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マクロライドは、大きな大環状ラクトン環に1つ以上のデオキシ糖（通常はクラジノースとデソサミン）が結合した、主に天然物からなる化合物群です。マクロライドはポリケチド類に属する天然物です。一部のマクロライドは抗菌作用や抗真菌作用を持ち、医薬品として使用されています。ラパマイシンもマクロライドであり、元々は抗真菌薬として開発されましたが、その後免疫抑制剤として使用され、長寿治療薬としての可能性も研究されています。[ 1 ]
マクロライド類は多様なグループであり、非常に異なる性質を持つ多くのメンバーが存在する。
一般的に、8 員環を超える大環状ラクトンはすべてこのクラスの候補となる。大環状化合物は、アミノ窒素、アミド窒素（ただし、シクロペプチドとは区別する必要がある）、オキサゾール環、またはチアゾール環を含むことができる。タンニンと区別するために、ベンゼン環は除外される。また、ラクトンの代わりにラクタム（アンサマイシンファミリーなど）も除外される。12～16 員環の大環状化合物だけでなく、タクロリムスのようなより大きな環も含まれる。[ 2 ]
最初に発見されたマクロライドはエリスロマイシンで、1952年に初めて使用されました。エリスロマイシンは、ペニシリンアレルギーのある患者やペニシリン耐性疾患の患者において、ペニシリンの代替薬として広く使用されました。後に開発されたアジスロマイシンやクラリスロマイシンなどのマクロライドは、エリスロマイシンを化学的に修飾することによって生まれました。これらの化合物は、吸収されやすく、副作用が少ないように設計されました（エリスロマイシンは、かなりの割合の使用者に胃腸系の副作用を引き起こしました）。[ 3 ]
マクロライド系抗生物質は、グラム陽性菌（例：肺炎連鎖球菌）および一部のグラム陰性菌（例：百日咳菌、インフルエンザ菌）による感染症、ならびに一部の呼吸器感染症および軟部組織感染症の治療に使用されます。 [ 4 ]マクロライドの抗菌スペクトルはペニシリンよりもやや広いため、マクロライドはペニシリンアレルギーの患者に対する一般的な代替薬です。β溶血性連鎖球菌、肺炎球菌、ブドウ球菌、腸球菌は通常マクロライドに感受性があります。ペニシリンとは異なり、マクロライドはレジオネラ・ニューモフィラ、マイコプラズマ、マイコバクテリウム、一部のリケッチア、クラミジアに対して有効であることが示されています。
マクロライド系抗生物質は、馬やウサギなどの反芻動物以外の草食動物には使用してはならない。急速に致命的な消化器系の障害を引き起こす反応を引き起こすからである。 [ 5 ] 1歳未満の馬には使用できるが、他の馬（子馬の母馬など）がマクロライド系抗生物質に接触しないように注意しなければならない。
マクロライド系抗生物質は、錠剤、カプセル剤、懸濁液、注射剤、局所投与など、さまざまな方法で投与できます。[ 6 ]
マクロライドはタンパク質合成阻害剤である。マクロライドの作用機序は細菌のタンパク質生合成の阻害であり、これはペプチジル転移酵素がtRNAに結合した成長中のペプチドを次のアミノ酸に付加するのを阻害することによって起こると考えられている[ 7 ] （クロラムフェニコールと同様[ 8 ]）。また、細菌のリボソーム翻訳も阻害する[ 7 ]。別の可能性のある機序は、ペプチジルtRNAがリボソームから早期に解離することである[ 9 ] 。
マクロライド系抗生物質は、細菌リボソームの50SサブユニットのP部位に可逆的に結合します。この作用は静菌作用であると考えられています。マクロライドは白血球内に積極的に濃縮され、感染部位に運ばれます。[ 10 ]
