子発現のテストと併せて、対照群と比較され、治療がうつ病の症状の改善に成功したかどうかを判断します。SAHAまたはエンチノスタット( MS -275 ) を使用した研究では、治療された動物はフルオキセチンで治療された動物と同様の遺伝子発現プロファイルを示し、同様の抗うつ様行動を示したことがわかりました。[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]酪酸ナトリウムは、気分障害治療の候補としてよく使用されています。酪酸ナトリウムを単独で使用した場合とフルオキセチンと併用した場合の両方の研究では、BDNF の発現増加に加えて、TST と FST の両方で被験者のパフォーマンスが向上したと報告されています。 [ 25 ] [ 26 ]
汎HDAC阻害剤は、膵臓がん、食道扁平上皮がん（ESCC）、多発性骨髄腫、前立腺がん、胃がん、白血病、乳がん、肝臓がん、卵巣がん（ベリノスタット）、非ホジキンリンパ腫、神経芽腫に焦点を当てた、いくつかのin vitroおよびin vivo研究で抗がん作用の可能性を示しています。[ 27 ]汎HDAC阻害の大きな効果は、使用される非常に低い用量濃度と影響を受ける無数の生物学的機能によって証明されているため、多くの科学者は、汎HDAC阻害剤LBH589（パノビノスタット）とBETブロモドメインJQ1化合物との併用療法の有効性など、特異性の低いHDACi治療と他のより特異性の高い抗がん剤を組み合わせることに注目しています。[ 28 ]
ある研究では、潜伏HIVを再活性化してリザーバーを減少させる目的で、パノビノスタット、エンチノスタット、ロミデプシン、ボリノスタットが使用されたことが指摘された。この試験では、ボリノスタットはHDAC阻害剤の中で最も効力が低いとされた。 [ 30 ]別の研究では、ロミデプシンは、in vitroおよびex vivoで潜伏感染T細胞において、ボリノスタットよりも細胞関連HIV RNAの再活性化レベルが高く、持続的であることがわかった。[ 31 ]
ギビノスタット（ITF2357）は、真性多血症（PV）、本態性血小板血症（ET）、骨髄線維症（MF）の治療薬として登録されている希少疾病用医薬品です。デュビザットという商品名で、デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療にも使用されています。[ 32 ]
2008年時点では、HDIは急性心筋梗塞における心筋保護薬としても研究されていた。[ 33 ]
最後に、GABA は神経芽腫細胞株で HDAC 阻害剤であることが示されているが (Xing et al., 2019)、我々の実験では、GABA は結腸上皮細胞で検出可能なレベルまで HDAC を阻害しない (未発表)。GABA は酪酸と構造的に類似しているが、驚くべきことに、GABA が IEC で酪酸を介した経路を調節できるかどうかは発見されていない。