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抗生物質は、細菌に対して活性を示す抗菌物質の一種です。細菌感染症と闘うための最も重要な抗菌剤であり、抗生物質はこのような感染症の治療と予防に広く使用されています。[ 1 ] [ 2 ]抗生物質は細菌を殺すか、その増殖を阻害します。限られた数の抗生物質は抗原虫活性も持っていますが、[ 3 ] [ 4 ]抗生物質はウイルスや真菌には効果がありません。[ 5 ]
抗生物質という用語は、ギリシャ語の語根ἀντι anti「反対」とβίος bios 「生命」から文字通り「生命に反対するもの」という意味で、微生物に対して使用されるあらゆる物質を指すのに広く使われることがあるが、通常の医学的用法では、抗生物質（ペニシリンなど）は（ある微生物が別の微生物と戦うことによって）自然に生成されるものであり、非抗生物質抗菌剤（スルホンアミドや消毒剤など）は完全に合成されたものである。しかし、どちらのクラスも微生物を殺したり増殖を阻止したりする同じ効果があり、どちらも抗菌化学療法に含まれる。「抗菌剤」には殺菌剤、静菌剤、抗菌石鹸、化学消毒剤が含まれるが、抗生物質は、より具体的には医学[ 6 ]や家畜飼料で使用される重要な抗菌剤のクラスである。
抗生物質の最も初期の使用例はスーダン北部で発見されており、紀元350～550年頃の古代スーダン社会では、抗生物質が食事の一部として体系的に摂取されていた。ヌビア人の骨格の化学分析では、強力な抗生物質であるテトラサイクリンが常に高濃度で検出されている。研究者らは、彼らがテトラサイクリンを自然に生成する細菌であるストレプトマイセスで発酵させた穀物から飲料を醸造していたと考えている。抗生物質の意図的な日常的使用は、医学史における基礎的な瞬間を示している。[ 7 ] [ 8 ]
あれだけの量のテトラサイクリンがあったのだから、彼らは自分たちのやっていることをよく理解していたはずだ。
—ジョージ・J・アルメラゴス、生物人類学者[ 9 ]
エジプト、中国、セルビア、ギリシャ、ローマなどの他の古代文明では、後世の証拠から、カビの生えたパンを局所的に塗布して感染症を治療していたことが示されている。[ 10 ]
カビを感染症の治療に使用したことを直接記録した最初の人物は、ジョン・パーキンソン（1567～1650）でした。抗生物質は20世紀の医学に革命をもたらしました。合成抗生物質化学療法を科学として確立し、抗菌剤の開発は、1880年代後半にドイツのパウル・エールリッヒによって始まりました。 [ 11 ]アレクサンダー・フレミング（1881～1955）は1928年に現代のペニシリンを発見し、その広範な使用は戦時中に非常に有益であることが証明されました。最初のスルホンアミドであり、最初の全身活性抗菌薬であるプロントシルは、 1932年または1933年にドイツのIGファルベン複合企業のバイエル研究所でゲルハルト・ドマク率いる研究チームによって開発されました。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
しかし、抗生物質の有効性と入手しやすさから、抗生物質の過剰使用も引き起こされ[ 15 ]、一部の細菌は抗生物質に対する耐性を獲得しました。 [ 1 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]抗菌薬耐性（AMR）は、自然発生的なプロセスであり、主に抗菌薬の誤用と過剰使用によって引き起こされます。[ 19 ] [ 20 ]しかし同時に、世界中の多くの人々は必須の抗菌薬を入手できません。[ 20 ]世界保健機関は、AMRを広範囲にわたる「深刻な脅威」と分類しており、「もはや将来の予測ではなく、世界のあらゆる地域で今まさに発生しており、あらゆる年齢、あらゆる国のすべての人に影響を与える可能性があります」と述べています。[ 21 ]毎年、世界中で約500万人がAMRに関連して死亡しています。[ 20 ] 2019年には、AMRに起因する世界の死亡者数は127万人でした。[ 22 ]
