β-ラクタム系抗生物質

β-ラクタム系抗生物質の一般的な副作用には、下痢、吐き気、発疹、蕁麻疹、重複感染（カンジダ症を含む）などがあります。^{[ 8 ]}

まれな副作用としては、発熱、嘔吐、紅斑、皮膚炎、血管性浮腫、偽膜性大腸炎などがある。^{[ 8 ]}

β-ラクタム系抗生物質を非経口投与した場合、注射部位の痛みや炎症もよくみられる。

β-ラクタム系抗生物質に対する免疫介在性の副作用は、その薬剤を投与された患者の最大 10% に発生する可能性があります (そのうちごく一部は真のIgE介在性アレルギー反応です。アモキシシリン発疹を参照してください)。アナフィラキシーは約 0.01% の患者に発生します。^{[ 8 ] [ 9 ]}ペニシリン誘導体、セファロスポリン、カルバペネムの間には 5～10% の交差過敏性があると考えられますが、この数値はさまざまな研究者によって異議を唱えられています。

しかしながら、交差反応のリスクは、β-ラクタム系抗生物質に対する重度のアレルギー反応（蕁麻疹、アナフィラキシー、間質性腎炎）の既往歴のある患者には、すべてのβ-ラクタム系抗生物質を禁忌とするのに十分なものである。まれに、これらの抗生物質を服用しているパートナーとのキスや性行為による接触でアレルギー反応が誘発されることがある。^{[ 10 ]}

ヤーリッシュ・ヘルクスハイマー反応は、梅毒などのスピロヘータ感染症の初期治療をβ-ラクタム系抗生物質で行った後に起こることがある。

β-ラクタム系抗生物質が存在しない場合（左）、細胞壁は細菌の増殖において重要な役割を果たします。β-ラクタム系抗生物質が存在する状況で増殖・分裂しようとする細菌（右）は増殖・分裂に失敗し、代わりに細胞壁を脱ぎ捨てて浸透圧的に脆弱な球状体を形成します。^{[ 12 ]}

β-ラクタム系抗生物質は殺菌作用があり、細菌の細胞壁のペプチドグリカン層の合成を阻害することによって作用します。ペプチドグリカン層は細胞壁の構造的完全性にとって重要であり、^{[ 6 ]}特にグラム陽性菌では、細胞壁の最外層かつ主要な構成要素です。ペプチドグリカンの合成における最終的なトランスペプチド化ステップは、ペニシリン結合タンパク質（PBP）としても知られるDD-トランスペプチダーゼによって促進されます。PBPはペニシリンや他のβ-ラクタム系抗生物質に対する親和性が異なります。PBPの数は細菌種によって異なります。^{[ 11 ]}

β-ラクタム系抗生物質は、新生ペプチドグリカン層の前駆体NAM/NAGペプチドサブユニットの末端アミノ酸残基であるd-アラニル-d-アラニンの類縁体です。β-ラクタム系抗生物質とd-アラニル-d-アラニンの構造的類似性により、PBPの活性部位への結合が容易になります。分子のβ-ラクタム核は、PBP活性部位のSer62残基に不可逆的に結合（_アシル化）します。このPBPの不可逆的な阻害により、新生ペプチドグリカン層の最終的な架橋（トランスペプチド化）が阻害され、細胞壁合成が阻害されます。^{[ 13 ]} β-ラクタム系抗生物質は、シアノバクテリア を含む細菌の分裂だけでなく、グロコフィタの光合成器官であるシアネラの分裂や、コケ植物の葉緑体の分裂も阻害する。対照的に、高度に発達した維管束植物の色素体には影響を与えない。これは内共生説を支持し、陸上植物における色素体分裂の進化を示している。^{[ 14 ]}

通常、ペプチドグリカン前駆体は細菌細胞壁の再編成を促し、その結果、自己分解性細胞壁加水分解酵素の活性化を引き起こします。β-ラクタムによる架橋阻害はペプチドグリカン前駆体の蓄積を引き起こし、その結果、新たなペプチドグリカンを生成することなく、自己分解性加水分解酵素による既存のペプチドグリカンの分解が促進されます。これにより、β-ラクタム系抗生物質の殺菌作用がさらに増強されます。

β-ラクタムの細胞毒性の大部分を説明するために提案されているもう1つの可能性は、細菌のヌクレオチドプールにおけるグアニンヌクレオチドの酸化に焦点を当てています。 ^{[ 15 ]}酸化グアニンヌクレオチドがDNAに組み込まれると、細胞毒性を引き起こす可能性があります。細菌の細胞毒性は、DNA中の近接した8-オキソ-2'-デオキシグアノシン病変の不完全な修復によって二本鎖切断が生じることから生じる可能性があります。^{[ 15 ]}

細菌がβ-ラクタマーゼまたはペニシリナーゼという酵素 を産生する場合、その酵素は抗生物質のβ-ラクタム環を加水分解し、抗生物質を無効にします。 ^{[ 19 ]}（このような酵素の例として、 2009年に発見されたニューデリーメタロβ-ラクタマーゼ1があります。）これらの酵素をコードする遺伝子は、細菌の染色体上に本来存在する場合もあれば、プラスミドの伝達（プラスミド媒介耐性）によって獲得される場合もあり、β-ラクタムへの曝露によってβ-ラクタマーゼ遺伝子の発現が誘導されることがあります。

