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セフトロザン/タゾバクタム（商品名：ゼルバクサ、メルク社）は、成人の複雑性尿路感染症および複雑性腹腔内感染症の治療に使用される固定用量配合抗生物質薬です。 [ 6 ] [ 5 ] [ 7 ]セフトロザンは、従来の抗生物質に耐性のあるグラム陰性菌による感染症の治療用に開発されたセファロスポリン系抗生物質です。[ 8 ]尿路感染症、腹腔内感染症、人工呼吸器関連細菌性肺炎について研究されました。
最も一般的な副作用には、吐き気（気分が悪くなる）、頭痛、便秘、下痢、発熱などがあります。[ 5 ] [ 7 ]
セフトロザンはセファロスポリンと呼ばれる抗生物質の一種で、ベータラクタムと呼ばれるより広いグループに属します。[ 5 ]これは、細菌が保護細胞壁を構築するために必要な分子の生成を阻害することによって作用します。[ 5 ]これにより細菌の細胞壁が弱くなり、崩壊しやすくなり、最終的に細菌の死につながります。[ 5 ]
タゾバクタムは、ベータラクタマーゼと呼ばれる細菌酵素の働きを阻害します。[ 5 ]これらの酵素は、細菌がセフトロザンなどのベータラクタム系抗生物質を分解することを可能にし、細菌を抗生物質の作用に対して耐性にします。[ 5 ]これらの酵素の働きを阻害することで、タゾバクタムは、そうでなければセフトロザンに耐性を持つ細菌に対してセフトロザンが作用することを可能にします。[ 5 ]
セフトロザンは、β-ラクタマーゼ阻害剤タゾバクタムと配合されており、タゾバクタムはセフトロザンの分解を防ぎます。[ 9 ] 2014年12月に米国で[ 7 ] [ 10 ]、2015年9月に欧州連合で医療用途として承認されました。 [ 5 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 11 ]
セフトロザン/タゾバクタムは、指定された感受性微生物によって引き起こされる成人における以下の感染症の治療に適応されます。
さらに、セフトロザン/タゾバクタムは、エラストマーポンプによる投与を含む持続注入による投与において安定性を示しています。[ 12 ]この薬学的特性は、特に時間依存的なβ-ラクタム最適化およびカルバペネム節約戦略において、外来非経口抗菌療法（OPAT）プログラムでの使用を裏付けています。実際のOPATコホートでは、セフトロザン/タゾバクタムは持続注入で投与された抗生物質の約7.5%を占めていました。[ 13 ]
2 つの第 2 相試験 (セフトロザン単独またはタゾバクタムとの併用をセフタジジムまたはメロペネムと比較) におけるセフトロザン/タゾバクタムの有害事象プロファイルは、セフトロザン/タゾバクタムが忍容性が高いことを示唆しています。セフトロザン/タゾバクタムで報告された最も一般的な有害事象は、頭痛 (5.8%)、便秘 (3.9%)、高血圧 (3%)、悪心 (2.8%)、および下痢 (1.9%) でした。[ 14 ]
これまでの試験データおよび進行中の臨床試験に基づくと、セフトロザン/タゾバクタムの投与に関連する重大な薬物間相互作用または食物と薬物の相互作用は認められていません。ただし、セファロスポリン系抗菌薬およびβ-ラクタマーゼ阻害剤で観察されたものと同様の薬物間相互作用は、さらなる薬物間相互作用が完全に解明されるまで潜在的な相互作用として考慮する必要があります。さらに、腎機能障害による薬物蓄積の結果、腎毒性の可能性から、セフトロザン/タゾバクタムを他の腎排泄薬と併用投与する際には注意が必要です[ 14 ]。
セフトロザン-タゾバクタムは、2:1の固定配合剤として入手可能です（1.5 gのセフトロザン-タゾバクタム投与量は、1 gのセフトロザンと500 mgのタゾバクタムから構成されます）。[ 15 ]セフトロザン-タゾバクタムは静脈内投与されます。セフトロザンとタゾバクタムの両方について、血漿中濃度のピークは60分間の点滴投与直後に現れ、最高濃度到達時間は約1時間です。セフトロザンのヒト血漿タンパク質への結合率は約16%～21%であり、タゾバクタムの結合率は約30%です。健康な成人男性に1.5 gを1回静脈内投与した後の平均定常状態分布容積は、セフトロザンで 13.5 L、タゾバクタムで18.2 Lであり、細胞外液量とほぼ同じです。セフタロゾン・タゾバクタムの組織分布は速く、肺への浸透性も良好であるため、細菌性肺炎の治療に理想的である。[ 16 ]
セフトロザンの代謝と排泄は、ほとんどのβ-ラクタム系抗菌薬と同様である。セフトロザンは有意な代謝を受けず、主に未変化体のまま尿中に排泄される。[ 17 ] [ 18 ]タゾバクタムは部分的に不活性代謝物に代謝され、薬物と代謝物の両方が尿中に排泄される（80%は未変化体として）。[ 19 ]
セフトロザンの半減期は2.5～3.0時間、タゾバクタムの半減期は約1.0時間であり、両薬剤のクリアランスは腎機能に正比例する。タゾバクタムは主に能動的な尿細管分泌によって腎排泄される。セフトロザンは主に糸球体濾過によって排泄されるため、セフトロザンとタゾバクタムを併用しても相互作用は生じない。[ 20 ] [ 19 ]
