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腸内細菌叢、腸内マイクロバイオーム、腸内フローラは、動物の消化管に生息する細菌、古細菌、真菌、ウイルスなどの微生物です。[1] [2]消化管メタゲノムは、腸内細菌叢のすべてのゲノムの集合体です。[3] [4]腸は、ヒトのマイクロバイオームの主な場所です。[5]腸内細菌叢は、コロニー形成、病原体への抵抗、腸上皮の維持、食事や医薬品の代謝、免疫機能の制御、さらには腸脳相関を通じた行動への影響など、幅広い影響を及ぼします。[4]
腸内細菌叢の微生物構成は、消化管の領域によって異なります。結腸は、これまで研究されたヒト関連の微生物群の中で最も微生物密度が高く、300～1000種の微生物が存在します。[6]細菌は最大かつ現在までに最も研究が進んだ構成要素であり、腸内細菌の99%は約30種または40種に由来します。[7]排泄物の乾燥質量の最大60%は細菌です。[8]腸内細菌の99%以上は嫌気性菌ですが、盲腸では好気性細菌の密度が高くなります。[5]ヒトの腸内細菌叢には、ヒトゲノムの約100倍の遺伝子があると推定されています。
概要
ヒトでは、腸内細菌叢は体の他の部位と比較して、細菌の数と種が最も多い。[9]腸内細菌叢を構成する細菌の数は、およそ10 13～10 14（10,000～100,000億）である。[10] ヒトでは、腸内細菌叢は出生時に形成され、2歳までに徐々に成人に似た状態に移行し、[11]腸上皮と腸粘膜バリアの発達と成熟と一致している。このバリアは、腸内細菌叢との共生関係を維持し、病原体に対する防御を提供するために不可欠である。[12] [13]
一部の腸内細菌叢とヒトとの関係は、単なる共生（無害な共存）ではなく、むしろ共生関係です。[5] : 700 一部のヒト腸内微生物は、食物繊維を酢酸や酪酸などの短鎖脂肪酸（SCFA）に発酵させ 、宿主に吸収させることで宿主に利益をもたらします。 [9] [14]腸内細菌は、特定のビタミンB群やビタミンKの合成、胆汁酸、ステロール、異物代謝にも関与しています。[5] [14] SCFAやそれらが産生する他の化合物の全身的重要性はホルモンのようなもので、腸内細菌叢自体は内分泌器官のように機能しているようです。[14]腸内細菌叢の調節不全は、多くの炎症性疾患や自己免疫疾患と相関しています。[9] [15]
人間の腸内細菌叢の構成は、時間の経過とともに、食生活の変化や全体的な健康状態の変化に応じて変化します。[9] [15] 2016年の系統的レビューでは、市販されている特定のプロバイオティクス菌株を用いて実施された前臨床および小規模なヒト試験を調査し、特定の中枢神経系疾患に最も有効である可能性のある菌株を特定しました。[16]野菜や繊維が豊富な地中海式ダイエットは、脳に有益な細菌の活動と成長を刺激することも強調する必要があります。[17]
分類
腸内細菌叢の微生物構成は、消化管全体で異なります。胃と小腸には、比較的少数の細菌種が一般的に存在します。[6] [18]対照的に、結腸には、これまで研究されたヒト関連微生物群集の中で最も高い微生物密度があり[19]、腸内容物1グラムあたり10 10～ 10 11 （100億～1000億）個の細胞が含まれています。 [20]これらの細菌は300～1000種の細菌で構成されています。[6] [18]ただし、細菌の99％は約30～40種に由来しています。[7]腸内に豊富に存在するため、細菌は排泄物の乾燥質量の60％を占めています。[8]真菌、原生生物、古細菌、ウイルスも腸内細菌叢に存在しますが、それらの活動についてはあまりわかっていません。[21]
腸内細菌の99%以上は嫌気性細菌ですが、盲腸では好気性細菌が高密度に存在します。[5]これらの腸内細菌叢には、ヒトゲノムの約100倍の遺伝子が含まれていると推定されています。[22]
腸内の多くの種は培養できないため、宿主の外で研究されていません。 [ 18] [7] [23]ほとんどの個人に共通するコア微生物種は少数ですが、微生物の個体群は大きく異なる場合があります。[24]個人内では、微生物の個体群は時間の経過とともにほぼ一定に保たれますが、ライフスタイル、食事、年齢の変化により多少の変化が生じます。[6] [25]ヒトマイクロバイオームプロジェクトは、ヒトの腸内および他の体の部位の微生物叢をよりよく記述することを目指しています。[要出典]
ヒトの腸内には、バシロタ門（フィルミクテス門）、バクテロイデス門、放線菌門、シュードモナス門の4つの主要な細菌門が存在する。[26]ほとんどの細菌は、バクテロイデス属、クロストリジウム属、フェカリバクテリウム属、[6] [7]ユーバクテリウム属、ルミノコッカス属、ペプトコッカス属、ペプトストレプトコッカス属、ビフィズス菌属に属している。[6] [7]大腸菌や乳酸菌などの他の属も、少量存在する。[6]バクテロイデス属の種だけで、腸内細菌全体の約30%を占めており、この属が宿主の機能に特に重要であることを示唆している。[18]
腸内で検出されている真菌属には、カンジダ、サッカロミセス、アスペルギルス、ペニシリウム、ロドトルラ、トラメテス、プレオスポラ、スクレロチニア、ブルレラ、ガラクトミセスなどがある。 [ 27] [28] ロドトルラは炎症性腸疾患の患者に最も多く見られ、カンジダはB型肝硬変や慢性B型肝炎の患者に最も多く見られる。[27]
自然環境中に真菌が蔓延しているため、どの属や種が腸内菌叢の永久的なメンバーであるかを判断することは困難です。[29] [30]ペニシリウムがチーズなどの食物源から得られる腸内細菌叢の永久的なメンバーであるか一時的なメンバーであるかについて研究が進行中ですが、この属のいくつかの種は、体温とほぼ同じ約37°Cの温度で生存することが知られています。[30]ビール酵母である サッカロミセス・セレビシエは、摂取された後に腸に到達することが知られており、過剰に増殖した場合は自家醸造症候群の原因となる可能性があります。 [30] [31] [32]一方、カンジダ・アルビカンスは永久的なメンバーである可能性が高く、出生時に垂直感染によって獲得されると考えられています。[33] [医学的引用が必要]
