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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ t aɪ ɡ ə ˈ s aɪ k l iː n / |
| 商号 | タイガシル |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a614002 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 静脈内（IV） |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| タンパク質結合 | 71～89% |
| 代謝 | 代謝されない |
| 消失半減期 | 42.4時間 |
| 排泄 | 59%胆管、33%腎臓 |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.211.439 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ８ |
| モル質量 | 585.658 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
タイガシルというブランド名で販売されているチゲサイクリンは、多くの細菌感染症に効果のあるテトラサイクリン系抗生物質です。[3] [6] [7]静脈内投与されるグリシルサイクリン系の薬剤です。黄色ブドウ球菌、アシネトバクター・バウマニ、大腸菌 などの抗生物質耐性菌の増加に対応して開発されました。[6]テトラサイクリン誘導体抗生物質として、その構造改変により、多剤耐性菌を含むグラム陽性菌とグラム陰性菌に治療効果が拡大しました。
米国食品医薬品局（FDA）の迅速承認を受け、2005年6月17日に承認された。 [6] [7]欧州連合では2006年4月に医療用として承認された。[4]
2019年に世界保健機関の必須医薬品リストから削除されました。[8] [9]世界保健機関はチゲサイクリンを人間の医療にとって極めて重要なものとして分類しています。[10]
医療用途
抗菌剤の使用
チゲサイクリンは、複雑な皮膚や組織の感染症、複雑な腹腔内感染症、市中感染性細菌性肺炎など、さまざまな種類の細菌感染症の治療に使用されます。[要出典]チゲサイクリンは、MRSA およびグラム陰性菌を対象とするグリシルサイクリン系抗生物質です。
- チゲサイクリンは、大腸菌、バンコマイシン感受性エンテロコッカス・フェカリス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、ストレプトコッカス・アガラクティエ、ストレプトコッカス・アンギノサス・グループ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、クレブシエラ・ニューモニエ、バクテロイデス・フラギリスによって引き起こされる複雑な皮膚感染症や構造感染症を治療することができます。[11]
- チゲサイクリンは、シトロバクター・フロインディ、エンテロバクター・クロアカエ、大腸菌、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・ニューモニエ、バンコマイシン感受性エンテロコッカス・フェカリス、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、ストレプトコッカス・アンギノサス・グループ、バクテロイデス・フラギリス、バクテロイデス・テタイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォーム、バクテロイデス・ブルガトゥス、クロストリジウム・パーフリンゲンス、およびペプトストレプトコッカス・マイクロスによる複雑な腹腔内感染症の治療に適応があります。[11]
- チゲサイクリンは、ペニシリン感受性肺炎球菌、β-ラクタマーゼを産生しないインフルエンザ菌、レジオネラ・ニューモフィラによって引き起こされる市中感染性細菌性肺炎の治療に使用されることがある。[11]
チゲサイクリンは静脈内投与され、既存の抗生物質に耐性を示す多くのグラム陽性およびグラム陰性細菌の様々な病原菌に対して活性を示す。チゲサイクリンは第III相試験を無事に完了し、複雑な皮膚および皮膚構造感染症の治療における静脈内バンコマイシンおよびアズトレオナムと、複雑な腹腔内感染症の治療における静脈内イミペネムおよびシラストチアンと少なくとも同等の結果を示した。[12]チゲサイクリンは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）、 ステノトロホモナス・マルトフィリア、インフルエンザ菌、および淋菌（MIC値は2μg/mLと報告されている）および多剤耐性アシネトバクター・バウマニ株に対する活性を含め、多くのグラム陽性菌、グラム陰性菌、および嫌気性菌に対して活性を示す。Pseudomonas属やProteus属に対しては活性がありません。この薬は、皮膚や軟部組織の感染症、および腹腔内感染症の治療薬として認可されています。[引用が必要]
