アラキドン酸5-リポキシゲナーゼ

アラキドン酸5-リポキシゲナーゼは、 ALOX5、5-リポキシゲナーゼ、5-LOX、または5-LOとしても知られ、非ヘム鉄含有酵素（EC 1.13.11.34）であり、ヒトではALOX5遺伝子によってコードされています。[ 1 ]^{アラキドン酸5-リポキシゲナーゼは、}リポキシゲナーゼファミリーの酵素のメンバーです。必須脂肪酸（EFA ）基質をロイコトリエンやその他のさまざまな生物活性物質に変換します。ALOX5は現在、多くの疾患に対する医薬品介入のターゲットとなっています。

ALOX5遺伝子は、染色体 10 上の 71.9 キロ塩基対(kb) を占め (他のすべてのヒトリポキシゲナーゼは染色体 17 上に集まっています)、673 個のアミノ酸からなる成熟した 78 キロダルトン (kDa) ALOX5 タンパク質をコードする 13 個のイントロンで分割された 14 個のエクソンで構成されています。ALOX5の遺伝子プロモーター領域には8 個の GC ボックスが含まれていますが、 TATAボックスやCAT ボックスがないため、一般的なハウスキーピング遺伝子の遺伝子プロモーターに似ています。8 個の GC ボックスのうち 5 個は縦列に配置されており、転写因子Sp1およびEgr-1によって認識されます。新しい Sp1 結合部位は、主要な転写開始部位 (位置 - 65) の近くにあります。Sp1/Egr-1 部位を含む GC に富んだコア領域は、基本的な 5-LO プロモーター活性にとって重要である可能性があります。^[2]

炎症、アレルギー、その他の免疫反応の調節に主に関与する細胞、例えば好中球、好酸球、好塩基球、単球、マクロファージ、肥満細胞、樹状細胞、Bリンパ球はALOX5を発現する。血小板、T細胞、赤血球はALOX5陰性である。皮膚では、ランゲルハンス細胞がALOX5を強く発現する。線維芽細胞、平滑筋細胞、内皮細胞はALOX5を低レベルで発現する。^{[2] [3]} ALOX5の上方制御は、白血球の成熟中、および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子で処理され、その後生理学的因子で刺激されたヒト好中球で起こる可能性がある。

LOX5の異常発現は、生体内での様々なタイプのヒト癌腫瘍、および生体外での様々なタイプのヒト癌細胞株で確認されており、これらの腫瘍および細胞株には、膵臓、前立腺、および結腸の腫瘍および細胞株が含まれます。ALOX5産物、特に5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸および5-オキソエイコサテトラエン酸は、これらのALOX5異常発現腫瘍細胞株の増殖を促進し、ALOX5がそれらの細胞株、さらにはそれらの親腫瘍の悪性化因子として作用することを示唆しています。^[2]

培養されたヒト細胞を用いた研究では、選択的スプライシングによるALOX5 mRNAスプライスバリアントが多数存在することが判明している。このスプライシングの生理学的および/または病理学的結果はまだ定義されていない。しかし、ある研究では、ヒト脳腫瘍は、8.6 lb種全体に加えて、3つのmRNAスプライスバリアント（2.7、3.1、および6.4 kb）を発現することが示された。バリアントの豊富さはこれらの腫瘍の悪性度と相関しており、これらの腫瘍の発生に役割を果たしている可能性があることを示唆している。^[2]

ヒトALOX5は、分子量約78kDaの673アミノ酸からなる可溶性単量体タンパク質である。構造的には、ALOX5は以下の特徴を有する。^{[3] [4]}

• C末端触媒ドメイン（残基126〜673）
• ^{リガンド基質、Ca 2+}、細胞リン脂質膜、コアクチン様タンパク質（COL1）、ダイサータンパク質への結合を促進するN末端 C2様ドメイン
• C2様ドメイン内のPLATドメイン。このドメインは、他のPLATドメインを持つタンパク質と同様に、ALOX5の基質結合部位の可動蓋として機能する可能性がある。
• アデノシン三リン酸（ATP）結合部位。ATPはALOX5の代謝活性に不可欠である。
• プロリンに富む領域（残基566〜577）は、SH3結合ドメインと呼ばれることもあり、Grb2などのSH3ドメインを持つタンパク質への結合を促進し、それによって酵素の調節をチロシンキナーゼ受容体に結び付ける可能性があります。