古細菌は、発酵による細菌産物の代謝に重要な腸内細菌叢のもう一つの大きなクラスを構成します。
工業化は微生物叢の変化と関連しており、多様性の減少は特定の種を絶滅に追い込む可能性があります。2018年に研究者らはヒト微生物叢のバイオバンクリポジトリを提案しました。[34]
エンテロタイプ
エンテロタイプとは、年齢、性別、体重、国籍に関係なく、ヒトの腸内微生物叢における細菌学的生態系に基づいて生物を分類するものである。 [35]長期的な食生活がエンテロタイプに影響を与えるという兆候がある。[36]ヒトのエンテロタイプは3つ提案されているが、[35] [37]その価値は疑問視されている。[38]
構成
バクテリオーム
胃
胃は酸性度が高いため、ほとんどの微生物はそこでは生存できません。胃内微生物叢の主な細菌は、フィルミクテス門、バクテロイデス門、放線菌門、フソバクテリオタ門、プロテオバクテリア門の5つの主要門に属します。優勢な属は、プレボテラ属、連鎖球菌属、ベイロネラ属、ロチア属、ヘモフィルス属です。[39]既存の胃内微生物叢とH.ピロリ菌の導入との相互作用は、病気の進行に影響を与える可能性があります。[39] H.ピロリ菌が存在すると、それが微生物叢の優勢になります。[40]
腸
小腸は胃に近く、その影響を受けているため、微量の微生物が含まれています。グラム陽性 球菌と桿菌が、小腸で見られる主な微生物です。[5]しかし、小腸の遠位部では、アルカリ性条件が腸内細菌科のグラム陰性細菌を促進します。[5]小腸の細菌叢は、広範囲にわたる腸の機能を助けます。細菌叢は、腸の発達と有用性を可能にする調節信号を提供します。小腸で細菌が過剰に増殖すると、腸不全につながる可能性があります。[42]さらに、大腸には人体で最大の細菌生態系があります。[5]大腸と糞便の細菌叢の約99％は、バクテロイデスやビフィズス菌などの偏性嫌気性菌で構成されています。[43]大腸の微生物群集を混乱させる要因としては、抗生物質、ストレス、寄生虫などが挙げられる。[5]
細菌は結腸内の細菌叢の大部分を占め[44] 、糞便窒素の60%を占めています。[6]この事実により、糞便はあらゆる検査や実験のための腸内細菌叢の理想的な供給源となり、糞便検体から核酸を抽出し、細菌プライマーを使用して細菌の16S rRNA遺伝子配列を生成します。この形式の検査は、生検などのより侵襲的な技術よりも好ましい場合がよくあります。
腸内微生物叢は、バクテロイデス門、バシロタ門（フィルミクテス門）、放線菌門、シュードモナス門、ヴェルコミクロビオタ門の5つの門が支配的 で、バクテロイデス門とバシロタ門が構成の90%を占めています。[45]腸内には300 [6]から1000種の菌が生息しており、 [18]約500種という推定が最も多くなっています。 [46] [47]ただし、細菌の99%は30種から40種程度に由来すると考えられており、健康な成人ではFaecalibacterium prausnitzii（フィルミクテス門）が最も一般的な種です。[7] [48]
研究によると、腸内細菌叢と人間の関係は単なる片利共生（無害な共存）ではなく、むしろ相利共生関係であることが示唆されている。[18]人間は腸内細菌叢がなくても生きられるが、[46]微生物は、未使用のエネルギー基質の発酵、プロピオン酸や酢酸などの代謝最終産物を介して免疫システムを訓練、有害種の増殖防止、腸の発達の調節、宿主のためのビタミン（ビオチンやビタミンKなど）の生成、宿主に脂肪を蓄えるように指示するホルモンの生成など、多くの有用な機能を果たす。[5]腸内細菌叢とそのマイクロバイオームまたは遺伝子集合体の大幅な変化と不均衡は、肥満に関連している。[49]しかし、特定の条件下では、一部の種は感染を引き起こしたり、宿主の癌リスクを高めたりして病気を引き起こす可能性があると考えられている。 [6] [44]
マイコバイオーム
真菌や原生生物も腸内細菌叢の一部を構成しているが、その活動についてはあまり知られていない。[50]
ヴィローム
変化
年
生涯を通じてマイクロバイオームの構成の進化には共通のパターンがあります。[52]一般的に、糞便サンプルの微生物叢構成の多様性は、子供よりも成人の方が有意に高いですが、個人差は子供の方が成人よりも大きいです。[53]微生物叢が成人のような構成に成熟する過程の多くは、生後3年間に起こります。[53]
マイクロバイオームの構成が変化すると、腸内で生成される細菌タンパク質の構成も変化します。成人のマイクロバイオームでは、発酵、メタン生成、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジンの代謝に関与する酵素が高頻度に存在しています。対照的に、乳児のマイクロバイオームでは、システイン代謝と発酵経路に関与する酵素が優勢です。 [53]
地理
腸内微生物叢の構成は、集団の地理的起源に依存している。Prevotellaのトレードオフ、尿素分解酵素遺伝子の発現、グルタミン酸合成酵素/分解、またはアミノ酸分解やビタミン生合成に関与する他の酵素をコードする遺伝子の発現の変化は、米国、マラウイ、またはアメリカインディアン起源の集団間で大きな違いを示している。[53]
米国の人口はグルタミンの分解をコードする酵素とビタミンおよびリポ酸の生合成に関与する酵素の発現率が高いのに対し、マラウイおよびアメリカインディアンの人口はグルタミン酸合成酵素をコードする酵素の発現率が高く、また彼らのマイクロバイオームにはα-アミラーゼが過剰に含まれています。米国の人口はトウモロコシを多く含む食事をするアメリカインディアンやマラウイの人口よりも脂肪分の多い食事をしているため、食事が腸内細菌構成の主な決定要因であると考えられます。[53]