「抗生命」を意味する「抗生物質」という用語は、フランスの細菌学者ジャン・ポール・ヴィルマンによって、これらの初期の抗菌薬が示す現象を説明する名前として導入されました。[ 11 ] [ 23 ] [ 24 ]抗生物質作用は、1877年にルイ・パスツールとロベルト・コッホが空気中の桿菌が炭疽菌の増殖を阻害できることを観察したときに、細菌で初めて記述されました。[ 23 ] [ 25 ]これらの薬は後に、1947年にアメリカの微生物学者セルマン・ワックスマンによって抗生物質と改名されました。 [ 26 ]
抗生物質という用語は、 1942年にセルマン・ワクスマンとその共同研究者らが学術論文で初めて使用し、高希釈で他の微生物の増殖に拮抗する微生物によって産生される物質を指すものとした。 [ 23 ] [ 26 ]この定義では、細菌を殺すが微生物によって産生されない物質（胃液や過酸化水素など）は除外されていた。また、スルホンアミドなどの合成抗菌化合物も除外されていた。現在の用法では、「抗生物質」という用語は、微生物によって産生されるかどうかに関わらず、細菌を殺したり、その増殖を阻害したりするあらゆる薬剤に適用される。[ 27 ] [ 28 ]
「抗生物質」という用語は、 anti + βιωτικός ( biotikos )、「生活に適した、生き生きとした」[ 29 ]に由来し、これは βίωσις ( biosis )、「生き方」[ 30 ] 、および βίος ( bios )、「生命」に由来します。 [ 31 ] [ 32 ]「抗菌」という用語は、ギリシャ語のἀντί ( anti )、「反対する」[ 33 ] + βακτήριον ( baktērion )、βακτηρία ( baktēria )、「杖、杖」の短縮形、[ 34 ]最初に発見された細菌は棒状だったからです。[ 35 ]
抗生物質は細菌感染症の治療または予防に使用され、[ 36 ]時には原虫感染症にも使用されます。（メトロニダゾールは多くの寄生虫疾患に有効です）。感染症が病気の原因であると疑われるが、原因となる病原体が特定されていない場合は、経験的治療が採用されます。[ 37 ]これは、提示された兆候と症状に基づいて広範囲の抗生物質を投与するもので、数日かかる可能性のある検査結果が出るまで開始されます。[ 36 ] [ 37 ]
原因となる病原微生物がすでに判明しているか特定されている場合は、確定的な治療を開始できます。通常、狭域スペクトル抗生物質が使用されます。投与される抗生物質の選択は、その費用にも基づいています。特定は、抗生物質療法の費用と毒性を軽減し、抗菌薬耐性の出現の可能性を減らすことができるため、非常に重要です。[ 37 ]手術を避けるために、合併症のない急性虫垂炎には抗生物質が投与されることがあります。[ 38 ]
抗生物質は予防措置として投与されることがあり、これは通常、免疫系が弱っている人（特にHIV感染者で肺炎を予防する場合）、免疫抑制剤を服用している人、がん患者、手術を受ける人などのリスクの高い集団に限られます。[ 36 ]外科手術での使用は、切開部の感染を防ぐのに役立ちます。抗生物質は、細菌血症とそれに続く感染性心内膜炎を予防する可能性のある歯科抗生物質予防において重要な役割を果たします。抗生物質は、特にがん関連の好中球減少症の場合の感染予防にも使用されます。 [ 39 ] [ 40 ]
冠動脈疾患の二次予防のための抗生物質の使用は、現在の科学的証拠によって裏付けられておらず、実際には心血管死亡率、全死因死亡率、および脳卒中の発生を増加させる可能性がある。[ 41 ]