マクロライド系抗生物質であるエリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシンは、特発性でアジアで多く見られる肺疾患であるびまん性汎細気管支炎（DPB）の長期治療に有効であることが証明されている。[ 11 ] [ 12 ] DPBにおけるマクロライドの成功は、免疫調節（免疫応答の調整）による症状のコントロール[ 12 ]に加え、低用量で済むという利点がある。[ 11 ]
DPBに対するマクロライド療法では、好中球顆粒球の増殖だけでなく、気道内のリンパ球活性や閉塞性分泌物の抑制によって、細気管支の炎症や損傷が大幅に軽減される。 [ 11 ]しかし、マクロライドの抗菌作用や抗生物質作用は、DPBの治療に対する有益な効果には関与していないと考えられている。[ 13 ]これは、治療用量が感染症と戦うには低すぎること、そしてマクロライド耐性菌である緑膿菌が出現したDPB症例でも、マクロライド療法が依然としてかなりの抗炎症効果をもたらすことから明らかである。[ 11 ]
米国FDA承認済み：
米国ではFDAの承認を受けていないが、他国ではそれぞれの国の規制当局の承認を受けている。
医療用途の医薬品として承認されていません。
ケトリド系抗生物質は、マクロライド系抗生物質と構造的に類似した抗生物質の一種です。マクロライド耐性菌による呼吸器感染症の治療に用いられます。ケトリド系抗生物質は、リボソーム結合部位を2つ持つため、特に効果的です。
ケトリド類には以下が含まれます。
フルオロケトリドは、ケトリドと構造的に関連のある抗生物質の一種である。フルオロケトリドは、リボソームとの相互作用部位を3つ持つ。
フルオロケトリドには以下が含まれます。
免疫抑制剤または免疫調節剤として使用されるタクロリムス、ピメクロリムス、シロリムスもマクロライド系抗生物質である。これらはシクロスポリンと同様の活性を持つ。
ポリエン系抗真菌薬（アムホテリシンB、ナイスタチンなど）はマクロライド系薬剤のサブグループである。[ 17 ]クルエンタレンも抗真菌マクロライド系薬剤の一例である。[ 18 ]
細菌によって産生される様々な毒性マクロライドが単離され、特性が明らかにされている。例えば、ミコラクトン類などである。
マクロライド系抗生物質に対する細菌の耐性の主なメカニズムは、細菌の23SリボソームRNAの転写後メチル化によるものである。この獲得耐性は、プラスミドを介したものか染色体性のもの（すなわち突然変異によるもの）のいずれかであり、マクロライド系、リンコサミド系、ストレプトグラミン系抗生物質に対する交差耐性（MLS耐性表現型）をもたらす。[ 19 ]
獲得耐性の他の2つの形態には、薬剤不活性化酵素（エステラーゼ[ 20 ] [ 21 ]またはキナーゼ[ 22 ]）の産生、および薬剤を細胞外に輸送する活性ATP依存性排出タンパク質の産生が含まれる。[ 23 ]
アジスロマイシンは、ペニシリン感受性患者の連鎖球菌性咽頭炎（化膿レンサ球菌によるA群レンサ球菌（GAS）感染症）の治療に使用されてきましたが、マクロライド耐性GAS株が中程度の頻度で発生します。セファロスポリンは、これらの患者に対する別の選択肢です。[ 24 ]
2008年のBritish Medical Journalの記事では、一部のマクロライドとスタチン（コレステロールを下げるために使用される）の併用は推奨されず、衰弱性のミオパチーを引き起こす可能性があることが強調されています。[ 25 ]これは、一部のマクロライド（クラリスロマイシンとエリスロマイシン、アジスロマイシンは除く）が、特にCYP3A4のチトクロムP450系の強力な阻害剤であるためです。マクロライド、主にエリスロマイシンとクラリスロマイシンは、QT延長のクラス効果も持ち、トルサード・ド・ポアンツを引き起こす可能性があります。マクロライドは腸肝循環を示します。つまり、薬剤は腸で吸収されて肝臓に送られ、肝臓からの胆汁とともに十二指腸に排泄されます。これにより、体内に薬剤が蓄積し、吐き気を引き起こす可能性があります。乳児におけるエリスロマイシンの使用は幽門狭窄と関連付けられています。[ 26 ] [ 27 ]