さらなる研究により、ヨーロッパの子どもとアフリカの田舎の子どもの腸内細菌叢の構成に大きな違いがあることがわかった。フィレンツェの子どもの便中細菌をブルキナファソの小さな田舎町ブルポンの子どもの便中細菌と比較した。この村に住む典型的な子どもの食事は、脂肪や動物性タンパク質がほとんどなく、多糖類や植物性タンパク質が豊富だった。ヨーロッパの子どもの便中細菌はフィルミクテス属が優勢で、生物多様性が著しく減少していたが、ブルポンの子どもの便中細菌はバクテロイデス属が優勢だった。アフリカ人の腸内細菌叢の生物多様性の増加と異なる構成は、通常は消化できない植物性多糖類の消化を助け、非感染性の結腸疾患の発生率を低下させる可能性がある。[54]
より小規模な研究では、家族内で多くの共通の環境曝露を共有することが、個々のマイクロバイオームの構成を強く決定する要因であることが示されています。この影響は遺伝的影響を及ぼさず、文化的に異なる集団でも一貫して観察されています。[53]
栄養失調
栄養失調の子どもは健康な子どもに比べて腸内細菌叢が未成熟で多様性に乏しく、栄養不足に伴うマイクロバイオームの変化が栄養失調の病態生理学的原因となる可能性がある。[55] [56]栄養失調の子どもは、病原性腸内細菌叢の潜在的割合が高く、口や喉に酵母菌が多く存在する傾向がある。 [57]食生活を変えると、腸内細菌叢の構成と多様性に変化が生じる可能性がある。[58]
人種と民族
アメリカン・ガット・プロジェクトとヒト・マイクロバイオーム・プロジェクトの研究者らは、12の微生物ファミリーが個人の人種や民族によって豊富に異なることを発見した。これらの関連性の強さはサンプル数が少ないために制限されている。アメリカン・ガット・プロジェクトは1,375人からデータを収集したが、そのうち90%は白人だった。[59]アムステルダムで行われた都市環境での健康的な生活（HELIUS）研究では、オランダ系の人の腸内微生物叢の多様性が最も高く、南アジア系とスリナム系の人の多様性が最も低いことがわかった。研究結果は、同じ人種や民族の人は、異なる人種的背景を持つ人よりもマイクロバイオームが類似していることを示唆した。[59]
社会経済的地位
2020年現在、少なくとも2つの研究で、個人の社会経済的地位（SES）と腸内細菌叢の関連性が実証されています。シカゴで行われた研究では、高SES地域に住む人々は、細菌叢の多様性が高いことがわかりました。高SES地域の人々は、バクテロイデス菌も豊富でした。同様に、英国で行われた双子の研究では、高SESは腸内多様性の高さにも関連していることがわかりました。[59]
人間の乳児における獲得
腸内細菌叢の確立は、成人の健康だけでなく、消化管の機能にとっても重要です。[60]人間の場合、腸内細菌叢は親から子への伝達や食物、水、その他の環境源からの移行を通じて獲得されるため、生後1～2年以内に成人と同様の腸内細菌叢が形成されます。[61] [12]
正常胎児の消化管は無菌であるとする従来の見解だが、この見解はここ数年で異論が出ている。[期間? ] [62]子宮内環境に細菌が存在する可能性を示唆する複数の証拠が出始めている。ヒトでは、胎児に微生物のコロニー形成が起こる可能性があることが研究で示されている[63]ある研究では、胎盤生検でラクトバチルス属とビフィズス菌属が存在したことが示されている。[64]いくつかのげっ歯類研究では、無菌帝王切開で生まれた赤ちゃんの羊水と胎盤、および胎便に細菌が存在することが実証されている。 [ 65] [66]別の研究では、研究者が細菌培養物を妊娠マウスに経口投与し、子孫に細菌を検出した。これは、血流を介した消化管と羊水の間の伝播によって生じたものと考えられる。[67]しかし研究者らは、これらの子宮内細菌の起源、それらが生きているかどうか、そしてそれらの役割はまだ解明されていないと警告している。[68] [64]
出産中および出産後すぐに、母親および周囲の環境からの細菌が乳児の腸内に定着します。[12]細菌の正確な発生源は完全には解明されていませんが、産道、他の人（両親、兄弟、病院職員）、母乳、食物、乳児が関わる一般的な環境などが含まれる可能性があります。[69]研究によると、膣分娩で生まれた乳児のマイクロバイオームは帝王切開で生まれた乳児のマイクロバイオームとは大きく異なり、膣分娩で生まれた乳児は腸内細菌のほとんどを母親から受け継いでいますが、帝王切開で生まれた乳児のマイクロバイオームには病院環境に関連する細菌が多く含まれていることがわかっています。[70]
生後1年間、腸内細菌叢の構成は一般的に単純で、時間とともに大きく変化し、個人によって異なる。[12]初期の細菌集団は一般的に通性嫌気性生物である。研究者らは、これらの初期の定着者が腸内の酸素濃度を低下させ、その結果、バクテロイデス門、放線菌門、バシロタなどの偏性嫌気性細菌が定着し、繁殖できるようになると考えている。[12]母乳で育った乳児はビフィズス菌が優勢になるが、これはおそらく母乳中にビフィズス菌の成長因子が含まれていることと、母乳にはプレバイオティクス成分が含まれており、細菌の健全な成長を可能にするためである。 [64] [71]母乳には、乳児の免疫系の寛容性と調節を助ける免疫グロブリンA（IgA）のレベルも高い。[72]対照的に、粉ミルクで育った乳児の微生物叢はより多様であり、腸内細菌科、腸球菌、ビフィズス菌、バクテロイデス、クロストリジウムの数が多い。 [73]
帝王切開、抗生物質、粉ミルクによる授乳は、腸内微生物叢の構成を変える可能性がある。[64]抗生物質で治療された子どもの腸内細菌叢は、安定性が低く、多様性に欠ける。[74]帝王切開は、母子間の細菌伝播を阻害することが示されており、セリアック病、喘息、 1型 糖尿病などの疾患のリスクを高め、子孫の全体的な健康に影響を与える。[64]これは、健康な腸内微生物叢の重要性をさらに証明している。微生物叢を回復させるさまざまな方法が研究されており、通常は乳児を母親の膣内容物にさらしたり、プロバイオティクスを経口投与したりすることが含まれる。[64]
