膣内細菌叢

膣内フローラ、膣微生物叢、膣マイクロバイオームは、膣に定着する微生物です。これらは1892年にドイツの婦人科医アルベルト・デーデルラインによって発見され^{[1] 、}ヒト全体のフローラの一部となっています。存在する細菌の量と種類は、個人の全体的な健康に大きな影響を与えます。^{[2]健康な個人の体表に定着する主な細菌は、} Lactobacillus 属の細菌であり^[3]、例えばL. crispatusなどであり、それらが産生する乳酸は、病原菌による感染から保護すると考えられています。^[4]

健康な人の体内に定着している主な細菌はラクトバチルス属（90～95%）で、最も一般的なものはL. crispatus、L. iners、L. jensenii、およびL. gasseriです。^[5] Döderleinによる最初の乳酸菌の記載以来、乳酸菌は一般的に膣エコシステムの門番であると考えられてきました。乳酸菌は、Bacteroides fragilis、Escherichia coli、Gardnerella vaginalis、Mobiluncus spp.、Neisseria gonorrhoeae、Peptostreptococcus anaerobius、Prevotella bivia 、およびStaphylococcus aureusなどの病原性微生物の試験管内増殖を阻害することが示されています。これは主に乳酸の作用によって達成されると一般に認められています。^{[6] [7] [8] [9]}さらに、乳酸菌は通常、膣上皮細胞に付着して膣の長期的なコロニー形成を防ぐのに役立ちます。これにより、病原体が膣上皮に感染するのを防ぐことができます。^[10]

乳酸産生と付着競合の他に、他の拮抗メカニズムとしては、過酸化水素（広域抗菌スペクトル）とバクテリオシン（標的特異的抗菌剤）の産生が挙げられる。^{[11] [12]}

低 pH は、膣内微生物叢の構成を制御する主なメカニズムであると一般に認められています。乳酸菌によって生成される乳酸は膣の酸性度に寄与しますが、それが膣 pH 低下の主な原因であるとはまだ証明されていません。しかし、ほとんどの乳酸菌は pH 3.5 未満で最もよく繁殖するという事実は変わりません。^{[13] [14] [15]} 正常な膣 pH は 4.5 未満、範囲は 3.8 ～ 4.4 であると考えられています。^[5]

過酸化水素（H ₂ O ₂）の生成は、試験管内細菌拮抗作用のメカニズムとして提案されており、^{[16] [17] [18]}直接相互作用またはヒトミエロペルオキシダーゼを介して微生物の増殖を阻害します。^{[19] [20] [21]}しかし、生体内では、過酸化物の役割は不明です。最適な嫌気性増殖条件下では、生理的濃度の乳酸は、膣内乳酸菌に影響を与えることなく、 BV関連病原体を不活性化しました。 ^{[12] [22]}乳酸菌の過酸化水素生成は、乳酸菌によるコロニー形成抵抗に寄与する重要な抗菌成分であると考えられてきましたが、^{[11] [23]また、H} ₂ O ₂産生乳酸菌と正常な膣内微生物叢との間には関連があるようですが、最近のデータは、H ₂ O ₂のこの役割を支持していません。^{[12] [22]}

実験的に、過酸化水素を産生する乳酸菌は、HIV-1、単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）、膣トリコモナス、膣グロブリン、P.ビビア、大腸菌を不活性化することが示されています。O'Hanlon ^[12]と Baeten ^[24]は、健康な膣生態系のLactobacillus種の96％がH ₂ O ₂を産生し（L. jenseniiとL. vaginalisが最も高いレベルのH ₂ O ₂を産生）、^{[11] [25]}一方、BVの女性から回収された乳酸菌ではわずか6％しかH ₂ O _{2 を}産生しませんでした。^[19]これと一致して、膣微生物叢の乱れと最も頻繁に関連付けられるL. iners ^{[26] [27]は、H} ₂ O ₂をほとんど産生しません。^{[28] [29]} H ₂ O _{2産生乳酸菌による膣の定着は、}細菌性膣炎（BV）の発生の減少と関連している。 ^[30]しかし、最近では、O'Hanlonら^[22]が、頸膣液と精液に有意なH ₂ O ₂阻害活性があることを実証し、その後^[12] 、100 μM未満の生理的濃度のH ₂ O ₂では、H 2 O 2の殺菌活性を高めることが知られているヒトミエロペルオキシダーゼの存在下でも、試験した17種のBV関連細菌、例えば_A. vaginae、G . vaginalis、Mobiluncus spp.、P. bivia、P. corporis、Mycoplasma hominisのいずれも不活化できないことを実証_した。^[12]生理学的濃度を超える外因性H ₂ O ₂（0.34% w/v、100 mM）のみがBV関連細菌を不活性化するのに十分であり、この濃度では膣乳酸菌（L. crispatus、L. gasseri、L. iners、L. jensenii）をより強力に不活性化した。100 mM H ₂ O ₂これは、乳酸菌が最適な好気性、低抗酸化条件下でも生成できる H 2 O 2 濃度の約 50 倍であり、生体内での推定 H ₂ O ₂濃度の約 5,000 倍である。さらに注目すべきは、わずか 1% の膣液を加えるだけで、1 M H ₂ O _{2の殺菌作用が阻害されたことである。考えられる説明としては、頸膣液と精液には、 H 2 O 2}と反応して H 2 O 2 を不活性化する可能性のあるタンパク質、糖タンパク質、多糖類、脂質、およびその他の分子が含まれていることが考えられる。さらに、膣はほとんどの時間低酸素状態であるのに対し、乳酸菌は過酸化水素を生成するために酸素を必要とする。また、細菌を有毒な H ₂ O ₂から保護するカタラーゼが乳酸菌には存在せず^{[19] [31]}、そのため乳酸菌は自身の H ₂ O ₂生成に対して無防備であることも注目に値する。したがって、過酸化水素の生成は防御の主なメカニズムではない可能性があります。