「チゲサイクリンはクロストリディオイデス・ディフィシル株に対しても有効です。ほとんどのクロストリディオイデス・ディフィシル分離株はチゲサイクリンに対してMIC <0.25です[13]欧州臨床微生物感染症学会は、重篤および/または複雑または難治性のクロストリディオイデス・ディフィシル感染症の潜在的な救済療法としてチゲサイクリンを推奨しています[14]
チゲサイクリンは、免疫不全患者や癌患者などの脆弱な集団にも使用できます。[14]
抗菌剤不使用
チゲサイクリンが効果的な抗生物質として機能することは十分に確立されているが、まだ完全には解明されていない他の特性があるかもしれない。[15] ミノサイクリンには、抗炎症作用、抗アポトーシス作用、タンパク質分解阻害、血管新生および腫瘍転移の抑制があることが示されている。 [15]これはミノサイクリンに特有の特徴ではなく、多くのテトラサイクリンが非抗生物質的な臨床的利点を示している。[16] [17]チゲサイクリンは、急性骨髄性白血病に対してin vitroおよびin vivoでの活性を示している。チゲサイクリンの抗白血病活性は、真核細胞におけるミトコンドリアタンパク質翻訳の阻害に起因する可能性がある。白血病細胞はミトコンドリア機能への依存度が高まっており、チゲサイクリンに対する感受性が高まっている。[18]チゲサイクリンは、非小細胞肺癌、胃癌、肝細胞癌、神経膠芽腫など、他のいくつかの種類の腫瘍に対しても抗癌作用を示している。[19]また、ピチオシス の原因物質に対しても良好な活性を示している。[20]
感受性データ
チゲサイクリンは、いくつかの主要な多剤耐性病原体を含むグラム陽性菌とグラム陰性菌の両方を標的とします。以下は、医学的に重要ないくつかの細菌性病原体に対する MIC 感受性データを示しています。
- 大腸菌: 0.015 μg /mL — 4 μg /mL [要出典]
- 肺炎桿菌: 0.06 μ g/mL — 16 μ g/mL [要出典]
- 黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性）：0.03μg / mL - 2μg / mL [21]
チゲサイクリンは一般に、ほとんどのシュードモナス菌株に対して活性が低い。[22]
肝臓や腎臓の問題
チゲサイクリンは、軽度から中等度の肝疾患を持つ人では用量調整を必要としません。しかし、重度の肝疾患を持つ人では、投与量を減らし、注意深く監視する必要があります。[11]
チゲサイクリンは、腎機能が低下している人や血液透析を受けている人でも用量変更を必要としない。[11]
耐性メカニズム
腸内細菌科（大腸菌など）におけるチゲサイクリンに対する細菌耐性は、 RND型排出ポンプAcrABなどの細菌排出ポンプのアップレギュレーションにつながる遺伝子変異によって引き起こされることが多い。シュードモナス属などの一部の細菌種は、このような排出ポンプの一定した過剰発現を通じてチゲサイクリンに対して自然に耐性になることがある。腸内細菌科の一部の種では、 rpsJなどのリボソーム遺伝子の変異が チゲサイクリン耐性を引き起こすことがわかっている。[23]
副作用
テトラサイクリン誘導体であるチゲサイクリンは、抗生物質のクラスと同様の副作用を示します。最もよく報告される副作用は胃腸症状です。[14]
チゲサイクリンの一般的な副作用には、吐き気や嘔吐があります。[24]吐き気（26％）と嘔吐（18％）は軽度または中等度である傾向があり、通常は治療開始後2日間に発生します。[3]
まれな副作用（<2％）としては、注射部位の腫れ、痛み、刺激、食欲不振、黄疸、肝機能障害、掻痒、急性膵炎、プロトロンビン時間の延長などがある。[3]
予防
テトラサイクリン過敏症の人、妊婦、小児が服用する場合は注意が必要です。妊娠中に投与すると胎児に害を及ぼすことが判明しているため、妊娠カテゴリー Dに分類されています。[11]ラットまたはウサギでは、チゲサイクリンは胎盤を通過して胎児組織に存在し、出生体重がわずかに低く、骨の骨化が遅くなることと関連しています。催奇形性はないとされていますが、利点がリスクを上回らない限り、チゲサイクリンは避けるべきです。[3]さらに、小児期に使用すると歯が黄灰褐色に変色する可能性があるため、必要な場合を除いて使用しないでください。[要出典]
さらに、チゲサイクリン誘発性急性膵炎の臨床報告があり、特に嚢胞性線維症と診断された患者に関連している。[25]
チゲサイクリンは、院内肺炎、特に人工呼吸器関連肺炎（未承認の使用）の治療を受けた患者で死亡率の上昇を示したが、複雑な皮膚および皮膚構造感染症、複雑な腹腔内感染症、糖尿病性足感染症の患者でも死亡率の上昇が見られた。[ 3]死亡率の上昇は、同じ種類の感染症の他の治療法と比較したものである。どの種類でも統計的に有意な差はなかったが、チゲサイクリン治療ではすべての感染症の種類で死亡率が数値的に高かったため、FDAによるブラックボックス警告が出された。 [26] [27]
ブラックボックス警告