機能
1995年に腸内細菌叢の研究が始まったとき[75] 、腸内細菌叢には3つの重要な役割があると考えられていました。病原体に対する直接的な防御、腸上皮の発達と維持、そこでの抗体産生の誘導による宿主防御の強化、食物中の消化できない化合物の代謝です。その後の研究では、発達中の免疫システムの訓練における役割が発見され、さらに腸脳軸における役割に焦点が当てられました[76]。
病原体の直接阻害
腸内細菌叢は、その空間を完全に定着させ、利用可能な栄養素をすべて利用し、栄養素を奪い合う有害な微生物を殺したり阻害したりするサイトカインと呼ばれる化合物を分泌することで、病原体に対する防御に直接的な役割を果たしている。 [77]腸内細菌の異なる株は、異なるサイトカインの生成を引き起こす。サイトカインは、感染に対する炎症反応を開始するために免疫系によって生成される化学物質である。腸内細菌叢の破壊は、そうでなければ休止状態に保たれるクロストリディオイデス・ディフィシルのような競合微生物が定着することを可能にする。[77]
腸管防御と免疫システムの発達
人間の場合、生後1～2年以内に成人と同様の腸内細菌叢が形成されます。[12]腸内細菌叢が確立されるにつれて、腸の内壁（腸上皮とそこから分泌される腸粘膜バリア）も発達し、ある程度は共生微生物に対して寛容で、さらには共生微生物を支え、病原性微生物に対するバリアも提供します。[12]具体的には、粘膜を生成する杯細胞が増殖し、粘膜層が厚くなり、「友好的な」微生物が定着して餌を得ることができる外側の粘膜層と、これらの微生物でさえ侵入できない内側の層が形成されます。[12] [13]さらに、腸管上皮の一部を形成し、病原体を検知して反応する腸管関連リンパ組織（GALT）の発達は、腸内細菌叢が発達して確立する時期に現れ、発達します。[12]発達したGALTは腸内細菌叢の種に対して耐性がありますが、他の微生物に対しては耐性がありません。[12]また、GALTは通常、乳児がさらされる食品だけでなく、食品の消化産物や、食品から生成される腸内細菌叢の代謝物（代謝によって形成される分子）に対しても耐性になります。[12]
ヒトの免疫系は、自己防衛のために免疫系に炎症を起こさせるサイトカインや、恒常性維持のために免疫反応を抑え、傷害や損傷後の治癒を可能にするサイトカインを作り出す。 [12]腸内細菌叢にみられる様々な細菌種は、選択的に免疫系にサイトカインを作らせることができることが示されており、例えば、バクテロイデス・フラジリスや一部のクロストリジウム属は抗炎症反応を促し、一部の分節糸状細菌は炎症性サイトカインの産生を促す。[12] [78]腸内細菌叢は、免疫系による抗体の産生も調節することができる。 [12] [79]この調節の機能の1つは、 B細胞をIgAにクラススイッチさせることである。ほとんどの場合、B細胞はクラススイッチを誘発するためにTヘルパー細胞からの活性化を必要とするが、別の経路では、腸内細菌叢は腸上皮細胞によるNF-κBシグナル伝達を引き起こし、さらなるシグナル伝達分子の分泌をもたらす。[80]これらのシグナル分子はB細胞と相互作用してIgAへのクラススイッチを誘導する。[80] IgAは腸のような粘膜環境で使用される重要なタイプの抗体である。IgAは腸内コミュニティの多様化を助け、炎症反応を引き起こす細菌を排除するのに役立つことがわかっている。[81]最終的に、IgAは宿主と腸内細菌の間の健康な環境を維持する。[81]これらのサイトカインと抗体は腸外、肺や他の組織に影響を及ぼす可能性がある。[12]
腸内細菌が免疫系の細胞に影響を及ぼす代謝産物を生成する能力によっても、免疫系が変化する可能性がある。例えば、短鎖脂肪酸（SCFA）は、一部の腸内細菌によって発酵によって生成される。[82] SCFAは、好中球、好塩基球、好酸球などの自然免疫細胞の産生を急速に増加させる。[82]これらの細胞は、感染の拡大を抑制しようとする自然免疫系の一部である。
代謝
腸内細菌叢がなければ、人体は摂取した未消化の炭水化物の一部を利用することができない。なぜなら、腸内細菌叢の中には、人体細胞にはない、特定の多糖類を分解する酵素を持つものがあるからである。[14]無菌環境で育ち、腸内細菌叢を欠くげっ歯類は、普通の人と同じ体重を維持するために、30%多くカロリーを摂取する必要がある。 [14]細菌の助けがなければ人間が消化できない炭水化物には、乳糖不耐症の場合の乳糖や、腸で生成される糖アルコール、粘液、タンパク質など、体が消化・吸収できなかった特定のデンプン、繊維、オリゴ糖、糖類などがある。 [9] [14]
細菌は、糖分解発酵と呼ばれる発酵によって、発酵した炭水化物を短鎖脂肪酸に変えます。 [47]生成物には、酢酸、プロピオン酸、酪酸などがあります。[7] [47]これらの物質は宿主細胞によって使用され、主要なエネルギー源と栄養源となります。[47]ガス（シグナル伝達に関与し[87]鼓腸を引き起こす可能性があります）や乳酸などの有機酸も発酵によって生成されます。[7]酢酸は筋肉によって使用され、プロピオン酸は肝臓でのATP生成を促進し、酪酸は腸の細胞にエネルギーを提供します。[47]
腸内細菌叢はビオチンや葉酸などのビタミンを合成し、マグネシウム、カルシウム、鉄などの食物ミネラルの吸収を促進します。 [6] [25] メタノブレビバクター・スミティは細菌種ではなく、むしろ古細菌ドメイン のメンバーであるという点でユニークであり、人間の消化管微生物叢で最も豊富なメタン産生古細菌種です。[88]
腸内細菌叢は、体内で生成されないか、あるいは生成されても少量であるビタミンKとB12の供給源としても機能します。[ 89 ] [90]