この酵素は、アラキドン酸の代謝で示されるように、2つの触媒活性を有する_。ALOX5のジオキシゲナーゼ活性は、アラキドン酸（すなわち、5Z 、 8Z 、 11Z 、 14Z-エイコサテトラエン酸）の1,4ジエン基（すなわち、5Z 、 8Z二重結合）の炭素5にヒドロペルオキシル（すなわち、HO2）残基を付加し、5(S)-ヒドロペルオキシ-6E 、 8Z 、11Z、14Z-エイコサテトラエン酸（すなわち、5S -HpETE）を形成する。^[5] 5 S -HpETE中間体はその後酵素によって遊離し、細胞内グルタチオンペルオキシダーゼによって速やかに還元されて対応するアルコール、5( S )-ヒドロキシ-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -エイコサテトラエン酸（すなわち5-HETE）となるか、あるいはALOX5のエポキシダーゼ（LTA4合成酵素とも呼ばれる）活性によってさらに代謝されて5 S -HpETEがそのエポキシド、5 S ,6 S -ヒドロキシ-6 E ,8 Z ,11 Z ,14 Z -エイコサテトラエン酸（すなわちLTA4）に変換される。^[6] その後、LTA4は別の可溶性酵素であるロイコトリエンA4加水分解酵素の作用を受けて、ジヒドロキシル生成物であるロイコトリエンB4（LTB4、すなわち5 S、12 R -ジヒドロキシ-5 S、6 Z、8 E、10 E、12 R、14 Z -エイコサテトラエン酸）を形成するか、またはLTC4合成酵素またはミクロソームグルタチオンS-トランスフェラーゼ2（MGST2 ）のいずれかによって、トリペプチドグルタミン酸-システイン-グリシン中のシステインのチオ（すなわちSH）残基の硫黄がLTA4の6番目の炭素に結合して、LTC4（すなわち5 S -ヒドロキシ、6 R -（S-グルタチオニル）-7 E、9 E、11 Z、14 Z -エイコサテトラエン酸）が形成される。 LTC4のグルタミン酸とグリシン残基は、ガンマグルタミルトランスフェラーゼとジペプチダーゼによって段階的に除去され、 LTD4とLTE4が順次形成される。^{[4] [7]} ALOX5の他のPUFA基質は、程度の差はあるものの、同様の代謝経路をたどって類似の生成物を形成する 。

げっ歯類の酵素と同様に、ヒト以外の哺乳類の Alox5 酵素は、少なくとも一般的には、ヒトの ALOX5 と同様の構造、分布、活性、機能を持つようです。したがって、げっ歯類のモデル Alox5 研究は、ヒトにおける ALOX5 の機能を定義する上で価値があると思われます (リポキシゲナーゼ § マウスのリポキシゲナーゼを参照)。

ALOX5 は、主に細胞の細胞質と核質に存在します。細胞が刺激されると、ALOX5 は、a)マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、S6 キナーゼ、プロテインキナーゼ A (PKA)、プロテインキナーゼ C、Cdc2、および/または Ca ²⁺ /カルモジュリン依存性プロテインキナーゼによってセリン663、523、および/または 271でリン酸化される可能性があります。b )核膜およびおそらくは小胞体膜のリン脂質と結合するために移動します。c )これらの膜に埋め込まれた5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)によって提示される基質脂肪酸を受け入れることができます。d )それにより、高い代謝活性に適した状態になります。これらのイベントは、細胞質Ca ²⁺レベルの上昇とともに、ALOX5の細胞質および核質から上記の膜への移行を促進し、白血球の走化性因子によって引き起こされるような細胞刺激によって誘導されます。細胞質Ca ²⁺の上昇、ALOX5の膜への移動、およびALOX5とFLAPとの相互作用は、酵素の生理的活性化に重要です。^[3] セリン271および663のリン酸化は、ALOX5の活性を変化させないようです。セリン523のリン酸化（PKAによって行われる）は、酵素を完全に不活性化し、その核局在を妨げます。細胞にPKAを活性化させる刺激は、それによってALOX5代謝物の産生を阻害する可能性があります。^{[4] [8]}

