カルバペネム

カルバペネム系薬剤であるエルタペネムは、米国感染症学会が軽度から中等度の市中感染性腹腔内感染症の経験的治療に推奨する第一選択薬の一つです。ドリップペネム、イミペネム、メロペネムなどの抗緑膿菌活性を有する薬剤は、この集団には推奨されません。ドリップペネム、イミペネム、メロペネムは、高リスクの市中感染性腹腔内感染症および院内感染性腹腔内感染症に推奨されます。^{[ 7 ]}

2015年の系統的レビューでは、複雑性尿路感染症に対する最適な抗菌薬療法を特定するのに役立つ証拠はほとんど見つからなかったが、レボフロキサシン耐性大腸菌感染症患者を含むドリペネムによる高い治癒率を支持する3つの質の高い試験が特定された。^{[ 8 ]}

カルバペネム系薬剤であるイミペネムとメロペネムは、米国胸部学会と米国感染症学会によって、特に緑膿菌、アシネトバクター、または広域スペクトルβ-ラクタマーゼ産生腸内細菌科が病原体として疑われる場合、遅発性院内肺炎または人工呼吸器関連肺炎の患者に対する第一選択治療の選択肢の1つとして推奨されています。緑膿菌感染症の場合、治療中の耐性菌の発生を避けるため、通常はアミノグリコシド系薬剤との併用療法が推奨されます。 ^{[ 9 ]}

カルバペネムは、市中肺炎の治療にはあまり使用されません。これは、最も一般的な原因菌（肺炎球菌、インフルエンザ菌、非定型細菌、腸内細菌科）の市中感染株は、フルオロキノロン、アモキシシリン、アジスロマイシンなどの狭域スペクトルおよび/または経口投与薬に感受性があることが多いためです。イミペネムとメロペネムは、緑膿菌が疑われる場合に有用です。 ^{[ 10 ]}

2015年のメタ分析では、緑膿菌に対するペニシリンとβ-ラクタマーゼ阻害剤の併用薬であるピペラシリン・タゾバクタムは、敗血症患者においてカルバペネムによる治療と同等の効果をもたらすと結論付けられました。^{[ 11 ]} 2015年には、英国国立医療技術評価機構（NICE）が、好中球減少症の癌患者の血流感染症治療の第一選択薬としてピペラシリン・タゾバクタムを推奨しました。^{[ 12 ]}

広域スペクトルβ-ラクタマーゼ産生腸内細菌科による血流感染症の場合、カルバペネムは他の治療法よりも優れている。^{[ 13 ]}

カルバペネム系抗菌薬は、グラム陰性菌に対しては広範囲の抗菌活性を示す一方、グラム陽性菌に対してはやや狭い抗菌活性を示す。経験的治療（原因菌の特定前に感染症を治療する治療法）においては、グラム陽性菌に対してより広範囲の抗菌活性を持つ薬剤と併用されることが多い。

• イミペネムは、臨床で初めて使用されたカルバペネムであり、メルク社で開発されました。1985年に米国での使用が承認されました。^{[ 21 ]} イミペネムは、哺乳類の腎臓で脱水素ペプチダーゼ酵素によって加水分解され、腎毒性のある中間体となるため、脱水素ペプチダーゼ阻害剤であるシラスタチンと併用して製剤化されています。^{[ 5 ]イミペネムは、静脈内投与[ 22 ]}と筋肉内投与^{[ 23 ]} の両方の製剤で入手可能です。
• メロペネムは哺乳類の脱水素ペプチダーゼに対して安定しており、シラスタチンの併用投与は不要です。1996年に米国で承認されました。ほとんどの適応症において、1日4回ではなく3回の投与で済むため、イミペネムよりも投与がやや簡便です。1グラム未満の用量は静脈内ボーラス投与できますが、イミペネムは通常20分から1時間の点滴で投与されます。メロペネムはグラム陽性病原体に対してはイミペネムよりやや効力が劣りますが、グラム陰性菌感染症に対してはやや効力が優れています。第2相試験で許容できないほどの痙攣発作を引き起こしたイミペネムとは異なり、メロペネムは細菌性髄膜炎の治療に有効です。^{[ 24 ]}メロペネムを販売する会社の従業員が行った系統的レビューでは、重症感染症患者においてイミペネムよりも高い細菌反応性と低い有害事象率を示すが、死亡率には差がないと結論付けられた。^{[ 25 ]}
• エルタペネムは、1日1回、静脈内点滴または筋肉内注射で投与されます。院内感染の重要な原因菌である緑膿菌とアシネトバクター属菌に対しては有効な活性がありません。 ^{[ 26 ]}
• ドリペネムはメロペネムと非常によく似た活性スペクトルを有しています。溶液中での安定性が高いため、長時間点滴投与が可能であり、他のカルバペネム系薬剤よりも痙攣を引き起こす可能性がやや低いです。^{[ 27 ]}
• パニペネム／ベタミプロン（日本承認1993年）
• ビアペネム（日本では2001年に承認）は、他のカルバペネムと同様の有効性と副作用率を示す。^{[ 28 ]}
• テビペネムピボキシル（日本承認2015年）は、プロドラッグ形態であるピバリルエステルが経口投与可能な最初のカルバペネムである。^{[ 29 ]}