セルロースの分解
セルロースを分解する細菌（ルミノコッカスなど）は、類人猿、古代の人類社会、狩猟採集社会、さらには現代の農村地帯に広く分布している。しかし、工業化社会では稀である。ヒトに関連する菌株は、トウモロコシ、米、小麦などの特定の植物繊維を分解できる遺伝子を獲得している。霊長類に見られる細菌株は、多くの非ヒト霊長類の食事の一部である昆虫に豊富に含まれるポリマーであるキチンを分解することもできる。ヒトの腸内におけるこれらの細菌の減少は、西洋的なライフスタイルへの移行に影響された可能性が高い。[91]
薬理微生物学
ヒトのメタゲノム（すなわち、個体および個体の体表または体内に生息するすべての微生物の遺伝子構成）は、個人間で大きく異なります。[92] [93]ヒトの体内の微生物細胞の総数（100兆個以上）は、ホモサピエンスの細胞（数十兆個）を大幅に上回っているため、[注 1] [92] [94]薬剤と個体のマイクロバイオームの間には、薬剤がヒトのマイクロバイオームの構成を変える、薬剤の薬物動態プロファイルを変更する微生物酵素による薬剤代謝、薬剤の臨床効果と毒性プロファイルに影響を与える微生物薬剤代謝など、相互作用が生じる可能性があります。[92] [93] [95]
腸内細菌叢は炭水化物以外にも、薬物、植物化学物質、食品毒性物質などの他の異物も代謝することができます。30種類以上の薬物が腸内細菌叢によって代謝されることがわかっています。[96]薬物の微生物代謝によって薬物が不活性化されることもあります。[97]
薬物代謝への寄与
腸内細菌叢は、多様な遺伝子を含む豊かなコミュニティであり、特に経口摂取される薬剤を改変する大きな生化学的能力を持っています。 [ 98]腸内細菌叢は、直接的および間接的なメカニズムを介して薬物代謝に影響を及ぼす可能性があります。 [99]直接的なメカニズムは、投与された薬剤の化学構造を変更できる微生物酵素によって媒介されます。[100]逆に、間接的な経路は、シトクロムP450などの宿主代謝酵素の発現に影響を与える微生物代謝物によって媒介されます。[101] [99]腸内細菌叢が薬剤の薬物動態と生物学的利用能に及ぼす影響は、数十年前に調査されました。[102] [103] [104]これらの影響は多様であり、ロバスタチンなどの不活性薬剤を活性化したり、[105]ジゴキシンなどの活性薬剤を不活性化したり、 [106]イリノテカンのように薬剤毒性を引き起こしたりする可能性があります。[107]それ以来、腸内細菌叢が多くの薬物の薬物動態に与える影響が精力的に研究されてきた。[108] [98]
ヒトの腸内細菌叢は、投与された薬物がヒトに及ぼす効果を調節する上で重要な役割を果たしている。腸内細菌叢は直接的には、デカルボキシラーゼおよびデヒドロキシラーゼ酵素によるL-ドーパの微生物生体内変換など、薬物を代謝する能力を持つ一連の酵素を合成および放出することができる。[100]逆に、腸内細菌叢は宿主の薬物代謝を調節することで薬物の代謝を変えることもできる。このメカニズムは、微生物代謝物によって媒介されるか、宿主代謝物の改変によって媒介され、その結果宿主代謝酵素の発現が変化する。[101]
多数の研究により、50種類以上の薬剤が腸内細菌叢によって代謝されることが実証されている。[108] [99]例えば、ラクトン系プロドラッグであるロバスタチン（コレステロール低下剤）は、ヒトの腸内細菌叢によって部分的に活性化され、活性な酸ヒドロキシル化代謝物を形成する。[105]逆に、ジゴキシン（うっ血性心不全の治療薬）は、腸内細菌叢の一員（すなわち、エッガーテラ・ ランタ）によって不活性化される。[109] エッガーテラ・ ランタは、ジゴキシンによってアップレギュレーションされ、ジゴキシンの不活性化に関連するシトクロムをコードするオペロンを有する。[109]腸内細菌叢は、イリノテカンなどの化学療法剤の有効性や毒性を調節することもできる。[110]この効果は、胃腸毒性を引き起こすイリノテカンの活性型を回復させるマイクロバイオームにコード化されたβ-グルクロニダーゼ酵素に由来する。[111]
二次代謝物
腸内の微生物群集は、食物繊維やインドールや胆汁酸などの内因性生物学的化合物などの食物の代謝変換から生成される独特な二次代謝産物を生成する大きな生化学的能力を持っています。[112] [113] [114]微生物代謝産物、特に短鎖脂肪酸（SCFA）と二次胆汁酸（BA）は、人間の健康状態や病状において重要な役割を果たしています。[115] [116] [117]
腸内細菌叢によって生成される最も重要な細菌代謝産物の一つは、二次胆汁酸（BA）である。[114]これらの代謝産物は、コール酸（CA）やケノデオキシコール酸（CDCA）などの一次胆汁酸が細菌によってそれぞれリトコール酸（LCA）とデオキシコール酸（DCA）などの二次胆汁酸（BA）に変換されることによって生成される。 [118]肝細胞によって合成され、胆嚢に蓄えられる一次胆汁酸は疎水性である。これらの代謝産物はその後、腸内細菌叢によって疎水性が増した二次代謝産物に代謝される。 [118]胆汁酸塩加水分解酵素（BSH）は、バクテロイデス門、フィルミクテス門、放線菌門などの腸内細菌叢全体で保存されており、二次胆汁酸代謝の第一段階を担っている。[118] DCAやLCAなどの二次胆汁酸（BA）は、クロストリディオイデス・ディフィシルの発芽と増殖の両方を阻害することが実証されている。 [117]
腸内細菌叢異常
腸内細菌叢は腸の恒常性維持に重要である。腸癌の発生は、自然界の微生物叢の不均衡（ディスバイオシス）と関連している。[119]二 次胆汁酸デオキシコール酸は、腸の発癌性の増加につながる微生物群集の変化と関連している。 [119] ディスバイオシス の結果生じる二次胆汁酸への結腸の曝露が増えると、 DNA損傷を引き起こす可能性があり、そのような損傷は結腸の細胞に発癌性変異を引き起こす可能性がある。[120]ディスバイオシスの影響を受ける結腸の細菌密度が高い（約10 12 / ml ）のに対し、小腸の細菌密度は比較的低い（約10 2 / ml）ため、結腸の癌発生率は小腸の10倍以上高い可能性がある。[120]