ALOX5 は、活性化に加えて、膜リン脂質のsn 2 位にエステル結合している多価不飽和脂肪酸(PUFA) 基質にアクセスして、生物学的に活性な生成物を形成する必要があります。これは、ホスホリパーゼ A2 (PLA ₂ ) 酵素の大規模なファミリーによって行われます。特に、PLA _{2酵素の細胞質 PLA 2}セット (つまり cPLA ₂ s) (ホスホリパーゼ A2 § 細胞質ホスホリパーゼ A2 (cPLA2)を参照) は、炎症細胞における刺激誘発性の PUFA 放出の多くの例を媒介します。たとえば、走化性因子はヒト好中球を刺激して細胞質 Ca ²⁺を上昇させ、これが cPLA ₂ s、特に α アイソフォーム (cPLA ₂ α) を、通常の場所である細胞質から細胞膜へと移動させます。この走化性因子の刺激は同時にミトゲン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）の活性化を引き起こし、これが今度は cPLA ₂ α の ser-505 をリン酸化して cPLA 2 α の活性を刺激します（他の細胞型は、異なるセリン残基をリン酸化させる他のキナーゼを使用して、この cPLA 2 α または他の cPLA ₂アイソフォームを活性化する場合があります）。これら 2 つのイベントにより、cPLA ₂は膜リン脂質にエステル化された PUFA を FLAP に放出し、FLAP はそれを代謝のために ALOX5 に提示します。^{[9] [10]}

他の因子がin vitroでALOX5の活性を制御することが知られていますが、細胞刺激中の生理学的活性化に完全に組み込まれていません。ALOX5は、 Fアクチン結合タンパク質、コアクチン様タンパク質と結合します。in vitro研究に基づくと、このタンパク質結合はシャペロン（タンパク質）または足場として作用することによってALOX5を安定化し、それによって酵素の不活性化を回避して代謝活性を促進します。リン脂質の存在や周囲のCa ²⁺のレベルなどの状況に応じて、この結合はまた、ALOX5によって生成されるヒドロペルオキシ対エポキシド（下記のアラキドン酸のセクションを参照）生成物の相対レベルを変更します。^{[3] [4]} ALOX5の膜への結合とFLAPとの相互作用も同様に、酵素のヒドロペルオキシ対エポキシド生成の相対レベルを変化させ、これらの場合にはエポキシド生成物の生成を促進します。^[4] 1-オレオイル-2-アセチル-sn-グリセロール、1-ヘキサデシル-2-アセチル-sn-グリセロール、1-O-ヘキサデシル-2-アセチル-sn-グリセロール、1,2-ジオクタノイル-sn-グリセロールなどの特定のジアシルグリセロールの存在は、ALOX5のin vitro触媒活性を増加させるが、1-ステアロイル-2-アラキドニル-sn-グリセロールでは増加しない。^[4]

ALOX5 は、さまざまなオメガ 3 およびオメガ 6 PUFA を、さまざまな、時には相反する生物学的活性を持つ幅広い製品に代謝します。これらの基質のリストと、その主な代謝物および代謝物の活性は次のとおりです。

ALOX5 は、オメガ 6 脂肪酸であるアラキドン酸(AA、すなわち 5Z 、 8Z 、 11Z 、 14Z -エイコサテトラエン酸) を 5-ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸 ( 5-HpETE ) に代謝し、これがその後、生理学的および病理学的に重要な生成物に急速に変換されます。遍在する細胞内グルタチオンペルオキシダーゼ(GPX) は、5-HpETE を 5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸 ( 5-HETE ) に還元します。5-HETE は、 5-ヒドロキシエイコサノイド脱水素酵素(5-HEDH)によってさらに5-オキソエイコサテトラエン酸(5-オキソ-ETE) に代謝されます。あるいは、ALOX5 の固有の活性により、5-HpETE がその 5,6 エポキシドであるロイコトリエン A4 LTA4に変換され、その後ロイコトリエン A4 加水分解酵素(LTA4H)によってロイコトリエン B4 ( LTB4 ) に急速に変換されるか、またはLTC4 合成酵素(LTC4S)によってロイコトリエン C4 ( LTC4 ) に変換されます。LTC4 はMRP1 トランスポーター(ABCC1)を介して元の細胞から出て、細胞表面に付着したガンマグルタミルトランスフェラーゼとジペプチダーゼペプチダーゼ酵素によってLTD4に急速に変換され、次にLTE4に変換されます。別の経路では、ALOX5は2番目のリポキシゲナーゼ酵素であるALOX15と連続して作用し、AAをリポキシンA4（LxA4）とLxB4に代謝する可能性がある（ 「特殊な分解促進メディエーター」§「リポキシン」を参照）。^{[3] [11] [12] [13]} GPX、5-HEDH、LTA4H、LTC4S、ABCC1、および細胞表面ペプチダーゼは、他のPUFAのALOX5由来代謝物に対して同様に作用する可能性がある。

