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ファージ療法、ウイルスファージ療法、またはファゴセラピーは、病原性細菌感染症の治療にバクテリオファージを使用する治療法です。[1] [2] [3]この治療法は20世紀初頭に登場しましたが、第二次世界大戦後、世界のほとんどの地域で抗生物質の使用に徐々に置き換えられました。バクテリオファージはファージとも呼ばれ、ウイルスの一種です[4] 。細菌細胞に付着してゲノムを細胞に注入します。 [5]細菌がウイルスゲノムを生成すると、細菌の機能が妨げられ、細菌感染が停止します。[5]感染を引き起こしている細菌細胞は増殖できず、代わりに追加のファージを生成します。[4]ファージは、有効な細菌株を非常に選択的に選択します。[5]
利点としては、副作用の減少や細菌が耐性を獲得するリスクの減少が挙げられます。[5]バクテリオファージは抗生物質よりもはるかに特異性が高いためです。通常、バクテリオファージは宿主生物だけでなく、腸内細菌叢などの他の有益な細菌にも無害であるため、日和見感染の可能性が減少します。[6]バクテリオファージは治療指数が高く、治療レベルを超えてもファージ療法による副作用はほとんどないと予想されます。 [7]ファージは生体内（生体細胞内）で複製されるため、より少ない有効用量で済みます。[8]
欠点としては、特定の感染症に有効なファージを見つけるのが難しいことが挙げられる。ファージは、特定の菌株に一致する場合にのみ細菌を殺す。[5]しかし、毒性ファージは、他の化合物や天然物よりもはるかに簡単に分離できる。[8]そのため、成功の可能性を高めるために、ファージ混合物（「カクテル」）が使用されることがある。[9]あるいは、回復中の患者から採取したサンプルに、同じ菌株に感染した他の患者を治療するために増殖できる適切なファージが含まれていることがある。[10]現在進行中の課題には、参照ファージバンクからのファージコレクションを増やす必要性、治療用ファージを迅速に特定するための効率的なファージスクリーニング方法の開発、感染性バイオフィルムに対処するための効率的なファージ療法戦略の確立、ファージ調製物の品質と安全性を保証する実行可能なファージ製造プロトコルの検証、および製造、保管、輸送中のファージ調製物の安定性の保証などがある。
多糖類層で覆われたバイオフィルムがある場合、抗生物質よりもファージの方が効果的である傾向があります。通常、抗生物質はバイオフィルムを貫通できません。 [11]ファージ療法は、抗生物質耐性菌によって生成されたバイオフィルムを分散させることができます。[12]しかし、ファージとバイオフィルムの相互作用は複雑になる可能性があり、ファージはバイオフィルムと共生関係だけでなく捕食関係も築きます。[9]
ファージは現在、従来の抗生物質が効かない細菌感染症の治療に治療的に使用されており、[2] [1] [13]特にロシア[14]とジョージア[15] で使用されている。[16 ] [17]また、2005年に設立されたポーランドのヴロツワフにもファージ療法ユニットがあり、ポーランド科学アカデミー免疫学・実験治療研究所による数十年にわたる研究を継続しており、欧州連合加盟国では唯一のファージ療法センターとなっている。[18]ファージは、米国などの西側諸国で新たな臨床的注目の対象となっている。 2019年、米国食品医薬品局は米国初の静脈内ファージ療法の臨床試験を承認した。[19]
ファージ療法は、歯科、獣医学、農業だけでなく、人間の医学にも多くの潜在的な応用があります。[20]ファージ療法治療の標的宿主が動物でない場合は、 「ファージ療法」ではなく「バイオコントロール」（細菌のファージ媒介バイオコントロールなど）という用語が通常使用されます。 [9]
歴史
バクテリオファージの発見は、1915年にイギリスの細菌学者フレデリック・トゥートによって報告され[21]、1917年にはフランスの微生物学者フェリックス・デレルによって報告された。 [22] [23]デレルは、赤痢患者の回復直前の便には常にファージが見られると述べた。 [ 24]彼は「バクテリオファージは細菌が繁殖するところならどこにでも見つかることをすぐに知りました。下水道、パイプからの廃棄物の流出を受ける川、回復期の患者の便などです」。[25]ファージ療法は、病原性細菌感染症の根絶に向けた重要な方法であることがすぐに多くの人に認識されました。ジョージア人のジョージ・エリアバも同様の発見をしていました。彼はパリのパスツール研究所を訪れ、そこでデレルと出会い、1923年にジョージアのトビリシに細菌学研究所（後にジョージ・エリアヴァ研究所として知られる）を設立し、ファージ療法の開発に取り組んだ。 [26]ファージ療法はロシア、[27]ジョージア、ポーランドで使用されており、特に第二次世界大戦中はソ連軍で予防的に使用されていた時期もあった。[26]
ロシアでは、この分野ですぐに大規模な研究開発が始まりました。米国では、1940年代にイーライリリー社がファージ療法の商業化に着手しました。[28]