FDAは2010年9月に、チゲサイクリンが他の適切な治療法と比較して死亡リスクが増加するというブラックボックス警告を出した。 [26] [3] [28]この薬を服用した人の全死亡率（原因不明）の上昇の結果、チゲサイクリンは代替治療が適切でない状況にのみ使用されることとなった。[11] [28] FDAは2013年にブラックボックス警告を更新した。[27]
薬物相互作用
タイゲサイクリンには、次のような薬剤との相互作用があることが判明しています。
- ワルファリン：チゲサイクリンおよびワルファリンはともに血清または血漿タンパク質に結合するため、タンパク質結合相互作用が生じ、一方の薬剤が他方の薬剤よりも効果を発揮する可能性があります。用量調整は必要ありませんが、併用する場合はINRおよびプロトロンビン時間を監視する必要があります。[29]
- 経口避妊薬：経口避妊薬の濃度レベルが低下するため、併用すると経口避妊薬の有効性が低下します。[要出典]
しかし、これらの薬物相互作用のメカニズムは十分に解析されていない。[3]
歴史
ミノサイクリンは1970年にレダール研究所で合成された、一般的に使用されているテトラサイクリンであったが、70年代から80年代にかけて、この薬剤に対する抗生物質耐性が蔓延し始めた。 [30] [31]抗生物質耐性の問題は1980年代に科学者に知られていたが、無関心のため、この新たな危機に対する連邦政府の関心はほとんどなかった。しかし、1980年代後半までに、世界的な脅威はより深刻に扱われるようになり、抗生物質研究への新たな資金提供につながった。[32]
1993年、ミノサイクリンを初めて合成した同じ研究室の研究者が、グリシルサイクリンとして知られるテトラサイクリン系抗菌剤の新世代を生み出した。これらの抗生物質は、1970年のミノサイクリンの発見以来初めて報告されたテトラサイクリン系新薬であった。[33]グリシルサイクリンは、テトラサイクリン感受性および耐性のグラム陰性およびグラム陽性の好気性および嫌気性細菌の広範囲に活性があることが判明した。この初期の研究の結果、さまざまなグリシルサイクリンの抗菌活性に関する数多くの研究が行われ、その有効性が報告されたため、N,N-ジメチルグリシルアミノ誘導体に特に重点が置かれました。[34] [35]前述の研究は、後にタイゲサイクリンとして知られることになるGAR-936として知られる化合物の発見を記述した1999年の論文で最高潮に達した。[36]
作用機序
チゲサイクリンはタンパク質合成阻害剤として作用する広域抗生物質である。細菌の30Sリボソームサブユニットに結合し、アミノアシルtRNAとリボソームのA部位との相互作用を阻害することで、静菌作用を示す。[37]さらに、チゲサイクリンはS. pneumoniaeおよびL. pneumophilaの分離株に対して殺菌作用を示した。[3]
研究によると、チゲサイクリンはミノサイクリンやテトラサイクリンよりもそれぞれ5倍と100倍以上の親和性で70Sリボソームに結合することが示されている。[38]前述のように、チゲサイクリンは依然として30SリボソームサブユニットのA部位に結合しますが、この新規抗生物質の結合には、同じサブユニットのヘリックスH34の残基とのかなりの相互作用が伴います。これらの相互作用はテトラサイクリンの結合では観察されません。[39]この知見は、チゲサイクリンがリボソーム保護による阻害を防ぐ独自の作用機序を持っている可能性が高いことを示している。[38]
これは、テトラサイクリン環Dの9位にN、N-ジメチルグリシルアミド（DMG）基が結合したグリシルサイクリンと呼ばれるクラスの第3世代テトラサイクリン誘導体である。 [40]ミノサイクリンの9-DMG誘導体としての構造改変により、チゲサイクリンはテトラサイクリンと比較して、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対する最小発育阻止濃度を改善することがわかった。[40]
薬物動態
チゲサイクリンはグルクロン酸抱合体とN-アセチル-9-アミノミノサイクリン代謝物にグルクロン酸抱合体によって代謝される。[41]そのため、重度の肝機能障害のある患者では用量調節が必要である。[3]さらに、チゲサイクリンは主に糞便中に変化せずに排泄され、二次的に腎臓によって排泄される。[41]腎臓の調整は不要である。
社会と文化
承認
18歳以上の個人における複雑性皮膚軟部組織感染症（cSSTI）、複雑性腹腔内感染症（cIAI）、および市中感染細菌性肺炎（CAP）の治療薬として承認されている。[6] [7] [41] [3]英国 では、成人および8歳以上の小児において、他の代替抗生物質が適さない状況での複雑性皮膚軟部組織感染症（糖尿病性足感染症を除く）および複雑性腹腔内感染症の治療薬として承認されている。[42]
その他の名前
- GAR-936 [43]
- タイガシル
- Tigeplug（インドのバイオコン社が販売）
- ティギリン（ミャンマーのReal Value therapy Pharmaceuticals社が販売、Lyka社が製造）
- TIGILITE（インドで販売、Scutonix Lifesciences、ボンベイ）
参考文献
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