LTB4、5 - HETE、および5-オキソ-ETEは、白血球走化性因子として自然免疫応答に寄与している可能性がある。すなわち、これらは循環血液中の好中球および単球を微生物侵入、組織損傷、および異物の部位に動員し、さらに活性化する。しかし、過剰に生成されると、広範囲の病的な炎症反応（5-HETEおよびLTB4）に寄与する可能性がある。5-オキソ-ETEは、好酸球にとって特に強力な走化性因子および活性化因子であり、それによって好酸球ベースのアレルギー反応および疾患に寄与している可能性がある。^{[4] [14]}これらの代謝物は、前立腺、乳房、肺、卵巣、および膵臓などの特定の癌の進行に寄与する可能性がある。ALOX5は、これらの癌のいくつかで過剰発現している可能性がある。 5-オキソ-ETEと、それほどではないが5-HETEは、これらの癌由来のヒト細胞株の増殖を刺激し、これらのヒト細胞株におけるALOX5の薬理学的阻害は、細胞株をアポトーシスに陥らせて死滅させる。^{[14] [15] [16] [17] [18]} ALOX5とそのLTB4代謝物、およびこの代謝物のBLT1およびBLT2受容体も、培養中の様々なタイプのヒト癌細胞株の増殖を促進することがわかっている。^{[19] [20]}

LTC4、LTD4、LTE4は、気道を収縮させ、気道内で炎症、微小血管透過性、粘液分泌を促進することで、喘息などのアレルギー性気道反応、特定の非アレルギー性過敏性気道反応、気管支収縮を伴うその他の肺疾患に寄与します。また、鼻炎、結膜炎、蕁麻疹などのさまざまなアレルギー性および非アレルギー性反応にも寄与します。^[3]これらのペプチドロイコトリエンの一部は、培養されたヒト乳がん細胞株や慢性リンパ性白血病細胞株の増殖を促進することが示されており、ALOX5がこれらの疾患の進行に寄与している可能性を示唆しています。^[19]

LxA4とLxB4は、多価不飽和脂肪酸代謝物の特殊な炎症促進メディエータークラスのメンバーです。これらは炎症反応においてALOX5由来の走化性因子よりも遅く形成され、例えば、循環白血球の炎症組織への侵入を阻害したり、白血球の炎症促進作用を阻害したり、白血球が炎症部位から退出するのを促進したり、白血球のアポトーシスを刺激したりすることで、これらの反応を制限または解消すると考えられています（特殊な炎症促進メディエーターとリポキシンを参照）。^[11]

ミード酸（すなわち、5Z、8Z 、 11Z -エイコサトリエン酸）は、14番目と15番目の炭素の間に二重結合ではなく一重結合があることを除いて、AAと同一である。ALOX5は、ミード酸を、その4系列AA代謝物の3系列（すなわち、3つの二重結合を含む）類似体、すなわち、5( S )-ヒドロキシ-6E 、 8Z 、 11Z -エイコサトリエン酸（5-HETrE）、5-オキソ-6、8、11-エイコサトリエン酸（5-オキソ-ETrE）、LTA3、およびLTC3に代謝する。LTA3はLTA加水分解酵素を阻害するため、ミード酸代謝細胞は比較的少量のLTB3を生成し、アラキドン酸からLTB4への代謝が阻害される。一方、5-オキソ-ETrEは、好酸球走化性因子として5-オキソ-ETEとほぼ同等の効力があり、それによって生理学的および病理学的アレルギー反応の発症に寄与する可能性があります。^[12]おそらく、アラキドン酸を4シリーズの代謝物に代謝する際にALOX5に従うのと同じ代謝経路が、同様にミード酸に作用してこれらの生成物を形成します。

ALOX5はオメガ3脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（EPA、すなわち4Z 、 8Z 、 11Z 、 14Z 、 17Z-エイコサペンタエン酸）を5-ヒドロペルオキシエイコサペンタエン酸に代謝し、これが次にアラキドン酸と構造的に類似した5-シリーズ生成物、すなわち5-ヒドロキシエイコサペンタエン酸（5-HEPE）、5-オキソエイコサペンタエン酸（5-オキソ-HEPE）、LTB5、LTC5、LTD5、およびLTE5に変換されます。^{[4] [21]}おそらく、ALOX5がアラキドン酸を4シリーズの代謝物に代謝する際にたどる同じ代謝経路が、EPAにも同様に作用してこれらの5シリーズ生成物を形成します。 ALOX5は、他のリポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、またはシトクロムP450酵素と連携して、EPAをEシリーズのレゾルビン（この代謝の詳細については、特殊なプロレゾルビンメディエーター§ EPA由来のレゾルビンを参照）であるレゾルビンE1（RvE1）とRvE2に代謝する一連の代謝経路も担っています。^{[22] [23]}