ファージの生物学やファージカクテルの正しい使用法に関する知識が蓄積されつつあったが、ファージ療法の初期の使用は往々にして信頼性に欠けるものであった。[29] 20世紀初頭から、実用的な治療用抗生物質の開発研究も進められ、1942年までに抗生物質ペニシリンGの精製に成功し、第二次世界大戦中に使用された。この薬は、傷口が感染した連合軍兵士の治療に非常に効果的であることが証明された。1944年までにペニシリンの大規模生産が可能になり、1945年には薬局で一般に入手可能になった。この薬の成功により、米国とヨーロッパで広く販売され、西側諸国の科学者はしばらくの間、ファージ療法のさらなる使用と研究にほとんど興味を失っていた。[30]
1940年代の西側諸国の抗生物質生産の進歩から孤立したロシアの科学者たちは、野戦病院の兵士の傷を治療するために、すでに成功していたファージ療法の開発を続けた。第二次世界大戦中、ソ連はバクテリオファージを使用して、赤痢や壊疽などのさまざまな細菌性疾患に感染した兵士を治療した。[31]ロシアの研究者たちは、治療法の開発と改良を続け、研究と結果を発表した。しかし、冷戦の科学的障壁により、この知識は翻訳されず、世界中に広まらなかった。[32] [33]これらの出版物の要約は、2009年に「バクテリオファージ研究の実用化に関する文献レビュー」として英語で出版された。[34]
ジョージアのトビリシにあるジョージ・エリアヴァ研究所には大規模な図書館と研究センターがあり、ファージ療法は現在その地域で広く行われている治療法となっている。[25] [24]
1950年代以降の抗生物質耐性の発達と科学的知識の進歩の結果として、細菌感染症や慢性多菌性バイオフィルム（産業環境を含む）を根絶するためのファージ療法の能力に世界中で新たな関心が寄せられています。[35]
ファージは、生の食品に含まれるカンピロバクター[36]や生鮮食品に含まれるリステリアなどの病原菌を除去したり、食品を腐敗させる細菌を減らしたりする潜在的な手段として研究されてきた。 [37]農業の現場では、ファージは家畜のカンピロバクター、大腸菌、サルモネラ、養殖魚の乳酸球菌やビブリオ、農業上重要な植物のエルウィニア、キサントモナスなどの病原菌と戦うために使用されている。 [38] [39] [40]しかし、最も古い用途は人間の医療である。ファージは、大腸菌、赤痢菌、ビブリオによって引き起こされる下痢性疾患や、ブドウ球菌や連鎖球菌などの皮膚の通性病原菌によって引き起こされる創傷感染症に使用されている。最近、ファージ療法のアプローチは全身性感染症や細胞内感染症にも適用され、非複製ファージやライシンのような単離ファージ酵素が抗菌薬の武器に加えられました。しかし、現場や病院でのこれらのファージアプローチの有効性に関する実際の証拠はありません。[37]
西洋における関心の一部は、1994年にジェームズ・スートヒルが（動物モデルで）ファージの使用が緑膿菌感染を減らすことで皮膚移植の成功率を向上させることができることを実証したときに遡ります。[41]最近の研究では、モデルシステムでこれらの発見をさらに裏付けています。[42]
本来の意味での「ファージ療法」ではないが、従来の抗生物質の送達メカニズムとしてのファージの使用は、別の治療用途となる可能性がある。[43] [44]抗腫瘍剤を送達するためのファージの使用は、組織培養細胞に対する予備的なin vitro実験でも報告されている。[45]
2015年6月、欧州医薬品庁はバクテリオファージの治療的使用に関する1日間のワークショップを主催しました[46]。また、2015年7月には、米国国立衛生研究所が「バクテリオファージ療法：薬剤耐性と戦うための代替戦略」と題した2日間のワークショップを主催しました[47] 。
2016年1月、イェール大学のベンジャミン・チャン教授は、眼科医アリ・アスガル・コダドゥスト氏の慢性緑膿菌感染症の治療にファージを効果的に使用しました。[48]生命を脅かす感染症のこの治療成功は、米国でファージ療法への関心が再び高まったきっかけとなりました。[要出典]
2017年、ハワード・ヒューズ医学研究所のSEA-PHAGES（科学教育同盟-ファージハンターズアドバンシングゲノミクスおよび進化科学）によってグラハム・ハットフルと同僚によってカタログ化された遺伝子組み換えファージのペアと1つの自然発生ファージ（いわゆる「マディファージ」）が、ロンドンのグレート・オーモンド・ストリート小児病院の微生物学者ジェームズ・スートヒルによって、嚢胞性線維症の若い女性の抗生物質耐性細菌（マイコバクテリウム・アブセッサス）感染症の治療に使用されました。[49] [50] [51] [52]
2022年、治療抵抗性のMycobacterium abscessus肺感染症と重度の嚢胞性線維症肺疾患を患う若い男性に、 2つのマイコバクテリオファージが1日2回静脈内投与された。 [53] M. abscessusの気道培養は、ファージと抗生物質の併用治療の約100日後に陰性となり、さまざまなバイオマーカーで治療反応が確認された。この患者は379日間の治療後に両肺移植を受け、摘出された肺組織の培養で細菌の根絶が確認された。[53] 2番目の症例では、抗生物質と外科的治療と併せて1つのファージを1日2回静脈内投与することで、皮膚播種性Mycobacterium chelonaeの治療に成功したと報告されている。[54]
潜在的なメリット
