創薬設計は、 生物学的標的 の知識に基づいて新しい薬を 見つける発明的な プロセスであり、合理的創薬設計 または単に合理的設計 と呼ばれることが多い。[ 1 ] は、 タンパク質 などの生体分子 の機能を活性化または阻害する有機 小分子 であることが最も一般的であり、その結果、患者 に治療上の 利益をもたらす。最も基本的な意味では、創薬設計は、相互作用する生体分子標的と形状 と電荷 が相補的であり、したがって結合する分子の設計を伴う。創薬設計は、必ずしもではないが、コンピュータモデリング 技術に依存することが多い。[ 2 ] この種のモデリングは、コンピュータ支援創薬設計 と呼ばれることもある。最後に、生体分子標的の三次元構造の知識に依存する創薬設計は、構造ベース創薬設計 として知られている。[ 2 ] ペプチド [ 3 ] [ 4 ] 治療用抗体 を含むバイオ医薬品は 、ますます重要な医薬品のクラスとなっており、これらのタンパク質ベースの治療薬の親和性、選択性、安定性を向上させるための計算方法も開発されている。[ 5 ]
薬剤標的 生体分子標的 （最も一般的にはタンパク質 または核酸 ）は、特定の疾患状態または病理 、あるいは微生物 病原体の 感染性 または生存に関連する特定の代謝 経路またはシグナル伝達 経路に関与する重要な分子です。潜在的な薬剤標的は必ずしも疾患を引き起こすものではありませんが、定義上、疾患修飾作用を持つ必要があります。[ 9 ] 低分子 が設計されます。低分子（例えば、受容体アゴニスト 、アンタゴニスト 、インバースアゴニスト 、またはモジュレーター 、酵素活性化剤 または阻害剤 、あるいはイオンチャネル開口剤 または遮断剤 ）[ 10 ] 結合部位 に相補的に設計されます。 [ 11 ] 薬剤がオフターゲット分子と相互作用すると望ましくない副作用 が生じる可能性があるため、低分子（薬剤）は他の重要な「オフターゲット」分子（しばしば抗標的 と呼ばれる）に影響を与えないように設計できます。[ 12 ] 配列相同性 によって特定された密接に関連する標的は、交差反応の可能性が最も高く、したがって副作用の可能性も最も高くなります。
一般的に、医薬品は化学合成によって製造される有機 小分子ですが、生物学的プロセスによって製造されるバイオポリマーベースの医薬品（ バイオ医薬品 とも呼ばれる）がますます一般的になっています。[ 13 ] mRNA ベースの遺伝子サイレンシング 技術は治療用途があるかもしれません。[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]
創薬
表現型に基づく創薬 表現型創薬は 、順方向薬理学または古典的薬理学とも呼ばれる、伝統的な創薬手法です。化学ライブラリー内の合成小分子、天然物、または抽出物のコレクションに対して表現型スクリーニングのプロセスを使用して、有益な治療効果を示す物質を特定します。この方法は、まず薬物（抽出物薬物や天然物など）のin vivoまたはin vitroでの機能的活性を発見し、次に標的の同定を行います。表現型発見は、実用的で標的非依存的なアプローチを使用して初期リードを生成し、新しい薬物メカニズムを介して作用する薬理活性化合物および治療薬を発見することを目的としています。[ 17 ] [ 18 ]
コンピュータ支援創薬 創薬設計における最も基本的な目標は、特定の分子が標的に結合するかどうか、そして結合する場合どの程度強く結合するかを予測することです。 分子力学 または分子動力学は、 小分子 とその生物学的標的との間の分子間相互作用 の強さを推定するために最もよく使用されます。これらの方法は、小分子のコンフォメーションを 予測し、小分子が標的に結合するときに発生する可能性のある標的のコンフォメーション変化をモデル化するためにも使用されます。[ 3 ] [ 4 ] 半経験的 、ab initio量子化学法 、または密度汎関数理論 は、分子力学計算の最適化されたパラメータを提供し、結合親和性に影響を与える薬剤候補の電子特性（静電ポテンシャル、分極率 など）の推定値を提供するためによく使用されます。[ 27 ]
分子力学法は、結合親和性の半定量的予測にも使用できます。また、知識ベースのスコアリング関数を 使用して結合親和性の推定値を提供することもできます。[ 28 ] 線形回帰 、機械学習 、ニューラルネットワーク 、またはその他の統計的手法を使用して、実験的な親和性を、小分子と標的との間の計算によって得られた相互作用エネルギーに適合させることにより、予測的な結合親和性方程式を導出します。[ 29 ] [ 30 ]
理想的には、計算手法は化合物の合成前に親和性を予測できるため、理論的には1つの化合物のみを合成すればよく、時間とコストを大幅に節約できます。現実には、現在の計算手法は不完全であり、せいぜい親和性の定性的に正確な推定値しか提供しません。実際には、最適な薬剤が発見されるまでに、設計、合成、試験を何度も繰り返す必要があります。計算手法は、必要な反復回数を減らすことで発見を加速させ、しばしば新しい構造を提供してきました。[ 31 ] [ 32 ]
