アストログリオーシス

アストログリオーシス
中枢神経系（CNS）損傷後の反応性アストロサイトの形成
解剖学用語 [Wikidataで編集]

アストログリオーシス（アストロサイトーシスまたは反応性アストログリオーシスとも呼ばれる）は、中枢神経系（CNS）の外傷、感染症、虚血、脳卒中、自己免疫反応、または神経変性疾患による近くのニューロンの破壊により、アストロサイトの数が異常に増加する病気です。健康な神経組織では、アストロサイトはエネルギー供給、血流の調節、細胞外液の恒常性、イオンと伝達物質の恒常性、シナプス機能の調節、シナプスリモデリングにおいて重要な役割を果たしています。^{[1] [2]}アストログリオーシスは、例えば感染症に反応してアストロサイトの分子発現と形態を変化させ、重症例では軸索再生を阻害するグリア瘢痕形成を引き起こします。^{[3] [4]}

反応性アストログリオーシスは、あらゆる形態のCNS損傷および疾患に反応してアストロサイト中に生じる一連の変化である。反応性アストログリオーシスによる変化は、分子発現の進行性変化、進行性細胞肥大、増殖、瘢痕形成の段階的な連続体に沿って、CNS障害の重症度に応じて変化する。^[3]

感染、外傷、虚血、脳卒中、再発性発作、自己免疫反応、またはその他の神経変性疾患によって引き起こされる中枢神経系のニューロンへの損傷は、反応性アストロサイトを引き起こす可能性があります。 ^[2]

アストログリオーシスが病理学的問題に対する正常な反応ではなく、それ自体が病理学的なものである場合には、アストロサイトパシーと呼ばれます。^[5]

反応性アストロサイトは周囲の神経細胞や非神経細胞に利益をもたらすことも、害を及ぼすこともあります。反応性アストロサイトは一連の変化を起こし、神経の保護や修復、グリア細胞の瘢痕化、中枢神経系の炎症の調節に寄与する機能の獲得や喪失を通じてアストロサイトの活動を変化させる可能性があります。^[3]

増殖する反応性アストロサイトは瘢痕形成に非常に重要であり、炎症細胞の拡散と持続を減らし、血液脳関門（BBB）の修復を維持し、組織の損傷と病変のサイズを減らし、神経細胞の損失と脱髄を減らす働きをします。^{[6] [7]}

反応性アストロサイトはグルタチオン産生を介して酸化ストレスから防御し、中枢神経系細胞を_NH4 ⁺毒性から保護する役割を担っています。^[3]反応性アストロサイト は、興奮毒性のあるグルタミン酸の取り込み、アデノシンの放出、アミロイドβペプチドの分解など、さまざまな方法^{[3] [8] [9]}で中枢神経系細胞と組織を保護します。^{[3]反応性アストロサイトは、血管壁と直接相互作用して}血液脳関門の特性 を誘導するため、血液脳関門の破壊の修復も促進します。^[8]

また、外傷、脳卒中、閉塞性水頭症後の血管性浮腫を軽減することも示されています。^[3]

増殖する反応性瘢痕形成アストロサイトは、健康な組織と損傷した組織および炎症細胞の集まりの境界に沿って常に見られます。これは通常、脊髄および脳の急性外傷に対する急速で局所的に誘発される炎症反応の後に見られます。極端な場合、反応性アストログリオーシスは、重度の組織損傷または炎症に反応して、新たに増殖したアストロサイトの出現および瘢痕形成につながる可能性があります。

この瘢痕形成につながる分子トリガーには、上皮成長因子（EGF）、線維芽細胞増殖因子（FGF）、エンドセリン1、アデノシン三リン酸（ATP）などがあります。成熟したアストロサイトは、瘢痕形成中に細胞周期に再び入り、増殖することができます。増殖する反応性アストロサイトの一部は、外傷や脳卒中後の上衣細胞前駆細胞から局所実質内のNG2前駆細胞に由来することがあります。また、上衣下組織には多能性前駆細胞があり、グリア線維性酸性タンパク質（GFAP）を発現し、外傷や脳卒中後に損傷部位に向かって移動する子孫細胞を生成します。^[10]