バクテリオファージ治療は、細菌感染症に対する従来の抗生物質治療の代替となる可能性があります。 [55]細菌はファージに対する耐性を獲得する可能性がありますが、抗生物質に対する耐性よりも克服しやすいと考えられます。[56] [57]ウイルスは細菌と同様に、さまざまな治療法に対する耐性を獲得する可能性があります。[58]
バクテリオファージは非常に特異的で、1つまたは少数の細菌株のみを標的とします。[59]従来の抗生物質はより広範囲に作用し、有害な細菌と、食物の消化を促進するような有益な細菌の両方を殺します。[60]バクテリオファージの種と株の特異性により、感染症と戦う際に無害な細菌や有用な細菌が殺される可能性は低くなります。[61]
西側諸国のいくつかの研究グループは、より広範囲のスペクトルを持つファージや、含浸創傷被覆材、火傷患者の予防治療、ファージ含浸縫合糸など、 MRSA治療のさまざまな形態を開発している。 [62] [57] 酵素バイオティクスは、ファージから酵素を作成するロックフェラー大学の新しい開発である。精製された組み換えファージ酵素は、それ自体が独立した抗菌剤として使用できる。[63]
ファージ療法はサンゴの感染症を予防または治療する可能性もある。これにより、世界的なサンゴの減少を緩和できる可能性がある。[64]
アプリケーション
コレクション
治療用のファージは、排水口、下水、土壌など、細菌やバクテリオファージを大量に含む可能性のある環境源から採取することができます。 [15]サンプルを採取し、標的となる細菌培養物に塗布します。細菌が死滅した場合、ファージは液体培養で増殖させることができます。[10]
治療方法
ファージは「細菌特異的」であるため、多くの場合、治療前に患者から綿棒で検体を採取して培養する必要があります。治療用ファージの分離には数か月かかることもありますが、クリニックでは通常、地理的な地域で最も一般的な細菌株のファージカクテルを備蓄しています。[引用が必要]
ファージカクテルは、ロシアやジョージアなどの東ヨーロッパ諸国の薬局で一般的に販売されています。[65] [66] [67]バクテリオファージカクテルの組成は、新興病原菌株に有効なファージを追加するために定期的に変更されています。[67]
実際のファージは、経口投与、感染した傷口への局所投与、表面に塗布、または外科手術中に投与されます。細菌の増殖段階から存在する可能性のある微量の化学汚染物質のリスクを回避し、免疫系が血流またはリンパ系に侵入したウイルスと自然に戦うことを認識しているため、注射はほとんど使用されません。[要出典]
ファージ療法のレビューでは、現在の基準を満たすためには、より多くの臨床的および微生物学的研究が必要であることが示唆されている。[68]
臨床試験
ファージ療法の研究と臨床試験への資金は、バクテリオファージ製品の特許取得が長く複雑なプロセスであるため、一般的に不十分で入手が困難です。ファージの特異性のため、ファージ療法はカクテル注射として最も効果的ですが、この方法は米国食品医薬品局（FDA）によって一般的に拒否されています。したがって、研究者や観察者は、ファージ療法が普及するには、FDAが複合薬物カクテルに対する規制姿勢を変更しなければならないと予測しています。[6]ファージ療法に関する一般の認識と教育は、主流メディアではなく、科学的または独立した研究に限定されています。[69]
2007年には、ロンドンの王立国立咽頭・鼻・耳鼻科病院で、緑膿菌感染症（中耳炎）に対する第1相および第2相臨床試験が完了した。[70] [71] [72] [73] 第1相臨床試験は、テキサス州ラボックの南西地域創傷ケアセンターで、イントラリティックス社が開発した緑膿菌、黄色ブドウ球菌、大腸菌に対するファージカクテルを対象に実施された。[74] 2015年から2017年にかけてフランスとベルギーで行われた緑膿菌創傷感染に対するファージ療法の第1相および第2相試験であるPhagoBurnは、効果が不十分であったため早期に中止されました。 [75]
ローカス・バイオサイエンス社は、 3種類のCRISPR改変ファージのカクテルを作成した。2019年の研究では、尿路における大腸菌に対する有効性が検討され、[ 76 ] 2021年3月直前に第1相試験が完了した。 [77] 2019年2月、FDAは米国で初めて静脈内投与ファージ療法の臨床試験を承認した。[78]
2020年7月、FDAは米国で初めて噴霧ファージ療法の臨床試験を承認した。[79]イェール大学で行われるこの二重盲検プラセボ対照試験は、嚢胞性線維症患者の緑膿菌感染症の治療に焦点を当てる予定である。[医学的引用が必要]
2020年2月、FDAは尿路感染症患者に対するバクテリオファージ療法を評価する臨床試験を承認した。[80]この研究は2020年12月に開始され、疾患制御率の改善に基づいて理想的なバクテリオファージ治療法を特定することを目的としている。
2021年2月、FDAは慢性人工関節感染症（PJI）患者に対するバクテリオファージ療法を評価する臨床試験を承認した。[81]この研究は2022年10月に開始され、アダプティブ・ファージ・セラピューティクス社がメイヨー・クリニックと共同で実施する予定だった。
管理
錠剤として
錠剤として投与する場合、ファージは凍結乾燥することができ、この手順では効率が低下しません。[15]錠剤の形態のいくつかのタイプのファージは、55℃までの温度安定性と14か月の保存期間が示されています。[15]
液体