• ラズペネム（PZ-601）
  • PZ-601は、他のカルバペネムに耐性のある菌株を含む幅広い活性を持つと現在試験されているカルバペネム系抗生物質です。初期の第II相試験では有望な結果が出ましたが、ノバルティス（プロテズ・ファーマシューティカルズとの合併によりPZ-601を取得）は、試験中の有害事象の発生率が高いことを理由に、最近PZ-601の開発を中止しました。^{[ 30 ]}
• レナペネム
• スルペネムは、薬剤耐性尿路感染症に対する臨床試験段階にある。
• トモペネム
• チエナマイシン（チエナペネム）は最初に発見されたカルバペネム系抗生物質である。
• ファロペネム

腸内細菌科は、尿路感染症^{[ 31 ] [ 32 ]}、腹部感染症^{[ 33 ]}、院内肺炎^{[ 9 ]}の原因となる一般的な病原体である。これらの病原体におけるβラクタム耐性は、βラクタマーゼ酵素の発現による場合が最も多い^{[ 34 ] 。}

2007年から2011年の間に、カナダの病院から分離された大腸菌のうち、広域スペクトルβラクタマーゼ（ESBL）を産生する菌株の割合は3.4%から4.1%に増加し、肺炎桿菌の分離株ではESBL産生菌の割合が1.5%から4.0%に増加しました。これらの菌株は、βラクタマーゼ産生腸内細菌科の治療用に開発された第3世代セファロスポリンに耐性があり、カルバペネムが一般的に第一選択薬とみなされています。^{[ 35 ]}最近では、多くの国で、肺炎桿菌カルバペネマーゼ（KPC）などのESBLとカルバペネマーゼの両方を産生する腸内細菌科 の蔓延が劇的に増加しています。 2013年現在、ギリシャのKlebsiella pneumoniae分離株の70%が第3世代セファロスポリンに耐性を示し、60%がカルバペネムに耐性を示している。^{[ 36 ]} このような多剤耐性腸内細菌科細菌の蔓延と治療の困難さが、1950年代に発見されたものの、毒性が高すぎるために最近までほとんど使用されていなかったコリスチンなどの抗生物質の使用の復活につながっている。^{[ 37 ]}

小児集中治療室（エジプト、カイロ）におけるカルバペネム耐性腸内細菌科の蔓延率は24%であり、カルバペネム耐性腸内細菌科の80%で様々なカルバペネマーゼ遺伝子が検出され、 blaOXA -48が優勢であった_。^{[ 38 ]}

非発酵性グラム陰性菌である緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）とアシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumanni）による感染症は、入院患者で最もよく見られる。これらの細菌は、幅広い耐性機構を発現するため、抗生物質に対する固有の耐性が異常に高い。抗生物質は、腸内細菌科の細菌の外膜を通過するよりも約100倍遅く、これは部分的には、非常に狭い進入チャネルを持つ立体構造をとることができるポリンを使用しているためである。さらに、ポリンレベルは抗生物質への曝露に応じてダウンレギュレーションされる可能性がある。ポリンチャネルをうまく通過した抗生物質分子は、排出ポンプによって除去される可能性がある。ポリンOprD2のダウンレギュレーションは、イミペネム耐性の重要な要因である。^{[ 39 ]}

腸内細菌科と同様に、Pseudomonas属およびAcinetobacter属は、β-ラクタマーゼを含む幅広い抗生物質不活性化酵素を発現することができる。Pseudomonas属は、β-ラクタムへの曝露に応じて産生される誘導性広域β-ラクタマーゼであるAmpCを産生する。誘導性AmpC発現、低い膜透過性、および排出ポンプの組み合わせにより、Pseudomonas属はほとんどのβ-ラクタムに対して耐性を示す。Pseudomonas属感染症におけるカルバペネムの臨床的有効性は、カルバペネムがAmpCの強力な誘導剤である一方で、基質としては不十分であることに起因する。カルバペネムを切断できるβ-ラクタマーゼ（例えば、ニューデリーメタロβ-ラクタマーゼ）を産生するPseudomonas属株の同定により、治療不可能なPseudomonas属感染症の時代が到来する可能性について懸念が高まっている。^{[ 40 ]}