膣乳酸菌は、ラクトシン160やクリスパシンなどのバクテリオシンなどの抗菌ペプチドを産生します。^[13]阻害活性は狭い範囲（近縁のラクトバチルス属）から広い範囲（G. vaginalisやP. biviaを含む多様な細菌群）まで及びます。^{[8]また、バクテリオシンよりも広い範囲の活性スペクトルを持つバクテリオシン様物質（例：} Ligilactobacillus salivarius subsp. salivarius CRL 1328が産生する耐熱性ペプチド）も産生します。いくつかの研究は、バクテリオシンの活性は低pHによって促進されることを示唆しています。

膣内ラクトバチルスが産生する阻害物質は、有機酸、バクテリオシン、過酸化水素とともに、膣内微生物叢を保護する主な要因である。これらは、病原体による感染に対して相乗的に作用する。すべてのラクトバチルス属菌種、および1つのラクトバチルス属菌種内のすべての株が、3つのメカニズムすべてを示すわけではない。^{[13]培養依存および培養非依存技術によって評価したところ、閉経前女性の} ラクトバチルス属菌種は異なり、すなわち、 L. crispatus、L. jensenii、L. iners、L. gasseri（およびおそらくL. vaginalis）。^{[26] [27] [28] [32]}膣内ラクトバチルスは顕著な膣向性を示すことが示されており、その線毛は膣上皮細胞の受容体への付着のためのリガンドとして機能する。ヒトの膣内で発見されたラクトバチルス属菌の数が限られていることは注目に値する。このことから、特定の微生物を選択する宿主因子が存在する可能性、これらの種が膣内での定着を成功させる異常な特徴を有している可能性、またはその両方が存在する可能性が示唆される。^[33]しかし、膣向性は、健康な膣を表​​すこの選択された乳酸菌群だけでなく、BVに関連する細菌種にも当てはまる。^[34]ヒトの生殖器と腸のエコニッチで検出された微生物叢は、宿主の外で増殖することはないようであり、おそらく親と子の密接な接触によって伝播する可能性が高い。^[34]例えば、母親から新生児への生殖器微生物叢の伝播は、おそらく赤ちゃんの体、皮膚、口腔、鼻咽頭、および排泄物に均一に分布する腸内微生物叢とも伝播する。^[35]

細菌性膣炎（BV）は、ガードネレラ・ヴァギナリスとペプトストレプトコッカス・アネロビウスの存在^[36] 、および健康な膣微生物叢を構成するラクトバチルス属の種の数の減少と関連している。 ^{[37] [38] [39] [40]} BVは、日和見細菌の増殖とラクトバチルス属の種の減少を特徴とする。BVは、症候性または無症候性として現れる可能性がある。症状には、膣の悪臭、膣pHの上昇、膣のかゆみなどがある。^[41] BVが発生する原因はわかっていないが、通常は異常な膣分泌物を伴っている（Coudray＆Madhivanan、2020）。臨床現場でBVを診断するために、アムセルの基準が用いられる。これは、患者が均質で薄い膣分泌物の増加、分泌物のpHが4.5以上、分泌物を水酸化10%溶液にさらしたときにアミン臭がするか、ウェットマウントでクルー細胞が見える必要があることを意味します。臨床の場ではあまり使用されませんが、BVを診断する別の方法は、ニュージェントスコアです。ニュージェントスコアを取得するには、グラム染色技術を実行し、スケールで細菌の形態を特徴付けます。7を超えるスコアはBVに関連し、4〜6は中程度の異常、0〜3は正常です。^[42]通常、症状のある女性のみが治療を受けます。治療には抗生物質、具体的にはメトロニダゾールとクリンダマイシンが含まれます（Hay、2010）。