反応性アストロサイトは、アストロサイトの正常な機能と関係しています。アストロサイトは、状況依存的であり、多様な細胞外および細胞内シグナル伝達イベントによって制御される可能性が高い、中枢神経系の炎症の複雑な制御に関与しています。アストロサイトは、さまざまな種類の刺激に反応して、炎症誘発性または抗炎症性の潜在性を持つさまざまな種類の分子を生成する能力を持っています。アストロサイトはミクログリアと広範囲に相互作用し、中枢神経系の炎症において重要な役割を果たしています。反応性アストロサイトは、アストロサイトの異常な機能につながり、炎症に対するアストロサイトの制御と反応に影響を与える可能性があります。^{[10] [11]}

抗炎症効果に関しては、反応性瘢痕形成アストロサイトは、外傷に対する局所的に開始された炎症反応中または末梢で開始された適応免疫反応中に炎症細胞の拡散を減らすのに役立ちます。^{[3] [8]}炎症誘発性に関しては、アストロサイト内の特定の分子が外傷後の炎症の増加と関連しています。^[3]

アストロサイトは、損傷後の初期段階では炎症を活性化するだけでなく、時間の経過とともに強力な細胞移動バリアを形成します。これらのバリアは、激しい炎症が必要な領域をマークし、炎症細胞や感染性物質が近くの健康な組織に広がるのを制限します。^{[3] [7] [8]} CNS損傷反応は、小さな損傷を感染から守るメカニズムに有利に作用します。炎症細胞や感染性物質の移動を阻害すると、細胞タイプ間の移動キューの冗長性により、軸索再生阻害という偶発的な副産物が発生します。^{[3] [7]}

アストログリオーシスに起因する変化は、これらの変化の性質と程度の両方を修正する可能性のある特定のシグナル伝達イベントによって、状況に応じて制御されます。さまざまな刺激条件下で、アストロサイトは細胞間エフェクター分子を生成し、細胞構造、エネルギー代謝、細胞内シグナル伝達、膜輸送体およびポンプの細胞活動における分子の発現を変化させます。^{[10] [12]}反応性アストロサイトはさまざまなシグナルに応じて反応し、ニューロン機能に影響を与えます。分子メディエーターは、微妙な細胞摂動から激しい組織損傷に至るまでの損傷に反応して、ニューロン、ミクログリア、オリゴデンドロサイト系細胞、内皮、白血球、および中枢神経系組織の他のアストロサイトによって放出されます。 ^[3]結果として生じる影響は、血流調節からシナプス機能および神経可塑性へのエネルギー供給まで多岐にわたります。

既知のシグナル伝達分子とその効果のほとんどは、さまざまな程度の障害に反応する反応性アストロサイトの文脈では理解されていません。

FGF、TGFB、および毛様体神経栄養因子（CNTF）によって誘導されるGFAPの上方制御は、反応性神経膠症の古典的なマーカーです。^{[2] [13]} GFAPとビメンチンが増加している領域では軸索再生は起こりません。逆説的ですが、GFAP産生の増加は、病変サイズの最小化と自己免疫性脳脊髄炎および脳卒中のリスクの減少にも特異的です。^[13]

アストロサイトのグルタミン酸トランスポーターの存在は、発作回数の減少や神経変性の軽減と関連しているが、アストロサイトのギャップ結合タンパク質Cx43は、低酸素へのプレコンディショニングの神経保護効果に寄与している。さらに、アストロサイトの水分チャネルであるAQP4は、細胞傷害性浮腫に重要な役割を果たし、脳卒中後の転帰を悪化させる。^[3]

反応性アストロサイトまたは反応性アストロサイトが通常果たす機能が反応性アストログリオーシスの過程で喪失または障害されると、外傷、脳卒中、多発性硬化症など、さまざまな病態における神経機能障害や病理を引き起こす可能性があります。その例をいくつか挙げます。^[3]