マクロライド系抗生物質の中には、胆汁が肝臓から十二指腸に流れなくなる胆汁うっ滞を引き起こすことが知られているものもある。 [ 28 ] 2019年に発表された研究では、乳児期のエリスロマイシン使用と乳児のIHPS（乳児肥厚性幽門狭窄症）発症との関連性が認められた。[ 29 ]しかし、妊娠中または授乳中のマクロライド系抗生物質の使用との有意な関連性は認められなかった。[ 29 ]
コクランレビューでは、文献で報告されている最も頻繁な有害事象は胃腸症状であることが示された。[ 30 ]
CYP3A4は肝臓で多くの薬物を代謝する酵素です。マクロライドはCYP3A4を阻害するため、その活性が低下し、排泄にCYP3A4を必要とする薬物の血中濃度が上昇します。これにより、副作用や薬物相互作用が生じる可能性があります。[ 31 ]
マクロライドはラクトン環と糖部分からなる環状構造を持つ。これらはメカニズムに基づく阻害（MBI）と呼ばれるメカニズムによってCYP3A4を阻害する。このメカニズムでは、反応性代謝物が形成され、それが酵素に共有結合して不可逆的に結合し、酵素を不活性化する。MBIは可逆的阻害よりも深刻で持続的であり、活性を回復するには新たな酵素分子の合成が必要となる。[ 14 ]
マクロライドによるMBIの程度は、ラクトン環のサイズと構造に依存します。クラリスロマイシンとエリスロマイシンは14員環ラクトン環を持ち、CYP3A4による脱メチル化を受けやすく、その結果、MBIを引き起こす反応性代謝物であるニトロソアルケンが生成されます。一方、アジスロマイシンは15員環ラクトン環を持ち、脱メチル化やニトロソアルケン生成を受けにくいです。したがって、アジスロマイシンはCYP3A4の弱い阻害剤ですが、クラリスロマイシンとエリスロマイシンは強力な阻害剤であり、併用薬の曲線下面積（AUC）値を5倍以上に増加させます。[ 14 ] AUCは、体内の薬物曝露を時間とともに測定するものです。エリスロマイシンやクラリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質は、CYP3A4を阻害することで、クリアランスにCYP3A4を必要とする薬剤のAUCを大幅に増加させる可能性があり、副作用や薬物相互作用のリスクが高まる可能性があります。アジスロマイシンは、CYP3A4の弱い阻害剤であり、併用薬のAUC値を大幅に増加させないため、他のマクロライド系抗生物質とは異なります。[ 32 ]
マクロライドによるCYP3A4阻害の違いは、例えば、主にCYP3A4によって代謝されるコレステロール低下薬であるスタチンを服用している患者にとって臨床的に重要な意味を持つ。クラリスロマイシンまたはエリスロマイシンをスタチンと併用すると、筋肉痛や損傷を引き起こすスタチン誘発性ミオパチーのリスクが増加する可能性がある。しかし、アジスロマイシンはスタチンの薬物動態に大きな影響を与えないため、より安全な代替薬と考えられている。別の選択肢として、クラリスロマイシンによって阻害されない酵素であるCYP2C9によって代謝されるスタチンであるフルバスタチンを使用する方法もある。[ 14 ]
アジスロマイシンを含むマクロライド系抗生物質は、コルヒチン中毒を引き起こす可能性があるため、コルヒチンと併用してはいけません。コルヒチン中毒の症状には、胃腸障害、発熱、筋肉痛、汎血球減少症、臓器不全などがあります。[ 33 ] [ 34 ]