液体での投与も可能で、冷蔵バイアルで保存することが望ましい。[15]経口投与は制酸剤が含まれているとより効果的である。これは、胃を通過しても生き残るファージの数が増えるからである。[15]局所投与では、治療する部位にガーゼを当てて投与することが多い。[15]液体バクテリオファージは、創傷被覆材や局所治療などの局所投与や、スプレーやリンスなどの外用投与にも利用されている。[82]
ネブライザー経由
2020年7月に提出された米国におけるネブライザーによるファージ療法の臨床試験のFDA承認申請では、コンプレッサー型や超音波型など、特定のタイプのネブライザーは指定されていない。 [83] [79] [84] [85] [86]バクテリオファージは、細菌性肺感染症、特に多剤耐性（MDR）細菌によって引き起こされる感染症の治療薬候補として研究されている。これらの研究では、バクテリオファージ溶液はネブライザーを介して投与され、そのほとんどはコンプレッサー型を使用している。ネブライザー中のファージの安定性と生存率は、その治療効果にとって極めて重要である。現在の研究は、ネブライザーを介して送達されたときにファージが生存し、有効性を維持できるかどうかに焦点を当てている。ネブライザーの選択は、ファージの安定性と送達効率に影響を与える可能性がある。コンプレッサーネブライザーは、下気道に到達できる微細な霧を生成するため、一般的に使用されている。[87]
コンプレッサー式ネブライザーとは対照的に、超音波ネブライザーはバクテリオファージの生存率に影響を与える可能性があります。エアロゾルを生成するために使用される超音波は、ファージに物理的な損傷を与え、その有効性を低下させる可能性があります。予備調査では、噴霧プロセス中に発生する高周波振動と熱により、ファージの活性が大幅に低下する可能性があることが示唆されています。したがって、主な課題の1つは、噴霧プロセス中にファージが損傷を受けないようにすることです。研究により、ファージは噴霧中に発生するせん断力に敏感である可能性があることが示されています。それでも、現在の研究が示唆しているように、適切な処方とデバイスの選択により、ファージの生存率を維持することは可能です。[88] [89] [90]
成功した治療
ファージは、2016年にイェール大学のベンジャミン・チャンによって緑膿菌感染症の治療に使用され、成功を収めました。 [48]静脈内ファージ点滴療法は、2017年にカリフォルニア大学サンディエゴ校ソーントン病院で多剤耐性 アシネトバクター・バウマニの患者の治療に使用され、成功を収めました。 [91]噴霧ファージ療法は、イェール大学の人道的使用プログラムの一環として、嚢胞性線維症や多剤耐性菌の多数の患者の治療に使用され、成功を収めています。[92] [93] 2019年には、膝に長年の細菌感染症を患っていたミネソタ州ブラウンズビルの住民が、メイヨー・クリニックでファージ治療を受け、下肢の切断が不要になりました。[94]個別化ファージ療法は、2015年にロバート・T・スクールイらによって多剤耐性アシネトバクター・バウマニの症例の治療にも成功裏に使用されました。 [95] [96] 2022年には、抗菌薬耐性治療として個別に調整されたファージ抗生物質の組み合わせが実証され、詳細に説明されました。[97] [98]科学者たちは、研究の規模拡大と[99]このアプローチのさらなる発展を求めました。[100]
バイオフィルム感染症の治療
ファージ療法はバイオフィルム感染症、特に緑膿菌および黄色ブドウ球菌 の治療に大きな効果を上げている。[101] [82]最近のバイオフィルム感染症治療症例78件のうち、96%の患者でファージ療法による臨床的改善が見られ、52%の患者で症状の完全な緩和または原因細菌の完全な除去が見られた。[101]バイオフィルム感染症は抗生物質による治療が非常に困難である。バイオフィルムマトリックスおよび周囲の細菌膜は抗生物質と結合し、バイオフィルムへの浸透を妨げる可能性がある。マトリックスには抗生物質を不活性化する酵素が含まれている可能性がある。また、バイオフィルムは代謝活性が低いため、成長過程を標的とする抗生物質の有効性ははるかに低くなる。これらの要因により、ファージ療法はこのような感染症の治療に魅力的な選択肢となっており、現在、このような治療には2つの方法がある。 1つ目は、最初の細菌を分離し、それを標的とする特定の治療ファージを作ることです。2つ目は、より一般的なファージを組み合わせて使うことです。[82] 2つ目の方法の利点は、治療用に簡単に市販できることですが、効果が大幅に低下する可能性があるという懸念もあります。[101]
制限事項
ファージ療法は細菌株の特異性が高いため、同じ感染症や病気の治療でもクリニックで異なるカクテルを作る必要があるかもしれません。なぜなら、そのような病気の細菌成分は地域や人によって異なる可能性があるからです。さらに、これは多くの異なるファージを含む「バンク」を維持し、定期的に新しいファージで更新する必要があることを意味します。[6]
さらに、細菌は治療前または治療中に異なる受容体を進化させる可能性があり、これによりファージによる細菌の完全な根絶が妨げられる可能性がある。[15]