セフトロザンは、細菌の細胞壁合成に必要なペプチドグリカン架橋に必須のペニシリン結合タンパク質（PBP）を阻害することにより、感受性グラム陰性菌およびグラム陽性菌感染症に対して殺菌作用を発揮し、細胞壁合成の阻害とそれに続く細胞死を引き起こします。セフトロザンは、緑膿菌（PBP1b、PBP1c、PBP3など）および大腸菌（PBP3など）のPBPの阻害剤です。[ 21 ] [ 22 ]
タゾバクタムは、最も一般的なクラスAおよびCのβ-ラクタマーゼの強力なβ-ラクタマーゼ阻害剤です。タゾバクタムは、ペニシリン結合タンパク質への親和性が低いため、細菌に対する臨床的に関連のあるin vitro活性はほとんどありません。しかし、一部のβ-ラクタマーゼ（特定のペニシリナーゼおよびセファロスポリナーゼ）の不可逆的阻害剤であり、染色体およびプラスミド媒介細菌β-ラクタマーゼの一部に共有結合することができます。[ 21 ]
タゾバクタムの添加によりセフトロザンの治療効果が強化され、より広範囲の細菌感染症や耐性菌を治療する能力が備わる。[ 16 ]
セフトロザン・タゾバクタムの試験管内活性は、ヨーロッパと北米の分離株の5つのサーベイランス研究で検討されている。[ 23 ]これらの研究では、セフトロザン・タゾバクタムは、院内感染の一般的な原因であり、多剤耐性である緑膿菌に対する活性が注目された。緑膿菌分離株の90%は、4μg/mLの濃度 （MIC90 ）のセフトロザン・タゾバクタムによって阻害され、臨床で使用されている緑膿菌に対する最も強力な抗生物質となった。
これらの研究において、セフトロザン・タゾバクタムは、大腸菌、シトロバクター・コセリ、モルガネラ・モルガニー、プロテウス・ミラビリス、サルモネラ属菌、セラチア・マルセセンスに対して、MIC 90値が1 μg/mL未満であった。クレブシエラ属菌およびエンテロバクター属菌に対しては、やや活性が低く、広域スペクトルβ-ラクタマーゼを発現するクレブシエラ・ニューモニエに対するMIC 90値は32 μg/mL超であった。
セフトロザンは、グラム陰性菌に対する活性を高める7-アミノチアジアゾールと、多くのβ-ラクタマーゼに対する安定性を提供するアルコキシイミノ基を含んでいます。セフトロザンは、緑膿菌に対する活性を高めるジメチル酢酸部分を有しています。3位に嵩高い側鎖（ピラゾール環）を付加することで、立体障害によりβ-ラクタム環の加水分解が防止されます。[ 24 ]
タゾバクタムはペニシリンスルホンβ-ラクタマーゼ阻害剤であり、β-ラクタム分子のアミド結合がβ-ラクタマーゼ酵素によって加水分解されるのを防ぎます。[ 25 ]
キュビスト・ファーマシューティカルズ（メルクによるキュビスト買収以前）の研究者らは、セファロスポリン核の存在下でパラジウムを介したカップリングに基づくセフトロザン硫酸塩の合成法を発見・開発し、セファロスポリン系抗生物質の化学において重要な進歩を遂げた。この化学反応は、セファロスポリン系抗生物質ファミリーに共通するものであることが判明した。カップリング反応の重要な要素は、設計された電子不足ホスフィット配位子の使用と、塩化カリウムのその場での沈殿によって機能する外因性塩化物捕捉剤の添加であった。この研究は特許文献にのみ記載されている。[ 26 ]
合計979人の成人を対象とした臨床試験で、セフトロザン/タゾバクタムとメトロニダゾールの併用による複雑性腹腔内感染症（cIAI）の治療効果が確認されました。 [ 7 ]参加者は、セフトロザン/タゾバクタムとメトロニダゾール、またはメロペネムのいずれかを投与されるようにランダムに割り付けられました。[ 7 ]結果は、セフトロザン/タゾバクタムとメトロニダゾールの併用がcIAIの治療に有効であることを示しました。[ 7 ]
セフトロザン/タゾバクタムの複雑性尿路感染症（cUTI）治療における有効性は、1,068人の成人をセフトロザン/タゾバクタムまたはレボフロキサシンに無作為に割り付けた臨床試験で確立されました。[ 7 ]セフトロザン/タゾバクタムはcUTIの治療に有効であることが実証されました。[ 7 ]
セフトロザン/タゾバクタムは、3つの主要な研究において、感染症の治療において他の抗生物質と同等以上の効果があることが示された。[ 5 ]
ある研究では、主に腎臓感染症、あるいは場合によっては複雑な尿路感染症を患っていた1,083人の参加者を対象とした。[ 5 ]セフトロザン/タゾバクタムは、投与された症例の約85%（340例中288例）で感染症の治療に成功したが、レボフロキサシンと呼ばれる別の抗生物質を投与された症例では75%（353例中266例）にとどまった。[ 5 ]
2番目の研究には、複雑な腹腔内感染症の患者993人が参加しました。[ 5 ]セフトロザン/タゾバクタムは、別の抗生物質であるメロペネムと比較されました。[ 5 ]両方の薬で参加者の94%が治癒しました（セフトロザン/タゾバクタムを投与された375人中353人、メロペネムを投与された399人中375人）。[ 5 ]
3番目の研究は、人工呼吸器を使用している院内肺炎または人工呼吸器関連肺炎の患者726人を対象とした。[ 5 ]この研究では、セフトロザン/タゾバクタムはメロペネムと同等以上の効果があることがわかった。セフトロザン/タゾバクタムによる7～14日間の治療後、参加者の54%（362人中197人）で感染症が治癒したのに対し、メロペネムでは参加者の53%（362人中194人）で治癒した。[ 5 ]
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