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二次代謝産物（特殊代謝産物、二次生成物、天然物とも呼ばれる）は、細菌、古細菌、真菌、動物、植物など、あらゆる生命体によって生成される有機化合物であり、生物の通常の成長、発達、または生殖に直接関与するものではありません。代わりに、一般的に生態学的相互作用を媒介し、生物の生存率や繁殖力を高めることで選択的有利性をもたらす可能性があります。[ 2 ]特定の二次代謝産物は、系統発生グループ内の限られた種に限定されることがよくあります。二次代謝産物は、草食動物に対する植物の防御やその他の種間防御において重要な役割を果たすことがよくあります。人間は、医薬品、香料、色素、娯楽用薬物として二次代謝産物を使用しています。[ 3 ]
二次代謝産物という用語は、1910年に医学と生理学のノーベル賞を受賞したアルブレヒト・コッセルによって造語されました。 [ 4 ] 30年後、ポーランドの植物学者フリードリヒ・チャペックは、二次代謝産物を窒素代謝の最終産物として記述しました。[ 5 ]
二次代謝産物は、競争や捕食などの拮抗的な相互作用だけでなく、受粉や資源の相互利用などの相利共生的な相互作用も媒介することが一般的です。通常、二次代謝産物は特定の系統または種に限定されますが、[ 6 ]種間または属間での経路全体の水平伝達が細菌（そしておそらく真菌）の進化において重要な役割を果たしているというかなりの証拠があります。 [ 7 ]また、二次代謝はさまざまな方法で異なる種に影響を与える可能性があることも研究で示されています。同じ森林で、4つの異なる樹上性有袋類の葉食動物がユーカリの二次代謝産物に対して異なる反応を示しました。[ 8 ]これは、異なるタイプの二次代謝産物が2つの草食動物の生態的ニッチを分ける可能性があることを示しています。 [ 8 ]さらに、特定の種は二次代謝産物に抵抗するように進化し、さらにはそれを自分の利益のために利用することさえあります。例えば、オオカバマダラは、毒性のある強心配糖体が存在するにもかかわらず、トウワタ（アスクレピアス）を食べることができるように進化しました。[ 9 ]この蝶は毒素に耐性があるだけでなく、積極的に毒素を隔離することで実際に利益を得ることができ、それが捕食者を遠ざけることにつながります。[ 9 ]
植物は多様な有機化合物を生成および合成することができ、それらは一次代謝物と二次代謝物の 2 つの主要なグループに分けられます。[ 10 ]二次代謝物は、生産植物の成長と生命に必須ではないが、植物と環境との相互作用に必要であり、ストレスに応じて生成される代謝中間体または生成物です。それらの抗生物質、抗真菌、および抗ウイルス特性は、植物を病原体から保護します。フェニルプロパノイドなどの一部の二次代謝物は、植物を紫外線による損傷から保護します。 [ 11 ]植物二次代謝物の人間に対する生物学的効果は、古代から知られています。アルテミシニンを含むハーブArtemisia annuaは、 2000 年以上前に中国の伝統医学で広く使用されていました。 [ 12 ]植物二次代謝物は、その化学構造によって分類され、テルペン、フェニルプロパノイド(フェノール類)、ポリケチド、およびアルカロイドの 4 つの主要なクラスに分けることができます。[ 13 ]
テルペンは、イソプレン単位から構成される天然物の大きなグループを構成します。テルペンは炭化水素のみであり、テルペノイドは酸素化された炭化水素です。テルペンの一般的な分子式は (C 5 H 8 ) n の倍数であり、ここで「n」は結合したイソプレン単位の数です。したがって、テルペンはイソプレノイド化合物とも呼ばれます。分類は、その構造中に存在するイソプレン単位の数に基づいています。一部のテルペノイド（多くのステロールなど）は一次代謝物です。二次代謝物として起源した可能性のある一部のテルペノイドは、その後、ジベレリン、ブラシノステロイド、ストリゴラクトンなどの植物ホルモンとして利用されるようになりました。
ヘミテルペンオリゴマー化によって生成されるテルペノイドの例としては、以下のようなものがある。
フェノール類は、1つ以上のヒドロキシル基を有する芳香環構造を持つ化学化合物である。フェノール類は植物の二次代謝産物の中で最も豊富に存在し、フェノール酸のような単純な分子からタンニンのような高度に重合した物質まで多岐にわたる。フェノール類は、その基本骨格に基づいて分類されている。
植物フェノールの例としては、以下のようなものがあります。
アルカロイドは、窒素を含む多様な塩基性化合物のグループです。これらは通常、植物由来で、1つ以上の窒素原子を含んでいます。化学的には非常に多様性に富んでいます。化学構造に基づいて、アルカロイドは大きく2つのカテゴリーに分類できます。