• 血管に接触して包むアストロサイトのエンドフィートの自己免疫破壊は、中枢神経系の炎症および多発性硬化症の一種と関連している。
• ラスムッセン症候群の自己抗体によるアストロサイトの破壊が発作を引き起こす
• アレキサンダー病では、GFAPをコードする遺伝子の優性機能獲得変異が、大脳症、発作、精神運動障害、早期死亡と関連しています。
• 家族性の筋萎縮性側索硬化症( ALS )では、スーパーオキシドディスムターゼ( SOD )をコードする遺伝子の優性機能獲得変異により、運動ニューロンに毒性のある分子の反応性アストロサイトが生成されます。

反応性アストロサイトは特定のシグナル伝達カスケードによって刺激され、以下のような有害な効果をもたらす可能性がある。^{[3] [14]}

• サイトカイン産生による炎症の悪化
• 神経毒性レベルの活性酸素種の生成と放出
• 興奮毒性のあるグルタミン酸の放出
• 発作発生への潜在的な寄与
• 血管内皮増殖因子の産生による血液脳関門機能の低下
• AQP4過剰活性による外傷および脳卒中時の細胞傷害性浮腫
• アストロサイトの慢性的なサイトカイン活性化が慢性疼痛に寄与する可能性

反応性アストロサイトは、一酸化窒素ラジカルやその他の活性酸素種などの細胞毒性分子の生成を介して神経毒性を促進する可能性があり、^[7]近くのニューロンを損傷する可能性があります。反応性アストロサイトは、中枢神経系の損傷後の二次的な変性を促進する可能性もあります。^[7]

アストログリオーシスの破壊的な影響には、分子発現の変化、炎症性因子の放出、アストロサイトの増殖、神経機能障害などが含まれるため、研究者は現在、アストログリオーシスと神経変性疾患を治療する新しい方法を模索しています。さまざまな研究により、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症 ( ALS )、パーキンソン病、ハンチントン病などの疾患におけるアストロサイトの役割が示されています。^[15]反応性アストログリオーシスによって引き起こされる炎症は、これらの神経疾患の多くを悪化させます。^[16]現在の研究では、反応性グリオーシスによる炎症を阻害して神経毒性の影響を軽減することの潜在的な利点を研究しています。

ニューロトロフィンは神経細胞の機能を回復させることが示されているため、現在、神経細胞保護のための薬剤として研究されています。例えば、いくつかの研究では、神経成長因子を使用してアルツハイマー病患者のコリン作動性機能をある程度回復させました。^[15]

具体的な候補薬の1つはBB14で、これはTrkA アゴニストとして機能する神経成長因子様ペプチドです。^[15] BB14は、DRGおよびPC12細胞の分化に作用することで、ラットの末梢神経損傷後の反応性アストログリオーシスを軽減することが示されました。^[15]さらなる研究が必要ですが、BB14はさまざまな神経疾患を治療する可能性があります。神経栄養因子のさらなる研究は、反応性グリオーシスを標的としていくつかの神経変性疾患を軽減する、選択性が高く、強力で、小さな神経栄養因子の開発につながる可能性があります。

TGFBはプロテオグリカン産生に関与する調節分子である。この産生はbFGFまたはインターロイキン1の存在下で増加する。抗TGFβ抗体は中枢神経系損傷後のGFAPの上方制御を減少させ、軸索再生を促進する可能性がある。^[2]

エチジウムブロマイドを注射すると、中枢神経系のグリア細胞（オリゴデンドロサイトとアストロサイト）がすべて死滅しますが、軸索、血管、マクロファージは影響を受けません。^{[2] [4]}これにより、約4日間、軸索再生に適した環境が提供されます。4日後、中枢神経系のグリア細胞が注射部位に再侵入し、結果として軸索再生が阻害されます。^[2]この方法は、中枢神経系の外傷後のグリア細胞の瘢痕化を軽減することが示されています。^[4]

オリゴデンドロサイト前駆細胞とC6神経膠腫細胞はメタロプロテアーゼを産生し、シュワン細胞から分泌される阻害性プロテオグリカンの一種を不活性化することが示されています。その結果、軸索周囲の環境におけるメタロプロテアーゼの増加は、タンパク質分解活性の増加による阻害分子の分解を介して軸索再生を促進する可能性があります。^[2]