ファージバンクが必要なため、ほとんどの国では、現在の規則では安全性の規制テストが難しくなり、費用も高くなります。このようなプロセスは、ファージ療法の大規模な使用を困難にします。さらに、特許問題 (特に生体に関するもの) により、自社の「発明」に対する独占権を希望する製薬会社の流通が複雑になる可能性があり、商業企業がこれに資本を投資する意欲をそぐことになります。
少なくとも30年前から知られているように、結核菌などの結核菌は特定のバクテリオファージを持っています。[102]多くの院内感染症の原因となっているクロストリジウム・ディフィシルに対する溶菌ファージはまだ発見されていませんが、この種に対してはいくつかの温和ファージ（ゲノムに組み込まれており、溶原性とも呼ばれる）が知られています。これは有望な道を開きますが、以下で説明するように、追加のリスクを伴います。
ウイルスに対する世間の否定的な認識も、ファージ療法の導入を躊躇する一因となっている可能性がある。[103]
耐性の発達
ファージ療法に通常伴う大きな懸念の1つは、この療法の成功を妨げる可能性のあるバクテリオファージ非感受性変異体（BIM）の出現である。実際、いくつかのin vitro研究では、ファージ処理後短期間でBIMが急速に出現することが報告されている。[104] [105] [106] BIMの出現は、さまざまな動物モデルを用いたin vivoでも観察されているが、これは通常in vitroよりも遅く起こる（[107]でレビューされている）。細菌がファージ攻撃に急速に適応するのは通常、ファージ受容体をコードする遺伝子の変異によって引き起こされる。[105] [108]ファージ受容体には、リポ多糖類（LPS）、外膜タンパク質、莢膜、鞭毛、線毛などが含まれる。[109]しかし、いくつかの研究では、ファージ耐性がファージ受容体の変異によって引き起こされる場合、耐性細菌の適応コストが発生し、最終的には毒性が低下する可能性があることが示唆されています。[107] [110]さらに、ファージ攻撃に対する細菌の耐性の進化により、排出ポンプのメカニズムが変化し、いくつかの抗生物質クラスの薬剤に対する感受性が増加することが示されている。[111]したがって、多剤耐性細菌が抗生物質感受性になるように選択を行うファージを使用するファージ療法は、抗生物質耐性感染症の発生率を潜在的に減らすことができると考えることは考えられます。
細菌受容体の喪失または改変によるファージ吸着の防止の他に、ファージ不応性は、(i)重複感染排除システムによるファージDNAの侵入の防止、(ii)制限修飾システムまたはCRISPR-CasシステムによるファージDNAの分解、および(iii)通常は宿主細胞の自殺を伴う、ファージの複製、転写、または翻訳をブロックする不完全感染システムの使用によって引き起こされる可能性がある。[112]これらのメカニズムは、細菌がファージの攻撃に素早く適応することを促進するため、ファージ耐性変異体の出現が頻繁に発生し、避けられないものとなっている。
ファージの広範な使用が、抗生物質で観察されているのと同様の耐性を引き起こすかどうかはまだ不明です。理論的には、ファージは非常に特異的であり、したがってその選択圧はごく限られた細菌群にしか影響しないため、これが発生する可能性は低いと考えられます。しかし、多くのファージ耐性システムはプロファージやプラスミドなどの可動性遺伝要素に搭載されているため、直接選択しなくても急速に広がる可能性があるという事実も考慮する必要があります。とはいえ、抗生物質とは対照的に、ファージの特異性が高いため、治療用途のファージ製剤は個別化された方法で開発されると予想されます。さらに、ファージ耐性の問題に対抗するための戦略が提案されています。戦略の 1 つは、補完的な宿主範囲 (異なる宿主範囲を組み合わせると、全体的に広い宿主範囲になる) を持ち、異なる細菌受容体を標的とするファージカクテルを使用することです。もう一つの戦略は、抗生物質、消毒剤、抗菌活性を高める可能性のある酵素など、他の抗菌剤とファージを組み合わせることです。ファージゲノムの遺伝子操作も、ファージ耐性を回避する戦略になり得ます。
安全面
バクテリオファージは細菌ウイルスであり、細菌細胞に感染するように進化しました。そのためには、ファージは細胞表面の特徴的な構造（受容体）を使用する必要があり、増殖するには細胞内で適切な分子ツールが必要です。細菌は原核生物であり、その細胞は人間や動物を含む真核生物とは大きく異なります。 [113]このため、ファージは主要な安全要件を満たしています。つまり、治療を受けた個人に感染しません。操作されたファージや、哺乳類細胞へのファージの人工的な内部化を誘導しても、ファージの増殖は起こりません。[114]改変されていないファージの自然なトランスサイトーシス、つまり、ヒトの上皮細胞で観察された細胞の反対側への取り込みと内部輸送では、ファージの増殖や細胞損傷は起こりませんでした。[115]しかし最近、緑膿菌の糸状温帯ファージがヒトやマウスの白血球に取り込まれ、ファージDNAの転写を引き起こすことが報告された。その結果、生成されたRNAは不適応な生来のウイルスパターン認識反応を引き起こし、細菌の免疫クリアランスを阻害する。[116]これがCaudoviralesの ようなdsDNAファージにも当てはまるかどうかはまだ確立されていないが、これはファージ療法の全体的な安全性に影響を与える可能性があるため、取り組むべき重要な問題である。