5-HEPE、5-オキソ-HEPE、LTB5、LTC5、LTD5、LTE5は、一般的にアラキドン酸由来の同等物よりも細胞や組織を刺激する効力が低い。これらの産生はアラキドン酸由来の同等物の産生減少と関連しているため、間接的にアラキドン酸由来の同等物の炎症誘発性およびアレルギー誘発性の活性を低下させる働きがある可能性がある。^{[4] [21]} RvE1とReV2は、炎症やその他の反応の解決に寄与する特殊な解決促進メディエーターである。 ^[23]

ALOX5はALOX15と連続的に作用して、オメガ3脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（DHA、すなわち4Z 、 7Z、10Z 、 13Z 、16Z、19Z-ドコサヘキサエン酸）をDシリーズのリゾルビンに代謝します（この代謝の詳細については、 「特殊なプロリゾルビンメディエーター」§「DHA由来のリゾルビン」を参照してください）。^{[23] [24]}

Dシリーズのレゾルビン（RvD1、RvD2、RvD3、RvD4、RvD5、RvD6、AT-RVD1、AT-RVD2、AT-RVD3、AT-RVD4、AT-RVD5、およびAT-RVD6）は、炎症の解決に寄与し、組織の治癒を促進し、炎症による痛みの知覚を軽減する特殊なプロ解決メディエーターです。 ^{[23] [24]}

Alox5遺伝子を欠失または過剰発現させたモデル動物システムの研究では、一見矛盾した結果が出ています。たとえば、マウスでは、Alox5 の過剰発現により、ある種の侵襲性病原体による損傷が軽減される一方で、他の種類の侵襲性病原体による損傷が増加する可能性があります。これは、Alox5 酵素によって生成される代謝物の配列を反映している可能性があり、その一部は、炎症誘発性の走化性因子や抗炎症性の特殊な炎症誘発性分解メディエーターなど、相反する活性を持っています。Alox5 およびおそらくヒトの ALOX5 の機能は、その活動を刺激する因子、それらが形成する代謝物の種類、これらの代謝物に反応する特定の組織、観察が行われる時期 (例: 早期対遅延)、およびおそらくその他のさまざまな要因によって大きく異なる可能性があります。

ALOX5 遺伝子ノックアウトマウスは、 Klebsiella pneumoniae、Borrelia burgdorferi、およびParacoccidioides brasiliensisによる実験的感染の発症および病理学的合併症に対してより感受性が高い。^{[8] [25]}盲腸穿孔誘発性敗血症モデルにおいて、 ALOX5遺伝子ノックアウトマウスは、好中球数の減少と腹膜に蓄積した細菌数の増加を示した。^[26] 一方、ALOX5遺伝子ノックアウトマウスは、Brucella abortus感染症^[27]および少なくとも急性期においてはTrypanosoma cruzi感染症に対する抵抗力の強化と病状の軽減を示す。^[28]さらに、Alox5 を欠損したマウスは、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ライム病、トキソプラズマ症、角膜損傷の実験モデルにおいて、炎症成分の悪化、炎症関連反応の解消の失敗、生存率の低下を示した。これらの研究は、Alox5 が、おそらく自然免疫系を動員する走化性因子などの代謝産物を生成することによって、保護機能を果たすことができることを示している。しかし、炎症の抑制も Alox5 の機能であるように思われ、少なくとも特定のげっ歯類の炎症ベースのモデルシステムでは、おそらく抗炎症性の特殊な炎症誘発性メディエーター(SPM) の生成に寄与することによって生じている。これらの遺伝学的研究により、ALOX5 は、それらが生成に寄与する走化性因子および SPM とともに、ヒトにおいて同様の相反する炎症誘発性および抗炎症性機能を果たす可能性がある。^{[22] [29]}