コンピュータ支援創薬は、創薬の以下のどの段階でも使用できる。
仮想スクリーニング （構造ベースまたはリガンドベース設計）を用いたヒット化合物の同定ヒット化合物からリード化合物へ の親和性と選択性の最適化（構造ベース設計、QSAR など）最適化をリードする 構造に基づく創薬設計における一般的なクラスタリング分析のフローチャート 近年のスコアリング関数による結合親和性の予測精度の低さを克服するため、タンパク質-リガンド相互作用と化合物の3D構造情報が解析に用いられる。構造ベースの創薬設計においては、タンパク質-リガンド相互作用に焦点を当てたスクリーニング後の解析手法がいくつか開発され、候補化合物の濃縮度を高め、効果的な探索に役立てられている。
コンセンサススコアリング[ 33 ] [ 34 ] 複数のスコアリング関数による投票で候補者を選出する タンパク質-リガンド構造情報とスコアリング基準との関連性が失われる可能性がある クラスター分析[ 35 ] [ 36 ] タンパク質-リガンドの3D情報に基づいて候補を表現し、クラスタリングする タンパク質とリガンドの相互作用を意味のある形で表現する必要がある。
種類 リガンドベース（間接的）および構造ベース（直接的）の創薬戦略の両方に焦点を当てた創薬サイクル。 創薬設計には大きく分けて2種類あります。1つ目はリガンド ベースの創薬設計、2つ目は構造ベースの創薬設計です。[ 2 ]
リガンドベース リガンドベースの創薬設計（または間接創薬設計 ）は、対象となる生物学的標的に結合する他の分子に関する知識に依存します。これらの他の分子は、標的に結合するために分子が持つ必要最小限の構造的特徴を定義するファーマコフォアモデルを導出するために使用できます。 [ 37 ] 生物学的活性との相関関係で ある定量的構造活性相関 （QSAR）を導出することもできます。これらのQSAR関係は、新しい類似体の活性を予測するために使用できます。[ 38 ]
構造に基づく 構造に基づく創薬設計（または直接創薬設計 ）は、X線結晶構造解析 やNMR分光法 などの方法で得られた生物学的標的の三次元構造 の知識に依存します。[ 39 ] 標的の実験構造が入手できない場合は、関連するタンパク質の実験構造に基づいて標的の相同性モデル を作成できる可能性があります。生物学的標的の構造を使用して、インタラクティブなグラフィックスと医薬品化学者の直感を使用して、標的に高い 親和性 と選択性 で結合すると予測される候補薬を設計できます。あるいは、さまざまな自動化された計算手順を使用して新しい薬の候補を提案することもできます。[ 40 ]
構造ベースの創薬設計の現在の方法は、大まかに3つの主要なカテゴリに分類できます。[ 41 ] 最初の方法は、高速近似ドッキング プログラムを使用して、小分子の3D構造の大規模なデータベースを検索し、受容体の結合ポケットに適合するものを見つけることで、特定の受容体に対する新しいリガンドを同定することです。この方法は、仮想スクリーニング として知られています。
2つ目のカテゴリーは、新規リガンドのde novo設計です。この方法では、リガンド分子は、結合ポケットの制約内で、小さな断片を段階的に組み立てることによって構築されます。これらの断片は、個々の原子または分子断片のいずれかです。このような方法の主な利点は、データベースに含まれていない新しい構造を提案できることです。[ 42 ] [ 43 ] [ 44 ] [ 41 ]
スコアリング関数 構造に基づく創薬設計は、分子認識 の原理を適用して、タンパク質の構造を基盤として新しいリガンドを設計しようとするものです。 標的への選択的かつ 高親和性結合は、副作用が少なく、より 効果的な薬剤につながるため、一般的に望ましいとされています。したがって、潜在的な新しいリガンドを設計または取得するための最も重要な原理の1つは、特定のリガンドの標的（および既知の 抗標的 ）への結合親和性を予測し、予測された親和性を選択基準として使用することです。[ 46 ]
リガンドと受容体の結合エネルギーを記述するための初期の汎用的な経験的スコアリング関数の1つは、Böhmによって開発された。[ 47 ] [ 48 ]
Δ G バインド = Δ G 0 + Δ G hb Σ h − b o n d s + Δ G イオン性 Σ 私 o n 私 c − 私 n t + Δ G 親油性 | A | + Δ G 腐敗 N R O T {\displaystyle \Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{0}}+\Delta G_{\text{hb}}\Sigma _{h-bonds}+\Delta G_{\text{ionic}}\Sigma _{ionic-int}+\Delta G_{\text{lipophilic}}\left\vert A\right\vert +\Delta G_{\text{rot}}{\mathit {NROT}}}
どこ：