過去数十年間に実施されたヒト患者に対する多くの実験的治療と、既存のRCT（臨床経験とランダム化比較試験のセクションを参照）により、ファージの安全性は直接評価することができます。健康なヒトボランティアにおけるファージの最初の安全性試験は、2005年にBruttinとBrüssowによって実施されました。[117]彼らは大腸菌ファージT4の経口投与を調査し、治療の副作用は見つかりませんでした。歴史的記録によると、ファージは安全であり、副作用があったとしても軽度です。患者に見られるファージ製剤に対する最も頻繁な（ただしまれな）副作用は、消化管の症状、ファージ製剤の投与部位の局所反応、重複感染、体温の上昇でした。[118] [29] [119]注目すべきことに、これらの反応は、（i）ファージによって生体内で溶解された細菌からのエンドトキシンの遊離によるものである可能性があり、このような影響は抗生物質を使用した場合にも観察されるため、[120]、または（ii）精製されていない溶解物を使用した場合にファージに付随する細菌の残骸によって引き起こされた可能性がある。
バクテリオファージは、ファージ増殖中に溶解（断片化）される細菌で生成される必要がある。そのため、ファージ溶解物には、ファージ自体は無害であっても人体に影響を及ぼす可能性のある細菌の破片が含まれている。これらの理由やその他の理由から、バクテリオファージの精製は重要と考えられており、特にファージを静脈内投与する場合は、ファージ調製物全体の安全性を評価する必要がある。これは、他の薬剤候補の一般的な手順と一致している。2015年、ファージ療法の専門家グループが持続可能なファージ療法の品質と安全性の要件をまとめた。[121]
ファージがヒトのマイクロバイオームに与える影響も、ファージ療法の安全性の問題に寄与している。多くのファージ、特に温和なファージは、宿主の病原性に影響を与える遺伝子を持っている。大腸菌K-12実験室株の温和なファージであるラムダでさえ、溶原性宿主に潜在的な毒性の利点をもたらす2つの遺伝子を持っている。1つは腸管接着を高め、もう1つは血液中の補体殺傷に対する抵抗性を付与する。このため、温和なファージは一般にファージ療法の候補としては避けるべきであるが、溶菌性ファージ候補が不足していたり緊急の状況では、このような考慮が意味をなさない場合もある。[51]もう一つの潜在的な問題は、一般化形質導入である。これは、一部のファージが細菌DNAをある宿主から別の宿主に移す能力を指す用語である。これは、ファージDNAをカプシドにパッケージ化するシステムが、誤って宿主DNAをパッケージ化してしまうために起こる。実際、よく特徴づけられたファージの中には、ウイルス粒子の最大 5% に細菌 DNA のみが含まれているものもあります。したがって、典型的な溶解液では、増殖中の宿主のゲノム全体が 1 ミリリットルあたり 100 万コピー以上存在します。これらの理由から、治療用途に考慮されるファージは、徹底的なゲノム分析を受け、一般化伝達能力をテストすることが不可欠です。[引用が必要]
抗菌剤としてのファージは、ファージに感受性のある細菌株に感染して殺すことで、マイクロバイオームの構成にも影響を及ぼす可能性がある。しかし、バクテリオファージが抗生物質より優れている点は、バクテリオファージの特異性が高いことである。この特異性により、抗菌作用は亜種レベルに制限される。通常、ファージは特定の細菌株のみを殺す。このため、ファージは（抗生物質よりも）天然のマイクロバイオームの構成を乱したり、ディスバイオシスを引き起こしたりする可能性がはるかに低い。これは、次世代シーケンシングによってマイクロバイオームの構成を評価した実験研究で実証されており、ヒトの治療においてファージ治療と相関する重要な変化は見られなかった。[122] [123] [124] [125] [126] [127]
規制当局の承認を得るのが難しい理由の多くは、進化する能力を持つ自己複製体を使用することのリスクにあることが判明している。[35]
抗生物質療法や細菌感染に対抗する他の方法と同様に、エンドトキシンが患者の体内で細菌によって破壊されるときに放出される（ヤリッシュ・ヘルクスハイマー反応）。これにより発熱の症状が引き起こされ、極端な場合には毒性ショック（抗生物質でも見られる問題）が起こる可能性がある。[128]ジャナキラマン・ラマチャンドラン[32]は、この反応が起こりそうなタイプの感染症では、エンドリシンを生成する遺伝子を取り除いた遺伝子組み換えバクテリオファージを使用することでこの合併症を回避できると主張している。この遺伝子がなければ、宿主細菌は死んでも溶解が無効になっているため無傷のままである。一方、この改変はファージの指数関数的な増殖を止めるので、投与されたファージ1つはせいぜい1つの細菌細胞の死を意味する。[17]最終的に、これらの死んだ細胞は食細胞の通常の掃除機能によって消費され、食細胞は酵素を利用して細菌全体とその内容物を無害なタンパク質、多糖類、脂質に分解します。[129]
温和性（または溶原性）バクテリオファージは、細菌がDNAを交換する手段として作用するため、通常は治療には使用されない。このため抗生物質耐性が広がる可能性があり、理論的にはコレラの場合のように細菌が病原性になる可能性もある。カール・メリルは、無害なコリネバクテリウム株がジフテリア菌に変化し、「17世紀に北米に渡ったヨーロッパ人の3分の1をおそらく殺した」と主張している。[25] : 94 幸いなことに、多くのファージは溶菌性のみで、溶原性になる可能性はごくわずかであるようだ。[130]