Alox5遺伝子ノックアウトマウスでは、肺腫瘍の体積が増加し、肺に直接移植されたルイス肺癌細胞の肝転移が増加した。この結果は、ヒトALOX5とその特定の代謝物が癌細胞の増殖を促進すると示唆した多くのin vitro研究とは異なり、マウスAlox5とおそらくその特定の代謝物が癌細胞の増殖を阻害することを発見した。このモデルの研究は、1つ以上の代謝物を介して作用するAlox5が、癌を阻害するCD4 + Tヘルパー細胞とCD8 + T細胞傷害性T細胞を移植部位にリクルートすることで、ルイス癌の増殖と進行を抑制することを示唆している。^[30]ヒトのin vitro研究とマウスのin vivo研究のこの顕著な違いは、種の違い、in vitroとin vivoの違い、またはALOX5/Alox5の機能における癌細胞の種類の違いを反映している可能性がある。

研究では、ALOX5 がさまざまな疾患に対する炎症反応の増加に寄与することで、 自然免疫に寄与していることが示唆されています。

• 急性病原体侵入、外傷、火傷（炎症 § 原因を参照）

しかし、ALOX5 は、次のような過剰で慢性的な炎症反応の発生と進行にも寄与します。

• 関節リウマチ
• 動脈硬化症
• 炎症性腸疾患
• 自己免疫疾患

（炎症 § 疾患 を参照）。

これらの二重の機能は、ALOX5がa)強力な走化性因子LTB4、およびおそらくより弱い走化性因子5S - HETEを形成する能力を反映していると考えられます。これらは、循環白血球、組織マクロファージ、樹状細胞などの炎症誘発細胞を引き寄せて活性化する働きがあり、b)これらの細胞と全体的な炎症反応を阻害する傾向があるSPMのリポキシンおよびレゾルビンサブファミリーを形成します。^{[8] [31] [32]}

ALOX5 は、次のようなアレルギーやアレルギー性炎症反応および疾患 の発症と進行に寄与します。

• アレルギー性鼻炎
• 結膜炎
• 喘息
• 発疹
• 湿疹（アレルギー § 徴候と症状を参照）。

この活性は、a)血管透過性を促進し、気道平滑筋を収縮させ、これらの組織を混乱させる LTC4、LTD4、LTE4 と、b)このような反応を促進する細胞型である好酸球の走化性因子および活性化因子である LTB4 およびおそらく 5-オキソ-ETE の形成を反映しています。^{[8] [14]} 5-オキソ-ETE と、程度は低いものの 5 S -HETE は、別のアレルギー誘発性メディエーターである血小板活性化因子と相乗的に作用し、好酸球を刺激したり活性化したりします。^{[14] [33] [34] [35]}

ALOX5 は、次のような呼吸器系および皮膚の非アレルギー性NSAID 過敏症反応に寄与します。

• アスピリンによる呼吸器疾患の悪化
• 非アレルギー性鼻炎
• 非アレルギー性結膜炎
• 血管性浮腫
• 蕁麻疹。

また、冷たい空気やアルコール飲料に対する呼吸器系の過敏反応にも寄与している可能性があります。これらの病理学的反応には、アレルギー反応を促進するものと同じALOX5形成代謝物が関与している可能性があります。^{[13] [8] [36]}

上記の組織、動物モデル、動物およびヒトの遺伝学的研究は、ALOX5 が幅広い疾患に関係していることを示唆しています。

• 病原体、外傷、火傷、その他の組織損傷に対する過剰な炎症反応（炎症 § 原因を参照）
• 慢性炎症疾患：
  • 関節リウマチ
  • 動脈硬化症
  • 炎症性腸疾患
  • 自己免疫疾患
  • アルツハイマー病

（炎症 § 疾患を参照）

• アレルギーおよびアレルギー性炎症反応：
  • アレルギー性鼻炎
  • 結膜炎
  • 喘息
  • 発疹
  • 湿疹
• NSAID 誘発性の急性非アレルギー反応:
  • 喘息
  • 鼻炎
  • 結膜炎
  • 血管性浮腫
  • 蕁麻疹
• 前立腺がんや膵臓がんなどの特定のがんの進行。