植物によって生成されるアルカロイドの例としては、以下のようなものがある。
多くのアルカロイドは、神経伝達物質受容体に結合することによって動物の中枢神経系に影響を与える。
グルコシノレートは、硫黄原子と窒素原子の両方を含む二次代謝産物であり、グルコース、アミノ酸、および硫酸塩から誘導される。
植物に含まれるグルコシノレートの一例として、ブロッコリー（Brassica oleracea var. italica ）に含まれるグルコラファニンが挙げられる。
現代医学で使用される多くの薬剤は、植物の二次代謝産物から作られている。
最もよく知られているテルペノイドはアルテミシニンとパクリタキセルです。アルテミシニンは伝統的な中国医学で広く使用されていましたが、後に中国の科学者である屠呦呦によって強力な抗マラリア薬として再発見されました。[ 16 ]彼女は後に2015年にその発見でノーベル賞を受賞しました。 [ 17 ]現在、マラリア原虫である熱帯熱マラリア原虫はアルテミシニン単独では耐性を持つようになり、世界保健機関は治療を成功させるために他の抗マラリア薬との併用を推奨しています。タキソールに含まれる活性化合物であるパクリタキセルは、卵巣がん、乳がん、肺がん、カポジ肉腫、子宮頸がん、膵臓がんなど、多くの種類のがんの治療に使用される化学療法薬です。[ 18 ] タキソールは1973年に初めて針葉樹である太平洋イチイの樹皮から分離されました。[ 19 ]
モルヒネとコデインはどちらもアルカロイド類に属し、ケシから抽出される。モルヒネは1804年にドイツの薬剤師フリードリヒ・ゼルチュルナーによって発見された。t. [ 20 ]ケシから抽出された最初の活性アルカロイドです。主に強力な鎮痛効果で知られていますが、モルヒネは息切れの治療やヘロインなどのより強力なオピオイドへの依存症の治療にも使用されます。[ 21 ] [ 22 ]人間に対するプラスの効果にもかかわらず、モルヒネには中毒、ホルモンバランスの崩れ、便秘などの非常に強い副作用があります。[ 22 ] [ 23 ]モルヒネは非常に依存性が高いため、世界中で厳しく管理されている物質であり、非常に重篤な場合にのみ使用され、一部の国では社会的な偏見のために世界平均と比較して使用量が少なくなっています。[ 24 ]
コデインは、ケシから抽出されるアルカロイドで、世界保健機関によると世界で最も広く使用されている薬物と考えられています。コデインは、カフェインや広く使用されている赤い染料アリザリンの発見でも知られるフランスの化学者ピエール・ジャン・ロビケによって1832年に初めて単離されました。[ 26 ]主にコデインは軽度の痛みや咳の緩和に使用されますが[ 27 ]、場合によっては下痢や過敏性腸症候群の一部の治療にも使用されます。[ 27 ]コデインの効力は経口摂取したモルヒネの0.1～0.15倍であるため[ 28 ]、はるかに安全に使用できます。コデインはケシから抽出できますが、植物中の純粋なコデインの量が少ないため、このプロセスは経済的に実現可能ではありません。はるかに豊富なモルヒネのメチル化の化学プロセスが主な製造方法です。[ 29 ]
アトロピンは、ナス科の植物であるベラドンナ（Atropa belladonna）から最初に発見されたアルカロイドです。アトロピンは19世紀に初めて単離されましたが、その医療用途は少なくとも紀元前4世紀にまで遡り、傷、痛風、不眠症の治療に使用されていました。現在、アトロピンは徐脈の治療や有機リン中毒の解毒剤として静脈内投与されています。アトロピンの過剰摂取はアトロピン中毒を引き起こし、視界のぼやけ、吐き気、発汗の減少、口渇、頻脈などの副作用が生じる可能性があります。[ 30 ]
レスベラトロールはフラボノイド類のフェノール化合物です。ブドウ、ブルーベリー、ラズベリー、ピーナッツに豊富に含まれています。寿命を延ばし、がんや心臓病のリスクを軽減するための栄養補助食品として一般的に摂取されていますが、その有効性を裏付ける強力な証拠はありません。[ 31 ] [ 32 ]それにもかかわらず、フラボノイドは一般的に人間に有益な効果があるとされています。[ 33 ]いくつかの研究では、フラボノイドが直接的な抗菌活性を持つことが示されています。[ 34 ]ケルセチンなどのフラボノイドは抗生物質と相乗効果を発揮し、細菌量を抑制できることが、多くの試験管内試験と限られた試験管内試験で示されています。 [ 35 ]
ジゴキシンは、 1785年にウィリアム・ウィザリングによってジギタリス（Digitalis）植物から初めて抽出された強心配糖体です。通常、心房細動、心房粗動、心不全などの心臓疾患の治療に使用されます。[ 36 ]しかし、ジゴキシンには、吐き気、徐脈、下痢、さらには生命を脅かす不整脈などの副作用があります。