規制と法律
西洋諸国では、いくつかの例外を除いて、ヒトへのファージ療法の承認は行われていない。米国では、ワシントン州とオレゴン州の法律により、自然療法医は世界のどこでも合法な療法を実験的に使用することが認められている。[131]また、テキサス州では、ファージは天然物質とみなされており、従来の治療法に加えて（ただし、従来の治療法の代わりには）使用できる（ラボックの創傷治療クリニックでは2006年以来、日常的に使用されている）。[132]
2013年、「第20回2年ごとのエバーグリーン国際ファージ会議には、フランス、オーストラリア、ジョージア、ポーランド、米国のヒトファージ療法に携わる企業や研究所のリーダーを含む35カ国から170人の参加者が集まりました。」[133]
フランスでは、1978年にヴィダル辞典（フランスの公式医薬品目録）が撤回されたことで、ファージ療法は公式に姿を消した。バクテリオファージ研究所が製造した最後のファージ製剤は、皮膚感染症に対する軟膏だった。パスツール研究所のバクテリオファージ部門が閉鎖されたことで、全国的にファージ療法の研究はほぼ同時期に終了した。一部の病院医師は、1990年代に生産が停止するまでファージ療法を提供し続けた。[134]
1990年代末に再発見されたファージ製剤は、EUでは「医薬品」、米国では「医薬品」として医薬品として分類されました。[135]しかし、西洋医学からファージ製剤が姿を消して以来施行されてきた医薬品法は、主にカスタマイズを欠き、大規模な流通を目的とした工業的に製造された医薬品に対応するように設計されており、[136]ファージ特有の要件や特例を設ける必要はないと考えられていました。
今日のファージ療法製品は、医薬品ライセンスの要件全体、すなわちGMPに従った製造、前臨床研究、第I相、第II相、第III相臨床試験、および販売承認に準拠する必要がある。技術的には、工業的に生産された定義済みファージ製剤は、いくつかの調整を考慮すれば、従来の製薬プロセスを通過できる可能性がある。しかし、ファージの特異性と耐性の問題により、これらの定義済み製剤の耐用年数は比較的短くなる可能性があります。[137]製薬業界は現在、ファージ療法製品を検討していません。しかし、リスクキャピタルや公的資金の助けを借りて、少数の中小企業が関心を示しています。現在、定義された治療用ファージ製品はEUまたは米国市場に投入されていません。
一部の人々によると（誰によると？）、治療用ファージは個別に調製し、患者の細菌病原体に対する有効性を試験した後、すぐに使用できるように大規模なファージバンクに保管すべきである。中間的または複合的な（工業的に製造されたファージと精密ファージ調製物）アプローチが適切である可能性がある。[137]しかし、ファージ調製物のタイムリーな適応に基づく古典的なファージ療法の概念を、現在の西洋の製薬研究開発およびマーケティングモデルと調和させることは困難であることが判明した。特定の規制枠組みを求める声は繰り返し聞かれているが、欧州の政策立案者はそれに耳を傾けていない。[136]生物学的マスターファイルの概念に基づくファージ療法の枠組みは、規制問題に対する（欧州の）解決策として提案されているが、欧州の規制では、この概念をファージなどの生物学的に活性な物質に拡張することは許可されていない。[138]
一方、医療、学術、規制当局の代表者たちは、いくつかの（一時的な）国家的解決策を確立した。例えば、ヨーロッパでは、 ヘルシンキ宣言第37条（臨床診療における実証されていない介入）の傘下でファージの応用が行われている。ポーランドが2004年にEUに加盟した後、ファージ療法の応用を可能にするために、ヴロツワフのルドヴィク・ヒルスフェルト免疫学・実験療法研究所は、独自のファージ療法ユニット（PTU）を開設した。PTUで実施されるファージ療法は、1996年12月5日の改正医療専門職法（ポーランド法律公報、2011年、第277号、第1634号）およびヘルシンキ宣言第37条の対象となる「実験的治療」とみなされている。[139]同様に、ここ数年、米国ではFDAの緊急治験新薬（eIND）プロトコルに基づいて、数多くのファージ療法介入が実施されてきました。[140]
一部の患者は「人道的使用」の傘下でファージによる治療を受けている。これは、医師が絶望的な状況でまだ承認されていない薬を使用することを許可する治療オプションである。厳しい条件の下では、満足のいく承認された治療法がなく、臨床試験に参加できない患者に開発中の薬を使用できる。原則として、このアプローチは、以前の研究結果で有効性と安全性が実証されているが、まだ承認されていない製品にのみ適用できる。ヘルシンキ宣言の第 37 条と同様に、人道的使用治療オプションは、正式に承認された製品では治療できない生命を脅かす病気や慢性疾患、および/または重篤な衰弱性疾患にファージが役立つと予想される場合にのみ適用できる。[引用が必要]