ΔG 0 – 経験的に導出されたオフセットであり、結合時にリガンドの並進および回転エントロピーの全体的な損失に部分的に対応する。 ΔG hb – 水素結合からの寄与 ΔG ionic – イオン相互作用による寄与 ΔG lip – 親油性相互作用からの寄与。ここで、|A lipo |はリガンドと受容体間の親油性接触の表面積である。 ΔG rot – 結合時にリガンド結合内の回転可能な要素が凍結されることによるエントロピー損失 より一般的な熱力学的「マスター」方程式は次のとおりです。[ 49 ]
Δ G バインド = − R T ln K d K d = [ リガンド ] [ 受容体 ] [ 複雑な ] Δ G バインド = Δ G 脱溶媒 + Δ G モーション + Δ G 構成 + Δ G 交流 {\displaystyle {\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{bind}}=-RT\ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]K_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{リガンド}}][{\text{受容体}}]}{[{\text{複合体}}]}}\\[1.3ex]\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{脱溶媒和}}+\Delta G_{\text{運動}}+\Delta G_{\text{構成}}+\Delta G_{\text{相互作用}}\end{array}}}
どこ：
脱溶媒和 –溶媒から配位子を除去する際のエンタルピー的損失 運動 –リガンドが受容体に結合する際に自由度が減少することによるエントロピー的ペナルティ 構成 – リガンドを「活性」コンフォメーションにするために必要なコンフォメーションひずみエネルギー 相互作用 – リガンドと受容体を「分離」する際のエンタルピー利得 基本的な考え方は、全体の結合自由エネルギーを、結合過程において重要であることが知られている独立した成分に分解できるというものです。各成分は、リガンドとその標的受容体との結合過程における特定の種類の自由エネルギー変化を反映しています。マスター方程式は、これらの成分の線形結合です。ギブズの自由エネルギー方程式によれば、解離平衡定数 K d と自由エネルギーの各成分との関係が構築されました。
マスター方程式の各成分を推定するために、さまざまな計算方法が用いられます。たとえば、リガンド結合時の極性表面積の変化を用いて脱溶媒和エネルギーを推定できます。リガンド結合時に固定される回転可能な結合の数は、運動項に比例します。配置エネルギーまたはひずみエネルギーは、分子力学 計算を用いて推定できます。最後に、相互作用エネルギーは、非極性表面の変化、統計的に導出された平均力ポテンシャル 、形成される水素結合の数などの方法を用いて推定できます。実際には、マスター方程式の成分は、多重線形回帰を用いて実験データに適合されます。これは、多くの種類のリガンドと受容体を含む多様なトレーニングセットを用いて、精度は低いもののより一般的な「グローバル」モデルを作成するか、より限定されたリガンドと受容体のセットを用いて、精度は高いものの汎用性が低い「ローカル」モデルを作成するかのいずれかで行うことができます。[ 50 ]
薬物スクリーニング 薬物スクリーニングの種類には、表現型スクリーニング 、ハイスループットスクリーニング 、仮想スクリーニング があります。表現型スクリーニングは、細胞または動物の疾患モデルを使用して薬物をスクリーニングし、表現型を変化させ、疾患に関連する有益な効果を生み出す化合物を特定するプロセスが特徴です。[ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ]
批判 合理的な創薬設計の非常に厳格で集中的な性質が、創薬における偶然性を阻害するという議論がある。[ 59 ]
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外部リンク 米国国立医学図書館の 医薬品設計データベース（医学主題見出し （MeSH））
![{\displaystyle {\begin{array}{lll}\Delta G_{\text{bind}}=-RT\ln K_{\text{d}}\\[1.3ex]K_{\text{d}}={\dfrac {[{\text{リガンド}}][{\text{受容体}}]}{[{\text{複合体}}]}}\\[1.3ex]\Delta G_{\text{bind}}=\Delta G_{\text{脱溶媒和}}+\Delta G_{\text{運動}}+\Delta G_{\text{構成}}+\Delta G_{\text{相互作用}}\end{array}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/ba49ddd9dec7415d129787213744ca1afcd2d021)