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| 臨床データ | |
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| 商号 | ディムボン |
投与経路 | オーラル |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 |
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| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.119.053 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３ |
| モル質量 | 319.452 グラムモル−1 |
ラトレピルジン（INN、別名ディメボリン、ディメボンとして販売）は、 1983年からロシアで臨床使用されている抗ヒスタミン 薬です。 [1]
ロシアと西側諸国の両方で、アルツハイマー病の治療における神経保護薬としての潜在的な応用、またおそらくは向知性薬としての応用に関する研究が行われました。 [2] アルツハイマー病（AD）治療のための主要な第3相臨床試験で効果が示されなかった後、他の3つのAD試験が継続されました。[3] 2012年に別の第3相試験が同じ運命をたどった後、この適応症における主要な業界ベースの開発は実質的に停止しました。 [4]ラトレピルジンはハンチントン病の第3相試験で失敗しました。[5]
用途
ラトレピルジンは経口投与可能な小分子化合物で、アルツハイマー病やハンチントン病の動物モデルにおいて脳細胞死を抑制することが示されています。研究では、神経変性疾患の病理がない場合でも、健康な個人において認知機能を高める効果がある可能性も示唆されています。[6]しかし、ヒト臨床試験で否定的な結果が出たため、この薬は神経変性疾患に対して未承認のままです。[3] [5]
臨床試験
アルツハイマー病
ラトレピルジンは、小規模な前臨床試験でアルツハイマー病患者に良い効果があることが示され、2009年に再び注目を集めました。動物実験では、アルツハイマー病モデルに潜在的な有益な効果があることが、2000年のロシアの研究で示されました。 [7]ヒト試験の予備結果も有望です。最初の6か月間のフェーズII試験では、12か月でプラセボと比較して大幅な改善が見られました。[8]ラトレピルジンは、ロシアで軽度から中等度の段階の患者を対象にフェーズIIIに相当する二重盲検試験で有望な結果を示しました。[9] [10] 2009年4月、ファイザーとメディベーションは、FDA承認を目指してフェーズIII試験（CONCERT試験）を開始しました。[11] 2010年3月、ファイザーは、この臨床試験でアルツハイマー病患者の治療に何のメリットも見られなかったと発表しました。[3]
2009年にはADの第III相試験の参加者が多数募集された。[12] [13] [14] [15]
2009 年 7 月、ファイザー社とメディベーション社は、アルツハイマー病の治療薬ラトレピルジンの国際一般名として「ラトレピルジン」を提案すると発表した。 [引用が必要]
2010年3月、臨床試験第3相の結果が発表され、アルツハイマー病の治験薬ディメボンは、軽度から中等度の疾患の患者を対象とした重要なCONNECTION試験で不合格となった。[16]ファイザーは、いくつかの製薬会社を相手にディメボンの権利を購入するために入札し、2億2500万ドルを支払った。[17]
CONCERTにより、ファイザーとメディベーションが共同で実施していたアルツハイマー病に対するラトレピルジンの第3相臨床試験は2012年に失敗し、この適応症での開発は事実上終了した。[4]
3つの重要な第3相有効性試験のコクランメタアナリシスでは、軽度から中等度のアルツハイマー病患者の認知機能と機能に対するラトレピルジンの有意な効果は認められなかったが、全体的な行動障害に対してはわずかな効果があるようであった。[18]このように、ラトレジピンはアルツハイマー病の既存の薬理学的管理を変えることができなかった。
ハンチントン病
2011年4月、ラトレピルジンはハンチントン病患者を対象とした第3相臨床試験で失敗に終わった。[5]この試験はメディベーション社とファイザー社がスポンサーとなっていた。
薬理学
ラトレピルジンは、神経毒性βアミロイドタンパク質の作用を阻害し、L型カルシウムチャネルを阻害するなど、複数の作用機序を介して作用するとみられ、[19] AMPAおよびNMDA グルタミン酸受容体の作用を調節し、[20]神経変性疾患や老化プロセスに関連する細胞死に関与していると考えられているミトコンドリア細孔を含む新しい標的を阻害することで神経保護効果を発揮する可能性があります。 [21]また、 αアドレナリン、5-HT 2C、5-HT 5A、5-HT 6など、他の多くの受容体も阻害します。[23]注目すべきことに、ラトレピルジンには抗コリン作用がありません。[24]
参照
参考文献
- ^ Matveeva IA (1983年7月～8月) 。「[ディメボンのヒスタミン受容体に対する作用]」。Farmakologiia I Toksikologiia (ロシア語)。46 ( 4): 27–29。PMID 6225678。
- ^ シェフツォワ EF、キリーバ EG、バチュリン SO (2005)。 「[神経保護物質の標的としてのミトコンドリア]」。Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk (ロシア語) (9): 13–17。PMID 16250325。
- ^ abc 斬新なアルツハイマー病治療薬が失敗、MedPage Today、2010年3月3日
- ^ ab Sweetlove M (2012). 「ラトレピルジンの第III相CONCERT試験。否定的な結果」。薬学医学。26 ( 2): 113–115。doi :10.1007/BF03256900。S2CID 699473 。
- ^ abc 「第3相試験の失敗により、メディベーションとファイザーはハンチントン病治療薬ディメボンの発売を中止 - GEN」GEN 2011年4月12日
- ^ Bachurin S、Bukatina E、Lermontova N、Tkachenko S、Afanasiev A、Grigoriev V、他。 (2001 年 6 月)。 「新規神経保護剤および認知増強剤としての抗ヒスタミン剤ディメボン」。ニューヨーク科学アカデミーの年報。939 (1): 425–435。Bibcode :2001NYASA.939..425B。土井：10.1111/j.1749-6632.2001.tb03654.x。PMID 11462798。S2CID 31389614 。