腸脳軸
腸脳軸は、消化管と中枢神経系の間で行われる生化学的シグナル伝達である。[76]この用語は、相互作用における腸内細菌叢の役割を含むように拡張されており、「マイクロバイオーム脳軸」という用語は、腸内細菌叢を明示的に含むパラダイムを説明するために使用されることがある。[76] [121] [122]広義では、腸脳軸には、中枢神経系、視床下部-下垂体-副腎軸（HPA軸）を含む神経内分泌系および神経免疫系、腸管神経系を含む自律神経系の交感神経と副交感神経、迷走神経、および腸内細菌叢が含まれる。[76] [122]
2016年の系統的レビューでは、市販されているプロバイオティクス菌株を用いて実施された前臨床および小規模なヒト試験を調査し、試験されたものの中で、ビフィズス菌とラクトバチルス 属（B. longum、B. breve、B. infantis、L. helveticus、L. rhamnosus、L. plantarum、およびL. casei ）が、特定の中枢神経系疾患に有用である可能性が最も高いことが判明しました。[16]
微生物叢のバランスの変化
抗生物質使用の影響
例えば広域スペクトル抗生物質の服用により腸内細菌の数を変化させると、宿主の健康や食物の消化能力に影響を及ぼす可能性がある。[123]抗生物質は腸を直接刺激したり、微生物叢のレベルを変えたり、病原菌の増殖を許したりすることで、抗生物質関連下痢を引き起こす可能性がある。[7]抗生物質のもう一つの有害な影響は、使用後に発見される抗生物質耐性菌の数の増加であり、これが宿主に侵入すると、抗生物質では治療が困難な病気を引き起こす。[123]
腸内細菌叢の数や種類が変化すると、炭水化物を発酵させ胆汁酸を代謝する能力が低下し、下痢を引き起こす可能性があります。分解されない炭水化物は水分を過剰に吸収して軟便を引き起こしたり、腸内細菌叢によって生成される短鎖脂肪酸の不足が下痢を引き起こす可能性があります。[7]
在来細菌種の減少は、クロストリジウム・ディフィシルやサルモネラ・ケドゥグーなどの有害な菌種の増殖を抑制する能力も低下させ、これらの菌種が手に負えなくなる可能性があるが、その過剰増殖は偶発的なもので下痢の真の原因ではない可能性がある。[6] [7] [123]クロストリジウム・ディフィシル感染症の新しい治療プロトコルには、ドナー糞便の糞便微生物移植が含まれる（糞便移植を参照）。[124]治療の初期報告では、副作用はほとんどなく、成功率は90％であるとされている。その効果は、バクテロイデス属とフィルミクテス属の細菌のバランスを回復することから生じると推測されている。[125]
腸内細菌叢の構成は、抗生物質の使用だけでなく、腸の虚血、食事の不足、免疫力の低下などの要因によっても重篤な病気で変化します。この悪影響により、病原菌のみを殺し、健康な細菌を再生させる治療法である選択的消化管除染への関心が高まっています。[126]
抗生物質は消化管内の微生物叢の集団を変化させ、これが微生物群集内の代謝相互作用を変え、炭水化物を使用することでカロリー摂取量を変更し、宿主の代謝、ホルモン、免疫の恒常性に全体的に影響を及ぼす可能性がある。[127]
ラクトバチルス属を含むプロバイオティクスの摂取は抗生物質関連下痢の予防に役立ち、サッカロミセス属（サッカロミセス・ボウラディ など）を含むプロバイオティクスの摂取は全身抗生物質治療後のクロストリディオイデス・ディフィシル感染症の予防に役立つ可能性があるという合理的な証拠がある。[128]
妊娠
女性の腸内細菌叢は妊娠が進むにつれて変化し、糖尿病などのメタボリックシンドロームに見られる変化と似ています。腸内細菌叢の変化は悪影響を引き起こしません。新生児の腸内細菌叢は母親の妊娠初期のサンプルに似ています。腸内細菌叢の多様性は妊娠初期から妊娠後期にかけて減少し、特定の種の数が増加します。[64] [129]
プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクス、ファーマバイオティクス
プロバイオティクスには生きた微生物が含まれています。摂取すると、マイクロバイオームの構成を変化させ、健康上の利点をもたらすと考えられています。[130] [131] [132]現在の研究では、免疫系を刺激し、炎症性サイトカインを阻害することで腸内微生物バランスを回復する方法としてプロバイオティクスを使用することが検討されています。[130]
腸内細菌叢に関して言えば、プレバイオティクスは典型的には消化されない繊維化合物であり、消化されずに消化管の上部を通過し、有益な腸内細菌叢の基質として作用してその成長や活動を刺激します。[47] [133]
シンバイオティクスとは、プロバイオティクスとプレバイオティクスを相乗効果のある形で組み合わせた食品成分または栄養補助食品を指します。[134]
「ファーマバイオティクス」という用語は、プロバイオティクス、プレバイオティクス、シンバイオティクスの医薬製剤（医薬品として規制当局の承認を得ることができる標準化された製造方法）を意味するためにさまざまな意味で使用されています。 [135]遺伝子組み換えまたは最適化されたプロバイオティクス（保存期間、消化管内での生存など）[136]腸内細菌叢の代謝による天然産物（ビタミンなど）[137]
いくつかのプロバイオティクス菌株による治療が過敏性腸症候群[138]、[139]、腹部膨満[140]、慢性特発性便秘に効果がある可能性があるという証拠がいくつかあります。症状の軽減につながる可能性が高い微生物には、以下のものがあります。
- ビフィズス菌ブレーベ
- ビフィズス菌インファンティス
