歴史 メチシリン耐性は、病院で最初に現れた黄色ブドウ球菌 [ 5 ] [ 5 ] [ 6 ] 可動遺伝因子 であるブドウ球菌カセット染色体mecを介して獲得された mecA遺伝子にたどった。 [ 7 ] 世界保健機関 （WHO）はMRSAを優先細菌耐性病原体のリストに加え、さらなる研究と治療法開発の優先度の高いターゲットとした。[ 8 ]
検出 MRSAの治療を成功させるには、まずポリメラーゼ連鎖反応 （PCR）によってmecA を検出することから始まります。代替方法としては、免疫吸着アッセイで検出可能な酵素でPCRを標識する酵素検出PCRがあります。この方法は時間がかからず、費用がかかり、面倒で、予測不可能なゲル電気泳動も必要ありません。 [ 9 ] セフォキシチンディスク拡散法 は、表現型耐性を利用して、メチシリン耐性株だけでなく、低耐性株も検査します。[ 10 ] mecA の存在だけでは耐性株を判定することはできません。mecA陽性株のさらなる表現型アッセイによって、株 のメチシリンに対する耐性を判定できます。[ 11 ] これらの表現型アッセイは、タンパク質量と耐性の間に関連性がないため、 mecA のタンパク質産物であるPBP2aの蓄積をメチシリン耐性の検査として利用することはできません。[ 12 ]
構造 mecA は、ブドウ球菌カセット染色体mec 上にあり、これは可動遺伝子要素で、そこから遺伝子は水平遺伝子伝達を 受け、宿主種（ブドウ球菌 属のどの種でも可）に挿入される。[ 13 ] このカセットは、 mecA と2つの組換え酵素遺伝子ccrA およびccrB を含む52キロベースのDNA断片である。[ 7 ] mecA 複合体が宿主ゲノムに適切に挿入されるには、組換え酵素が必要である。研究者らは、黄色ブドウ球菌の耐性株から複数の遺伝子変異体を単離したが、すべての変異体は同様に機能し、宿主DNA 複製起点 付近に同じ挿入部位を持つ。[ 14 ] mecAはまた、2つの調節ユニット mecI およびmecR1 と複合体を形成する。これらの2つの遺伝子はmecA を抑制することができ、これらの遺伝子の欠失またはノックアウトは黄色ブドウ球菌 のメチシリン耐性を高める。[ 15 ] ブドウ球菌 株は、これらの調節要素を欠いているか、mecA を 阻害するタンパク質産物の機能喪失を引き起こすこれらの遺伝子の変異を含んでいます。その結果、mecA の構成的転写 が引き起こされます。[ 16 ] ブドウ球菌 種、S.epidermidis およびS.haemolyticus は、 mecA だけでなく、カセット染色体が運ぶことができる他の非必須遺伝子についても、この挿入部位の保存性を示しています。 [ 17 ]
抵抗のメカニズム ペニシリン、その誘導体、メチシリン、およびその他のβ-ラクタム系 抗生物質は、細胞壁を形成するペニシリン結合タンパク質ファミリー （PBP 1、2、3、および4）の活性を阻害します。これにより細胞壁構造が破壊され、細胞質 が漏出して細胞死を引き起こします。[ 18 ] mecAは β-ラクタムに対する親和性が低いPBP2aをコードしており、細胞壁の構造的完全性を維持し、細胞死を防ぎます。[ 18 ] S. aureus の細菌細胞壁合成は、糖モノマーの線状ポリマーを形成するトランスグリコシル化と、新たに形成された細胞壁を強化するために相互連結ペプチドを形成するトランスペプチド化に依存しています。PBPはトランスペプチダーゼ ドメインを持っていますが、科学者は単機能酵素のみがトランスグリコシル化を触媒すると考えていましたが、PBP2は両方の必須プロセスを実行するドメインを持っています。[ 19 ] [ 20 ] 黄色ブドウ球菌の細胞壁上の2つの構造因子に依存します。 まず、PBP2aが細胞壁に適切に適合し、トランスペプチド化を継続するには、適切なアミノ酸残基、具体的にはペンタグリシン残基とアミド化グルタミン酸残基が必要です。[ 21 ] 第二に、PBP2aは効果的なトランスペプチダーゼ活性を持っていますが、細胞壁の骨格を多糖 モノマーで構築するPBP2のトランスグリコシル化ドメインを欠いているため、PBP2aはこのプロセスを継続するためにPBP2に依存しなければなりません。[ 21 ] [ 20 ] 後者は、耐性黄色ブドウ球菌 における細胞壁合成を阻害するβ-ラクタムの能力を向上させるための治療標的となる。細胞壁合成に関与するグリコシラーゼの阻害剤を特定し、その発現を調節することで、これまで耐性であったこれらの細菌をβ-ラクタム治療に対して再び感受性にすることができる。[ 22 ] エピカテキンガレートは 、β-ラクタムに対する耐性を低下させる兆候を示しており、 PBP2およびPBP2aに作用するオキサシリン が細胞壁形成を効果的に阻害するほどである。[ 23 ]
他の遺伝子との相互作用により、黄色ブドウ球菌 の耐性株におけるβ-ラクタム系抗生物質に対する耐性が低下する。これらの遺伝子ネットワークは主に細胞分裂、細胞壁合成および機能に関与しており、そこにPBP2aが存在する。[ 24 ] さらに、他のPBPタンパク質も黄色ブドウ球菌 の抗生物質耐性に影響を与える。PBP4の発現が阻害されたがPBP2aは阻害されなかった黄色ブドウ球菌 株では、オキサシリン耐性が低下した。 [ 25 ]
進化の歴史 mecA は、宿主ゲノムに挿入される可動遺伝因子を介して獲得され伝達される。その構造は、mecA 遺伝子産物 とStaphylococcus sciuri の相同mecA 遺伝子産物との間で保存されている。2007 年現在、S. sciuri のmecAホモログの機能は不明であるが、 S. aureus で見つかったmecA 遺伝子の前駆体である可能性がある。[ 26 ] S. aureus でタンパク質を使用できる。β- ラクタム耐性S. sciuriの mecAホモログを抗生物質感受性 S. aureus に挿入すると、抗生物質耐性が 増加する。両種が使用するムロペプチド (ペプチドグリカン前駆体) は同じであるが、β-ラクタムが PBP タンパク質ファミリーを阻害すると、 S. sciuriの mecA 遺伝子のタンパク質産物は細胞壁合成を継続できる。[ 27 ]
mecA の起源、特にブドウ球菌カセット染色体上に存在するmecA複合体の起源をさらに理解するために、研究者らは S. sciuri のmecA遺伝子を他の ブドウ球菌 種と比較して使用した。ヌクレオチド分析によると、 mecA の配列は、ブドウ球菌カセット染色体上の mecA 遺伝子の起源として最も有力な候補であるStaphylococcus fleurettii mecA ホモログとほぼ同一である。S . fleurettii のゲノムにはこの遺伝子が含まれているため、カセット染色体は別の種に由来するに違いない。[ 28 ]
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