フランスでは、フランス医薬品庁ANSMが、さまざまな分野の専門家からなるファージ療法のための特別委員会（CSST）を組織しました。彼らの任務は、ANSMに届くファージ療法の要請を一つ一つ評価し、指導することです。ファージ療法の要請は治療医と協議され、合意されたアドバイスがANSMに送られ、ANSMが許可するかどうかを決定します。2006年から2018年の間に、フランスでは15人の患者がこの治療法で治療され（11人が回復）、そのうち1人は回復しました。[141]
ベルギーでは、2016年にいくつかの議会の質問に答えて、社会保健大臣のマギー・デ・ブロックは、ファージを工業的に製造された医薬品として扱うことは確かに明らかではないことを認め、そのため、マジストラル製剤の経路が解決策を提供できるかどうかを調査することを提案した。 [137]マジストラル製剤（米国の調剤薬局）は、GMP遵守や販売承認などの特定の制約を受けない。「マジストラル製剤フレームワーク」は、適応された患者の治療を可能にし、および/または商業的利益のない医薬品を使用するために作成されたため、精密ファージ療法の概念に適したフレームワークであるように思われた。マジストラル製剤は、個々の患者の医療処方箋に従って薬局で調製される医薬品である。それらは、製薬技術の技術的および科学的基準に従って、薬剤師（またはその監督下）によって構成成分から製造される。行政製剤に含まれるファージ有効成分は、その製造と品質管理試験を記載したモノグラフの要件を満たしている必要がある。また、医薬品のバッチリリース試験を実施する認定を受けた「ベルギー認定研究所」が発行した分析証明書を添付する必要がある。2019年以降、ベルギーでは名目上の患者にファージが行政製剤の形で届けられている。[142]
中国で最初のファージ療法の事例は、1958年に上海交通大学医学部で行われた。[143]しかし、当時はまだ多くの規制が確立されておらず、抗生物質の蔓延によりファージ療法はすぐに人々の関心を失い、最終的には抗菌薬耐性危機につながった。これにより、中国の研究者や中国政府は再びファージ療法に注目するようになり、2019年に上海ファージ研究所が実施した最初の研究者主導治験（IIT）に続いて、ファージ療法は急速に繁栄した。[144]現在、市販のファージ療法の応用は、2つの経路のいずれかを経なければならない。1つ目は、成分が固定されたファージ製品の場合である。[145] 2つ目は、IITを経る必要があるパーソナライズされたファージ製品の場合である。このように、製品は制限的な医療技術と見なされている。[146]
他の種への応用
動物
ファージ療法は、何十年もの間、動物の治療に重要な方法であった。[147]抗生物質の乱用に対応して、獣医学の分野で細菌感染症の治療方法として提案されてきた。研究では、家畜種だけでなくペット動物へのファージ療法の適用が調査されている。[148] ブリガムヤング大学は、ミツバチのアメリカ腐蛆病の治療にファージ療法を使用する研究を行っている。[149] [150] [151]ファージ療法は、水産養殖への潜在的な応用についても調査されている。[152]
植物
ファージ療法は、サクラ属のXanthomonas pruni（別名X. campestris pv. pruni、別名X. arboricola pv. pruni）によって引き起こされる核果細菌斑点病に対して研究されてきた。[153] [40]いくつかの治療法は非常に成功している。[153] [40]
文化的な影響
1925年に出版され、1926年にピューリッツァー賞を受賞したシンクレア・ルイスの小説『アロースミス』では、ファージ療法がプロットのポイントとして使われた。[154] [155] [156]
グレッグ・ベアの 2002 年の小説『Vitals』では、ソ連の研究に基づいて遺伝物質の移送に使われるファージ療法が取り上げられています。
戦争における女性の役割の変化に関する2012年の軍事史エッセイ集『戦争における女性たち ― 国内戦線から最前線へ』には、ファージ療法を特集した章「第17章 冷戦を溶かした女性たち」が含まれている。[157]
ステファニー・A・ストラスディーと夫のトーマス・パターソンの共著『完璧な捕食者：疫学者が夫を致命的なスーパーバグから救う旅』は、2019年にハシェット・ブック・グループから出版された。この本では、重度の膵炎に続いて抗生物質が完全に効かないアシネトバクター・バウマニ感染症で危篤状態にあった夫の命を救う治療として、ストラスディーが最終的に成功したファージ療法の導入の試みが描かれている。
参照
参考文献
この記事は、 CC BY 4.0ライセンス（2021）（査読者レポート）
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さらに読む
- Kulkarni K (2014)。 『忘れられた治療法：ファージ療法の過去と未来』。Science India。ISBN 978-1-4614-0250-3。
- Thiel K (2004 年1月)。「古い教義、新しいトリック - 21 世紀のファージ療法」。Nature Biotechnology 22 ( 1) : 31–36。doi :10.1038/nbt0104-31。PMID 14704699。S2CID 27108321 。
外部リンク
- iBiology ビデオ: ファージ療法 (2016)
- ポピュラーサイエンス – 「次世代ファージ」（2009）