研究では、16S RNAシークエンシングを通じて膣内細菌叢とBV発症の相関関係が示されています。コミュニティ状態タイプ（CST）は、健康な膣内細菌叢とBV患者の膣内細菌叢の違いを識別するために使用されます。健康な膣内細菌叢のCSTのほとんどは、異なる種のラクトバチルスで構成されています。研究により、BVではL.inersが優勢な種であり、健康な膣内細菌叢ではL.crispatusが優勢な種であることがわかりました。 ^[43]

乳酸菌が優勢な健康で正常な膣内微生物叢は、民族グループ間で異なる場合があります。非病原性の膣種は、一部の女性の正常な微生物叢の一部です。^{[26] [44]}いくつかの研究では、かなりの割合（7〜33％）の健康で無症状の女性（特に黒人およびヒスパニック系の女性）^{[45] の}膣内には、目立った数の乳酸菌種が存在せず、^{[33] [46]}代わりに、乳酸菌を産生する他の細菌、すなわち、Atopobium、Leptotrichia、Leuconostoc、Megasphaera、Pediococcus、Streptococcus、Weissella属の種で構成される膣内微生物叢を持っていることが実証されています。^{[32] [33] [45]} すべての民族集団には、乳酸産生細菌を含む膣微生物叢のコミュニティがあります。^{[33] [45]}これは、すべてのコミュニティが同じように回復力があるわけではないことを意味し、膣コミュニティの回復力が低い場合、月経、性交、膣洗浄、避妊習慣など、さまざまな種類の障害に応じて、これらのコミュニティの構造に一時的な変化がより容易に発生する可能性があります。微生物コミュニティの構造と構成のこれらの違いは、これらの人種グループの女性がBVやさまざまな膣感染症にかかりやすいというよく知られた違いの根底にある可能性があります。^{[45] [47] [48]}膣の微生物叢が乱れ、他の種によって乳酸が生成される場合がありますが、^[49]膣のpHと酸の生成により、正常な膣微生物叢が確立されます。妊娠中はpHがさらに低下します。^[50]

その他の細菌種も膣内によく見られ、グラム陽性球菌（アトポビウム・ヴァギナエ、ペプトストレプトコッカス属、ブドウ球菌属、ストレプトコッカス属、バクテロイデス属、フソバクテリウム属、ガードネレラ・ヴァギナリス、モビルンカス、プレボテラ属）、およびグラム陰性腸内細菌（大腸菌など）などがある。^{[26] [27]}マイコプラズマとウレアプラズマは膣内によく見られる。一部の偏性および通性嫌気性細菌はBVと関連している。^[46]淋菌は膣内に見られ、性感染する病原体と考えられている。 ^[51]

タンポンの使用が膣内細菌叢に与える影響については議論があるが、タンポンの使用は細菌の存在バランスに大きな変化をもたらさないようである。^[52]妊娠は微生物叢を変化させ、種/属の多様性を減少させる。^[37]

健康な膣マイクロバイオームは、ガルデレラ・ヴァギナリスなどの一般的な病原菌の増殖に不利な酸性pH（< 4.5）を維持することで、細菌性膣炎、酵母菌感染症、その他の起こりうる問題の予防に役立ちます。健康な膣マイクロバイオームに存在する乳酸菌は、病原菌が利用できる生態学的ニッチも占めています。しかし、有害な細菌や細菌の不均衡は感染につながる可能性があります。^[53]

膣内細菌叢の構成に影響を与える要因としては、ストレス、年齢、ライフスタイル、食事、腸内細菌叢、抗生物質、プロバイオティクス、膣感染症など、数多くあります。

ライフスタイルは、個人の衛生状態を通じて微生物叢に影響を与える可能性があります。研究によると、膣洗浄はBVのリスク増加に関連していることが示唆されています。また、複数の性的パートナーとの性行為はBVを増加させたり、安定した微生物叢の構成を崩したりする可能性があることも示されています。 ^[54]喫煙とアルコール摂取も、間接的に代謝産物の生成プロファイルに影響を与えるため、BV発症の可能性を高めます。^[55]ストレスレベルの上昇は、コルチゾールレベルの上昇、膣グリコーゲンの減少、乳酸菌の低下、膣pHの上昇、炎症誘発反応の増加によって、膣乳酸菌のバランスに影響を与える可能性があるという考えを支持する研究もあります。^[54]

食生活が腸内細菌叢にどのような影響を与えるかは広く知られるようになってきましたが、膣内細菌叢にも同じ影響を与える可能性があります。研究によると、栄養価が高く、血糖値が低く、脂肪摂取量が少ない食事は、BVになる可能性が低くなる可能性があります。^[54]

調査により、膣内の乳酸菌の存在は性感染症の発生率の低下と関連していることが判明した。^{[56] [57]}

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