しかし、これらの疾患の治療に ALOX5 を阻害する薬剤を臨床的に使用して成功したのは、ジレウトンとその徐放製剤であるジレウトン CR のみです。

ジロートンは、米国でアレルギー性喘息の予防および慢性治療に承認されているほか、運動誘発性喘息だけでなく、NSAID誘発性の非アレルギー性肺、鼻、結膜反応などの慢性非アレルギー反応の治療にも使用されている。ジロートンは、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬の治療薬として臨床試験でいくつかの有益な効果を示している。^{[8] [37]ジロートンは現在、}尋常性ざ瘡（軽度から中等度の炎症性顔面ざ瘡）の治療薬として第II相試験と、慢性骨髄性白血病の治療薬としてイマチニブと併用する第I相試験（臨床試験の「フェーズ」を参照）が行われている。^{[38] [39]} ジロートンおよびジロートンCRは、患者の2%で肝酵素の上昇を引き起こす。したがって、この2つの薬剤は、活動性肝疾患または正常上限の3倍を超える持続的な肝酵素上昇のある患者には禁忌である。これらの薬剤のいずれかを開始する前に、最初の3か月間は毎月、最初の1年間の残りの期間は2〜3か月ごとに、その後は定期的に肝機能を評価する必要がある。ジロートンはまた、むしろ好ましくない薬理学的プロファイルを有する（ジロートン§禁忌および警告を参照）。^[38]これらの欠陥を考慮して、ALOX5を標的とする他​​の薬剤が研究されている。

フラボコキシドは、バイカリンやカテキンなどの植物由来のバイオフラボノイドを精製した独自のブレンドです。試験管内および動物モデルで COX-1、COX-2、および ALOX5 を阻害します。フラボコキシドは、2004 年から米国で医療食品として承認されており、慢性変形性関節症の治療薬として、商品名 Limbrel で 500 mg の錠剤が処方箋で入手できます。ただし、臨床試験では、フラボコキシド療法を受けた患者の最大 10% で血清肝酵素の上昇が見られましたが、正常上限の 3 倍を超える上昇は、患者の 1～2% にしか見られませんでした。ただし、発売以来、フラボコキシドに起因する臨床的に明らかな急性肝障害の報告がいくつかありました。 ^[40]

セティレウトン（MK-0633）は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化症（それぞれNCT00404313、NCT00418613、NCT00421278）の治療薬として第II相臨床試験を完了している。^{[38] [41]} PF-4191834 ^{[42] は、}喘息の治療薬として第II相試験を完了している（NCT00723021）。^[38]

ハーブのセントジョーンズワートの有効成分であるハイパーフォリンは、マイクロモル濃度でALOX5を阻害する活性があります。 ^[43]天然アルカロイドの誘導体であるインジルビン-3'-モノオキシムも、さまざまな無細胞および細胞ベースのモデルシステムで有効な選択的ALOX5阻害剤として説明されています。 ^[44]さらに、ウコンの成分であるクルクミンは、酵素のin vitro研究で定義されているように5-LO阻害剤です^{。 [45]}

アセチルケト-β-ボスウェリア酸（AKBA）は、ボスウェリアセラータ（インドフランキンセンス）に含まれる生理活性ボスウェリア酸の1つで、5-リポキシゲナーゼを阻害することがわかっています。ボスウェリアは脳腫瘍のために放射線治療を受けた患者の脳浮腫を軽減しますが、これは5-リポキシゲナーゼ阻害によるものと考えられています。^{[46] [47]}

ALOX5阻害薬のうちヒトの疾患の治療に有効であることが証明されているのは1つだけですが、ALOX5によって開始される経路の下流に作用する他の薬が臨床使用されています。モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカストは、LTC4、LTD4、LTE4の作用を媒介するシステイニルロイコトリエン受容体1の受容体拮抗薬です。これらの薬は、アレルギー性および非アレルギー性の喘息や鼻炎の予防および慢性治療として一般的に使用されており^[3] 、アデノ扁桃肥大による後天性小児睡眠時無呼吸症の治療にも有効である可能性があります（ 「後天性非炎症性ミオパチー」§「食事および外傷誘発性ミオパチー」を参照）。^[48]

しかし、現在までに、LTB4合成阻害剤（ALOX5またはLTA4加水分解酵素の阻害剤）もLTB4受容体（BLT1およびBLT2）の阻害剤も、有効な抗炎症薬であることが判明していない。さらに、LTC4、LTD4、LTE4合成の阻害剤（ALOX5阻害剤）およびLTC4およびLTD4受容体拮抗薬は、特に気道閉塞を伴う患者における持続性喘息の単独治療として、コルチコステロイドより劣っていることが証明されている。コルチコステロイドに追加される第2の薬剤として、ロイコトリエン阻害剤は喘息治療においてβ2アドレナリン作動薬より劣っているようである。 ^[49]