細菌によるβ-ラクタマーゼの産生は、必ずしもβ-ラクタム系抗生物質による治療選択肢をすべて排除するものではありません。場合によっては、β-ラクタム系抗生物質とβ-ラクタマーゼ阻害剤を併用投与することができます。例えば、オーグメンチン（FGP）は、アモキシシリン（β-ラクタム系抗生物質）とクラブラン酸（β-ラクタマーゼ阻害剤）から構成されています。クラブラン酸は、すべてのβ-ラクタマーゼ酵素を圧倒し、拮抗薬として効果的に作用することで、アモキシシリンがβ-ラクタマーゼ酵素の影響を受けないようにします。β-ラクタム系抗生物質とβ-ラクタマーゼ阻害剤の併用薬としては、グラム陽性菌とグラム陰性菌の好気性菌と嫌気性菌を含む広範囲の抗菌活性を持つピペラシリン/タゾバクタムもあります。ピペラシリンにタゾバクタムを添加することで、一部の広域スペクトルβ-ラクタマーゼを含む広範囲のβ-ラクタマーゼ酵素に対する安定性が向上した。^{[ 20 ]}

β-ラクタマーゼ阻害剤としては、β-ラクタマーゼの活性部位に不可逆的に結合するボロン酸などが研究されている。これは、加水分解されずに無効になるクラブラン酸や類似のβ-ラクタム競合薬よりも優れている。現在、β-ラクタマーゼの異なるアイソザイムを標的とする特注のボロン酸を開発するための広範な研究が行われている。^{[ 21 ]}

しかし、β-ラクタマーゼ産生菌による感染が疑われるすべての症例において、治療前に適切なβ-ラクタム系抗生物質の選択を慎重に検討する必要がある。特に、ある程度のβ-ラクタマーゼ発現を有する菌に対しては、適切なβ-ラクタム系抗生物質療法を選択することが極めて重要である。この場合、治療開始時に最も適切なβ-ラクタム系抗生物質療法を用いないと、β-ラクタマーゼ発現レベルの高い菌が選択され、他のβ-ラクタム系抗生物質によるその後の治療がより困難になる可能性がある。^{[ 22 ]}

薬理学の観点から見ると、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネムはすべて、基本構造として機能するβ-ラクタム環を有していますが、β-ラクタム環内のカルボニル基と同じ側に位置するカルボキシレート基を有する補助環も有しており、そのため、この構造構成は抗菌活性にとって重要です。^{[ 23 ]}これらの抗生物質に対する細菌の耐性は、主にβ-ラクタム環のアミド結合を加水分解する酵素であるβ-ラクタマーゼの産生によって生じ、それによってこれらの抗生物質の抗菌活性が失われます。この耐性メカニズムは、抗生物質の機能にとってβ-ラクタム環の構造的完全性の重要性を強調しています。^{[ 24 ]} β-ラクタム系抗生物質の水溶液の色が、無色または淡黄色から琥珀色または赤色に変化することは、β-ラクタム環のアミド結合のβ-ラクタマーゼによる加水分解を示している可能性があります。^{[ 25 ] [ 26 ]}これは、セフトリアキソン、メラペネム、ニトロセフィンなどの発色性β-ラクタマーゼ基質でよく観察され、^{[ 27 ]} β-ラクタム環のアミド結合がβ-ラクタマーゼによって加水分解されると、黄色から赤色に特徴的な色変化を起こします。^{[ 27 ] [ 28 ]}この色変化は、多くの細菌種でβ-ラクタム系抗生物質に対する耐性を付与する原因となるβ-ラクタマーゼ酵素の存在と活性の視覚的指標です。β-ラクタマーゼ酵素によるβ-ラクタム環の加水分解は抗生物質を無効にし、それによって細菌が抗生物質の存在下で生存することを可能にします。^{[ 28 ]}セフトリアキソンやメロペネムなどの一部のβ-ラクタム系抗生物質は、特に長期間保存すると溶液中で比較的不安定であり、β-ラクタマーゼが存在しない場合でも水溶液中で分解することが知られています。^{[ 29 ]}セフトリアキソンの場合、溶液の色は、保存期間、濃度、および使用する希釈剤によって、淡黄色から琥珀色まで変化する可能性があります。^{[ 30 ] [ 31 ]}ある研究では、メロペネムの濃度は、22℃では7.4時間、33℃では5.7時間で初期濃度の90%まで低下し、時間の経過とともに分解することが示されました。^{[ 29 ]}

細菌感染症の制御にβ-ラクタム系抗生物質が使用されるようになったことで、一部の細菌は新規構造のペニシリン結合タンパク質を進化させてきました。β-ラクタム系抗生物質はこれらの変異したPBPに効果的に結合できなくなり、その結果、β-ラクタム系抗生物質は細胞壁合成を阻害する効果が低下します。この耐性様式の顕著な例としては、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）^{[ 32 ]}やペニシリン耐性肺炎連鎖球菌が挙げられます。変異したPBPは、β-ラクタム系抗生物質によるすべての治療選択肢を必ずしも排除するものではありません。