- エンテロコッカス・フェシウム
- ラクトバチルス・プランタラム
- ラクトバチルス・ロイテリ
- ラクトバチルス・ラムノサス
- ラクトバチルス・サリバリウス
- プロピオン酸菌フロイデンライヒ
- サッカロミセス・ボウラディ
- 大腸菌 ニッスル 1917
- ストレプトコッカス・サーモフィラス[141] [142] [143]
糞便浮遊
約10～15%の人の便は常にトイレの水に浮いており（「浮遊物」）、残りの人は沈む便（「沈降物」）を排泄し、ガスの発生により便が浮く。[144]従来のマウスは「浮遊物」を頻繁に排泄するが、腸内細菌叢を持たない無菌マウス（無菌アイソレーターで飼育）は「沈降物」を排泄し、無菌マウスの腸内細菌叢の定着により、食物が微生物バイオマスに変換され、複数のガス生成細菌種が濃縮されて「沈降物」が「浮遊物」に変化する。[145]
研究
非抗生物質薬がヒトの腸内細菌に影響を与えるかどうかの試験は、市販されている1000種類以上の薬を40種類の腸内細菌株に対して試験管内分析することによって行われ、薬の24%が少なくとも1種類の細菌株の増殖を阻害することが実証されました。[146]
運動の効果
腸内細菌叢と運動は最近相互に関連していることが示されています。中程度の運動と激しい運動はどちらも持久力スポーツ選手のトレーニング計画の一部ですが、健康に及ぼす影響は異なります。腸内細菌叢と持久力スポーツの相互関係は、運動の強度とトレーニング状況によって異なります。[147]
病気における役割
消化管内の細菌は、さまざまな形で病気の原因になったり、病気の影響を受けたりすることがあります。ある種の細菌の存在や過剰は、炎症性腸疾患などの炎症性疾患の原因となることがあります。[6]さらに、腸内細菌叢の特定のメンバーからの代謝物は、宿主のシグナル伝達経路に影響を及ぼし、肥満や大腸がんなどの疾患の原因となることがあります。[6]また、腸内細菌の中には、腸から体の他の部位に移動した場合などに感染症や敗血症を引き起こすものもあります。[6]
潰瘍
ヘリコバクター・ピロリ感染は、細菌が胃上皮層に侵入して炎症性貪食反応を引き起こし、胃潰瘍の形成を開始する可能性がある。 [148]次に、炎症により胃壁細胞が損傷し胃に過剰な塩酸が放出され、保護粘液の産生が減少する。 [149]胃粘膜の損傷は、胃酸が細胞の防御特性を圧倒し、内因性プロスタグランジン合成を阻害し、粘液と重炭酸塩の分泌を減少させ、粘膜血流を減少させ、損傷に対する抵抗力を低下させることによって、潰瘍につながる。 [149]胃粘膜の保護特性が低下すると、胃酸、ペプシン、胆汁酸塩によるさらなる損傷や潰瘍形成に対する脆弱性が増す。 [148] [149]
腸穿孔
通常、常在細菌は腸管から排出されると宿主に害を及ぼす可能性がある。[12] [13]細菌が腸管の粘膜から排出されるときに起こる転座は、さまざまな疾患で発生する可能性がある。[13]腸が穿孔すると、細菌が間質に侵入し、致命的な感染症を引き起こす可能性がある。[5] : 715
炎症性腸疾患
炎症性腸疾患の2つの主なタイプであるクローン病と潰瘍性大腸炎は、腸の慢性炎症性疾患です。これらの疾患の原因は不明であり、腸内細菌叢と宿主との関係の問題がこれらの状態に関係していると言われています。 [15] [150] [151] [152]さらに、腸内細菌叢と腸脳軸の相互作用がIBDに関与しているようで、視床下部-下垂体-副腎軸を介して媒介される生理学的ストレスが腸上皮と腸内細菌叢の変化を促進し、次に腸管神経系と迷走神経のシグナル伝達を誘発する因子と代謝物を放出します。[4]
炎症性腸疾患の患者では健康な人に比べて腸内細菌叢の多様性が著しく減少しているようです。さらに、潰瘍性大腸炎の患者ではプロテオバクテリアと放線菌が優勢であるようです。クローン病の患者では、エンテロコッカス・フェシウムといくつかのプロテオバクテリアが過剰に存在しているようです。[4]
乳酸菌とビフィズス菌を含むプロバイオティクスを摂取して腸内細菌叢の不均衡を修正すると、IBDにおける内臓痛と腸の炎症を軽減できるという合理的な証拠があります。 [128]
過敏性腸症候群
過敏性腸症候群は、ストレスとHPA軸の慢性的な活性化の結果であり、その症状には腹痛、排便の変化、炎症性サイトカインの増加などがある。全体的に、研究では過敏性腸症候群の患者では内腔と粘膜の微生物叢が変化しており、これらの変化は下痢や便秘などの刺激の種類に関連している可能性があることが判明している。また、糞便中の乳酸菌とビフィズス菌のレベルが低く、大腸菌などの通性嫌気性細菌のレベルが高く、フィルミクテス：バクテロイデスの比率が上昇するなど、微生物叢の多様性が低下している。[122]
喘息
喘息については、先進国における有病率の上昇を説明するために2つの仮説が立てられている。衛生仮説は、先進国の子供たちは十分な微生物にさらされていないため、保護的な役割を果たす特定の細菌分類群の有病率が低い可能性があるとしている。[153] 2番目の仮説は、全粒穀物と繊維が不足し、単糖類が過剰な西洋型の食事に焦点を当てている。[15]両方の仮説は、免疫調節における短鎖脂肪酸（SCFA）の役割に収束している。これらの細菌発酵代謝物は、喘息の誘発を防ぐ免疫シグナル伝達に関与しており、SCFAレベルの低下は喘息に関連している。[153] [154] Lachnospira、Veillonella、Rothia、Faecalibacteriumなどの保護的な属の欠如は、SCFAレベルの低下に関連している。[153]さらに、SCFAは繊維の細菌発酵産物であり、西洋型の食事では不足しています。[15] [154] SCFAは腸内細菌叢と免疫疾患との関連を示しており、2016年現在、これは活発な研究分野となっています。[15]同様の仮説が、食物アレルギーやその他のアレルギーの増加についても提唱されています。[155]
1型糖尿病