真菌の二次代謝産物の主な3つのクラスは、ポリケチド、非リボソームペプチド、テルペンです。真菌の二次代謝産物は成長に必須ではありませんが、生態的ニッチにおける真菌の生存に不可欠な役割を果たしています。[ 37 ]最もよく知られている真菌の二次代謝産物は、 1928年にアレクサンダー・フレミングによって発見されたペニシリンです。その後、1945年にフレミングはエルンスト・チェーンとハワード・フローリーとともに、第二次世界大戦での死者数を10万人以上減らす上で極めて重要だったペニシリンの発見によりノーベル賞を受賞しました。 [ 38 ]
その他の真菌二次代謝産物の例としては、以下のようなものがある。
ロバスタチンは、コレステロール値を下げる目的でFDAが承認した最初の二次代謝物です。ロバスタチンは、ヒラタケ[ 39 ] 、紅麹[ 40 ]、プーアル茶[ 41 ]に低濃度で天然に存在します。ロバスタチンの作用機序は、 HMG-CoA還元酵素の競合阻害であり、HMG-CoAをメバロン酸に変換する律速酵素です。
真菌の二次代謝産物も人間に危険な場合があります。ライ麦によく生える麦角菌の一種であるClaviceps purpureaは、摂取すると死に至ります。C . purpureaに含まれる有毒アルカロイドの蓄積により、発作や痙攣、下痢、知覚異常、かゆみ、精神病、壊疽などの症状が現れます。現在、麦角菌を除去するには、ライ麦を塩水溶液に入れ、健康な穀物を沈め、感染した穀物を浮かせる必要があります。[ 42 ]
細菌による二次代謝産物の生産は、栄養不足や環境ストレスへの反応として定常期に始まります。細菌における二次代謝産物の合成は、細菌の増殖に必須ではありませんが、細菌が生態的ニッチとより良く相互作用することを可能にします。細菌における二次代謝産物生産の主な合成経路は、β-ラクタム、オリゴ糖、シキミ酸、ポリケチド、および非リボソーム経路です。 [ 43 ]多くの細菌二次代謝産物は哺乳類に対して毒性があります。これらの有毒化合物が分泌されると外毒素として知られ、原核生物の細胞壁に存在するものは内毒素として知られています。
細菌の二次代謝産物の例としては、以下のようなものがある。
古細菌は、バイオテクノロジーにおいて重要な応用が期待される様々な二次代謝産物を生成する能力を持つ。[ 50 ]このことは知られているものの、古細菌における二次代謝産物の生合成経路は、細菌におけるものほどよく理解されていない。特に、古細菌は細菌に一般的に存在する生合成遺伝子の一部を欠いていることが多く、これは古細菌がこれらの化合物を合成するための独自の代謝経路を持っている可能性を示唆している。[ 50 ]
細胞外ポリマー物質は、有害な有機化学物質を効果的に吸着および分解することができます。これらの化合物はさまざまな生物によって生成されますが、古細菌は塩分濃度に対する高い耐性と嫌気性で増殖する能力があるため、廃水処理に特に有望です。[ 51 ]
選択育種は、グレープフルーツの苦味の原因となるナリンギンなど、食品中の望ましくない二次代謝産物を減らすために使用された最初のバイオテクノロジー技術の 1 つとして使用されました。[ 52 ]場合によっては、植物中の二次代謝産物の含有量を増やすことが望ましい結果となります。従来、これは、生育条件の制御、植物の季節性の緩和、または寄生虫や有害な微生物からの保護を可能にする、試験管内植物組織培養技術を使用して行われてきました。[ 53 ]二次代謝産物の合成は、ジャスモン酸、UV-B、またはオゾンなどのエリシターを組織植物培養に導入することによってさらに強化できます。これらの化合物は植物にストレスを与え、二次代謝産物の生産を増加させます。
二次代謝産物の収量をさらに高めるため、新たな手法が開発されてきました。Evolva社が採用している新しい手法は、組換え酵母S. cerevisiae株を用いて、通常植物に存在する二次代謝産物を生産するものです。Evolva社で最初に合成に成功した化学物質はバニリンで、食品・飲料業界で香料として広く使用されています。このプロセスでは、目的の二次代謝産物遺伝子を組換え酵母の人工染色体に挿入することで、バニリンを合成します。現在、Evolva社はステビア、レスベラトロール、ヌートカトンなど、多種多様な化学物質を生産しています。
組換え技術の発展に伴い、生物多様性条約の遺伝資源へのアクセス及びその利用から生じる利益の公正かつ衡平な配分に関する名古屋議定書が2010年に署名されました。この議定書は、小規模で貧しい国々の搾取を防ぐために、遺伝資源の保全と保護を規定しています。生物多様性の高い国々から採取された遺伝資源、タンパク質資源、または低分子資源が利益を生むようになった場合、原産国に対する補償制度が設けられました。[ 54 ]
ウィキメディア・コモンズにある二次代謝産物に関するメディア