- ^ Lermontova NN、Lukoyanov NV、 Serkova TP、Lukoyanova EA、Bachurin SO (2000 年 6 月)。「ディメボンは実験的アルツハイマー病の動物の学習能力を向上させる」 実験生物学医学紀要。129 (6): 544–546。doi :10.1007/BF02434871。PMID 11022244。S2CID 32513986 。
- ^ Pollack A (2007-06-11). 「抗ヒスタミン薬がアルツハイマー病の治療に有望」ニューヨークタイムズ。 2010年5月1日閲覧。
- ^ Crystal P、Robert J (2008-07-17)。「古い抗ヒスタミン薬がアルツハイマー病治療薬として注目される」。MedPage Today。
- ^ Doody RS、Gavrilova SI、Sano M、Thomas RG、Aisen PS、Bachurin SO、他 (2008 年 7 月)。「軽度から中等度のアルツハイマー病患者における認知機能、日常生活活動、行動、および全般機能に対するディメボンの効果: 無作為化二重盲検プラセボ対照試験」。Lancet。372 ( 9634 ) : 207–215。doi : 10.1016 /S0140-6736( 08 )61074-0。PMID 18640457。S2CID 205951657 。
- ^ 「ファイザーとメディベーション、アルツハイマー病患者を対象にドネペジルにディメボンを追加した第3相試験を開始」ロイター2009年4月。2013年2月1日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2009年7月22日閲覧。
{{cite web}}: CS1 maint: bot: 元の URL ステータス不明 (リンク) - ^ ClinicalTrials.govの「軽度から中等度のアルツハイマー病患者におけるディメボンの安全性と忍容性を評価する第 3 相試験」の臨床試験番号NCT00838110
- ^ ClinicalTrials.govの「中等度から重度のアルツハイマー病患者におけるディメボンの第 3 相有効性試験」の臨床試験番号NCT00912288
- ^ ClinicalTrials.govの「アルツハイマー病患者におけるディメボンの長期安全性と忍容性を評価するための B1451027 プロトコルの拡張」の臨床試験番号NCT00939783
- ^ ClinicalTrials.govの「中等度から重度のアルツハイマー病患者におけるディメボン（ラトレピルジン）の安全性と有効性を評価する研究（CONTACT）」の臨床試験番号NCT00954590
- ^ 「Dimebon、第3相試験で期待外れに - ALZFORUM」www.alzforum.org。
- ^ Miller, G (2010). 「ダークホースのアルツハイマー病治療薬の不可解な興亡」. Science . 327 (5971): 1309. doi :10.1126/science.327.5971.1309. PMID 20223954.
- ^ Chau S、Herrmann N、Ruthirakuhan MT、Chen JJ 、 Lanctôt KL（2015年4月）。「アルツハイマー病に対するラトレピルジン」。コクラン・データベース・オブ・システマティック・レビュー 。2015 （ 4 ）：CD009524。doi ：10.1002/14651858.CD009524.pub2。PMC 7388906。PMID 25897825。
- ^ Lermontova NN、Redkozubov AE、Shevtsova EF、Serkova TP、Kireeva EG、Bachurin SO (2001 年 11 月)。「ディメボンとタクリンは培養中のベータアミロイドの神経毒性作用を抑制し、L 型 Ca(2+) チャネルを遮断する」。実験 生物学医学紀要。132 (5): 1079–1083。doi : 10.1023 /A:1017972709652。PMID 11865327。S2CID 822340。
- ^ Grigorev VV、Dranyi OA、Bachurin SO (2003 年 11 月)。「ラット脳ニューロンにおける AMPA および NMDA サブタイプグルタミン酸受容体に対するディメボンとメマンチンの作用メカニズムの比較研究」。実験生物 学および医学紀要。136 (5): 474–477。doi :10.1023/B:BEBM.0000017097.75818.14。PMID 14968164。S2CID 13207412 。
- ^ Bachurin SO、Shevtsova EP、Kireeva EG、Oxenkrug GF、 Sablin SO (2003 年 5 月)。「神経毒および神経保護剤の標的としてのミトコンドリア」。Annals of the New York Academy of Sciences。993 ( 1): 334–44、ディスカッション 345–9。Bibcode :2003NYASA.993..334B。doi : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07541.x。PMID 12853325。S2CID 15818833 。
- ^ 「メディベーションのディメボン(TM)、アルツハイマー病臨床試験で1年間の治療後も5つの有効性エンドポイントすべてで統計的に有意な効果を維持」（プレスリリース）。2007年6月11日。2012年8月6日時点のオリジナルよりアーカイブ。2020年2月23日閲覧。
- ^ Wu J、Li Q、Bezprozvanny I (2008 年 10 月) 。「ハンチントン病の細胞モデルにおける Dimebon の評価」。 分子神経変性。3 : 15。doi : 10.1186 / 1750-1326-3-15。PMC 2577671。PMID 18939977。
- ^ Gankina EM、Porodenko NV、Kondratenko TI、Severin ES、Kaminka ME、Mashkovskiĭ MD (1993)。「ラット脳における標識メピラミン、ケタンセリン、キヌクリジニルベンジレートの結合に対する抗ヒスタミン剤の効果」。Eksperimental'naia i Klinicheskaia Farmakologiia (ロシア語)。56 ( 1): 22–24。PMID 8100727。