腸内細菌叢と1型糖尿病の関係は、酪酸や酢酸などの短鎖脂肪酸にも関連している。細菌発酵によって酪酸や酢酸を生産する食事では、 T reg の発現が増加する。[156] T reg細胞はエフェクターT細胞をダウンレギュレーションし 、腸内の炎症反応を軽減する。 [157]酪酸は結腸細胞のエネルギー源である。酪酸を生産する食事は、タイトジャンクションの形成に十分なエネルギーを提供することで、腸の透過性を低下させる。[158]さらに、酪酸はインスリン抵抗性を低下させることも示されており、酪酸産生微生物の少ない腸内コミュニティでは、2型糖尿病を発症する可能性が高くなることが示唆されている。[159]酪酸を生産する食事には、大腸がんの抑制効果もある可能性がある。[158]
肥満とメタボリックシンドローム
腸内細菌叢は消化プロセスにおいて重要な役割を果たしているため、肥満やメタボリックシンドロームに関係していると考えられている。西洋型の食事は腸内細菌叢の変化を促進し、維持し、その結果、食物から得られるエネルギー量とそのエネルギーの使用方法が変化すると思われる。 [152] [160]西洋型の食事に欠けていることが多い健康的な食事の1つの側面は、健康な腸内細菌叢の繁栄に必要な繊維やその他の複合炭水化物である。西洋型の食事に反応して腸内細菌叢が変化すると、腸内細菌叢によって生成されるエネルギー量が増加するようであり、これが肥満やメタボリックシンドロームの一因となる可能性がある。[128]また、微生物叢が微生物叢の好みに基づいて食行動に影響を与え、宿主がより多くの食物を消費して最終的に肥満につながる可能性があるという証拠もある。腸内微生物叢の多様性が高いほど、微生物叢は他の微生物叢との競争にエネルギーとリソースを費やし、宿主を操作することにはそれほど費やさないことが一般的に観察されている。腸内細菌叢の多様性が低い場合には逆のことが見られ、これらの細菌叢が協力して宿主の食物欲求を生み出す可能性がある。[58]
さらに、肝臓は、グリコーゲン生成と糖新生の代謝経路を通じてブドウ糖の取り込みと貯蔵のバランスを維持することで、血糖恒常性において主要な役割を果たしている。腸内脂質は、腸管脳肝軸に関わるブドウ糖恒常性を調節する。脂質を腸管上部に直接投与すると、腸管上部の長鎖脂肪酸アシルコエンザイムA （LCFA-CoA）レベルが上昇し、横隔膜下迷走神経切断術または腸管迷走神経遮断術下でもブドウ糖産生が抑制される。これにより、脳と腸管の神経接続が遮断され、腸管上部脂質のブドウ糖産生阻害能力がブロックされる。腸管脳肝軸と腸内細菌叢の構成は、肝臓のブドウ糖恒常性を調節し、肥満や糖尿病を治療する潜在的な治療法を提供する可能性がある。[161]
腸内細菌叢がフィードバックループで機能して肥満の発症を促すのと同様に、摂取カロリーを制限すること（つまりダイエット）が腸内細菌叢の構成に変化をもたらす可能性があるという証拠がある。[152]
その他の動物
ヒトの腸内微生物叢の構成は、他の大型類人猿のものと似ている。しかし、ヒトの腸内細菌叢は、パン種から進化的に分岐して以来、多様性が減少し、構成が変化している。 [ 162]ヒトでは、動物性タンパク質と脂肪を多く含む食事に関連する細菌門であるバクテロイデスが増加し、複雑な植物性多糖類を発酵するグループであるメタノブレビバクターとフィブロバクターが減少している。[162]これらの変化は、パン種から進化的に分岐して以来、ヒトが受けてきた食生活、遺伝、文化の変化が組み合わさった結果である。[要出典]
人間や脊椎動物に加えて、一部の昆虫もまた複雑で多様な腸内細菌叢を持ち、栄養面で重要な役割を果たしている。[2]シロアリに関連する微生物群集は、個体の体重の大部分を占め、リグノセルロースの消化と窒素固定において重要な役割を果たしている。[163]抗生物質[164]やホウ酸[165] （予防的治療でよく使用される薬剤）などの薬剤を使用してシロアリの腸内細菌叢を破壊すると、消化機能に深刻なダメージを与え、日和見病原体の出現につながることが知られている。[165]これらの群集は宿主特異的であり、近縁の昆虫種は腸内細菌叢の構成において同等の類似性を共有している。[166] [167]ゴキブリでは、腸内細菌叢は接種物に関係なく決定論的に集まることが示されている。[168]この宿主特異的な集まりの理由は不明である。シロアリやゴキブリのような昆虫に付随する細菌群集は、主に食生活などのさまざまな要因によって決定されますが、宿主の系統発生も系統選択に影響を与えている可能性を示唆する兆候もあります。[166] [167]
51年以上も前から、低用量の抗菌剤を投与すると家畜の成長が促進され、体重増加につながることが知られていました。[127]
マウスを対象に行われた研究では、治療量以下の量の異なる抗生物質を投与された動物では、 FirmicutesとLachnospiraceaeの比率が著しく上昇した。糞便のカロリー含有量と消化管内の短鎖脂肪酸 (SCFA) の濃度を分析した結果、微生物叢の構成の変化により、消化できない成分からカロリーを抽出する能力が高まり、短鎖脂肪酸の生産が増加するという結論が出た。これらの結果は、抗生物質が消化管微生物叢の構成だけでなく、特に短鎖脂肪酸に関する代謝能力も乱すという証拠を提供している。[127]
参照
注記
- ^ マイクロバイオームの構成と微生物濃度は、解剖学的部位によって大きく異なります。[92] [93]人間の結腸液は、あらゆる解剖学的部位の中で最も高い微生物濃度を含有しており、1mlあたり約1兆（10^12）個の細菌細胞が含まれています。[92]
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大きく
23,24
、個人内のほとんどの部位で見られる時間的変動よりも大きいです
25
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