ALOX5 は、疾患を促進する可能性のある PUFA 代謝物 (例: ロイコトリエン、5-オキソ-ETE) の形成に寄与するだけでなく、疾患を阻害する代謝物 (リポキシン、レゾルビン) の形成にも寄与します。その結果、遺伝子の変異による ALOX5 の発現または活性の特定の異常は、検査された特定のタイプの反応を制御する上でこれらの反対の代謝物が持つ相対的な役割に応じて、炎症を促進または抑制する可能性があります。さらに、これまでに研究された ALOX5 関連組織反応は、ALOX5 の発現または機能の異常の結果に影響を及ぼす可能性のある複数の遺伝的、環境的、および発達的変数の影響を受けます。その結果、ALOX5 遺伝子の異常は、研究された集団および個人によって異なる場合があります。

ヒトALOX5遺伝子の上流プロモーターは、通常、Sp1転写因子に結合し、それによってALOX5遺伝子の転写を増加させる5つのGGGCCGGリピートを持っています。トルコのアンカラで行われた624人の喘息の小児を対象とした研究では、この5つのリピートプロモーター領域のホモ接合変異体は、重度の喘息になる可能性が非常に高かった。これらの変異体は、ALOX5レベルの低下と好酸球中のLTC4産生の低下に関連しています。^{[50]これらのデータは、おそらくPUFAを}特殊なプロ解決メディエーターに代謝することにより、ALOX5が喘息の重症度を和らげるのに寄与する可能性があることを示唆しています。^[51] ALOX5活性を促進する遺伝子（すなわち5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）、ALOX5の初期産物である5 S-HpETEをLTB4（すなわちロイコトリエンA4加水分解酵素）に代謝する遺伝子、または下流のALOX産物であるLTC4およびLTD4に対する細胞応答を媒介する細胞受容体である遺伝子（すなわちCYSLTR1およびCYSLTR2）における一塩基多型の相違は、単一集団研究において喘息の存在と関連していることが示されている。これらの研究は、遺伝的変異が、アレルギー性喘息に対する全体的な感受性において、比較的軽微ではあるが、何らかの役割を果たしている可能性があることを示唆している。^[50]

アスピリンやその他の非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、NSAID 増悪疾患（N-ERD）を引き起こす可能性があります。これらは最近、5 つのグループに分類されており、そのうち 3 つは古典的な免疫メカニズムによって引き起こされるものではなく、ALOX5 の機能に関連しています。1 ) NSAID 増悪呼吸器疾患（NERD）、すなわち、喘息や副鼻腔炎の病歴がある患者が NSAID を摂取した直後に起こる気管支閉塞、息切れ、および/または鼻づまり/鼻漏の症状。2 ) NSAID 増悪皮膚疾患（NECD）、すなわち、慢性蕁麻疹の病歴がある患者が NSAID を摂取した直後に起こる膨疹反応および/または血管性浮腫反応。 3 ) NSAIDs誘発性蕁麻疹/血管性浮腫（NIUA）（慢性蕁麻疹の病歴のない患者におけるNSAID摂取直後に現れる膨疹および/または血管性浮腫の症状）。^[52] ALOX5遺伝子の一塩基多型（SNP）変異体ALOX5 -1708 G>Aは、韓国人患者のNSAID誘発性喘息と関連しており、3つのSNP ALOX5変異体rs4948672、^[53] rs1565096、^[54] rs7894352、^[55]はスペイン人患者のNSAID誘発性皮膚反応と関連している。^[33]

470人の被験者（非ヒスパニック系白人55.1%、ヒスパニック系29.6%、アジア系または太平洋諸島系7.7%、アフリカ系アメリカ人5.3%、その他2.3%）におけるALOX5遺伝子プロモーターの主な5つのタンデムリピートSp1結合モチーフ（GGGCCGG）の2つの変異の保有者は、頸動脈内膜中膜の厚さの測定によって判断されたアテローム性動脈硬化症の重症度と正の相関関係にあった。変異アレルは、5つのタンデムモチーフアレルへのSp1モチーフの欠失（1つまたは2つ）または追加（1つ、2つ、または3つ）を伴っていた。^[56]

アラキドン酸5-リポキシゲナーゼ阻害剤

• 米国国立医学図書館の医学主題標目表(MeSH)におけるアラキドン酸+5-リポキシゲナーゼ
• UCSC ゲノム ブラウザのヒト ALOX5 ゲノムの位置と ALOX5 遺伝子の詳細ページ。