抗生物質治療にはさまざまな投与経路があります。抗生物質は通常、経口で服用されます。より重篤な場合、特に深部全身感染症の場合は、抗生物質を静脈内または注射で投与することができます。 [ 1 ] [ 37 ]感染部位に容易にアクセスできる場合は、結膜炎の場合は結膜に点眼薬として、耳感染症や急性外耳炎の場合は点耳薬として、抗生物質を局所的に投与することができます。局所使用は、ニキビや蜂窩織炎などの一部の皮膚疾患の治療オプションの1つでもあります。[ 42 ]局所適用の利点には、感染部位で抗生物質の高濃度かつ持続的な濃度を達成すること、全身吸収と毒性の可能性を減らすこと、必要な抗生物質の総量が減ること、それによって抗生物質の誤用のリスクも減少することが含まれます。[ 43 ]特定の種類の外科的創傷に局所抗生物質を適用すると、手術部位感染のリスクが減少することが報告されています。[ 44 ]しかし、抗生物質の局所投与には、いくつかの一般的な懸念事項があります。抗生物質が全身に吸収される可能性があり、投与量を正確に調整することが難しく、局所的な過敏症反応や接触性皮膚炎が発生する可能性もあります。[ 43 ]特に生命を脅かす感染症の場合、抗生物質はできるだけ早く投与することが推奨されます。多くの救急部門では、この目的のために抗生物質を常備しています。[ 45 ]
抗生物質の消費量は国によって大きく異なります。2018年に発表されたWHOの抗生物質消費量監視報告書は、65か国の2015年のデータを分析しました。1日あたりの1,000人あたりの規定1日投与量で測定すると、モンゴルの消費量が64.4と最も高く、ブルンジが4.4と最も低くなっています。アモキシシリンとアモキシシリン/クラブラン酸が最も頻繁に消費されていました。[ 46 ]
抗生物質は、臨床使用の承認前にあらゆる副作用がないかスクリーニングされ、通常は安全で忍容性が高いと考えられています。しかし、一部の抗生物質は、使用される抗生物質の種類、標的となる微生物、および個々の患者に応じて、軽度から非常に重度まで広範囲にわたる副作用と関連付けられています。 [ 47 ] [ 48 ]副作用は、抗生物質の薬理学的または毒性学的特性を反映している場合もあれば、過敏症またはアレルギー反応を伴う場合もあります。[ 4 ]副作用は、発熱や吐き気から、光線皮膚炎やアナフィラキシーを含む重篤なアレルギー反応まで多岐にわたります。[ 49 ]
経口抗生物質の一般的な副作用には、腸内細菌叢の菌種構成の乱れによる下痢があり、例えば、クロストリジオイデス・ディフィシルなどの病原性細菌の過剰増殖を引き起こします。[ 50 ]抗生物質治療中にプロバイオティクスを摂取すると、抗生物質関連下痢の予防に役立ちます。 [ 51 ]抗菌薬は膣内細菌叢にも影響を与え、外陰膣領域でカンジダ属の酵母菌の過剰増殖を引き起こす可能性があります。 [ 52 ]キノロン系抗生物質と全身性コルチコステロイドを併用した場合の腱損傷の可能性など、他の薬剤との相互作用による追加の副作用が生じる可能性があります。[ 53 ]
一部の抗生物質は、ヒトを含む真核細胞に存在する細菌由来の細胞小器官であるミトコンドリアを損傷することもある。 [ 54 ]ミトコンドリアの損傷は細胞に酸化ストレスを引き起こし、フルオロキノロンの副作用のメカニズムとして示唆されている。[ 55 ]抗生物質は小胞体も損傷する可能性がある。[ 56 ] [ 57 ]また、葉緑体に も影響を与えることが知られている。[ 58 ]
抗生物質の使用が経口避妊薬の失敗リスクを高めるかどうかについての十分に管理された研究はほとんどありません。[ 59 ]ほとんどの研究は、抗生物質が避妊薬に影響を与えないことを示しており、[ 60 ]例えば、抗生物質によって引き起こされる避妊薬の失敗率は非常に低い（約1%）ことを示唆する臨床研究などがあります。[ 61 ]経口避妊薬の失敗リスクを高める可能性のある状況には、服薬不遵守（ピルの服用を忘れる）、嘔吐、または下痢などがあります。胃腸障害または経口避妊薬の吸収における患者間のばらつきは、血中のエチニルエストラジオール血清レベルに影響を与えます。 [ 59 ]月経不順のある女性は失敗のリスクが高くなる可能性があり、抗生物質治療中および治療終了後1週間はバックアップ避妊法を使用するよう助言されるべきです。経口避妊薬の有効性低下の患者固有のリスク因子が疑われる場合は、バックアップ避妊法が推奨されます。[ 59 ]
抗生物質が避妊薬の有効性に影響を与える可能性が示唆されているケース、例えば広域抗生物質リファンピシンの場合、これらのケースは、肝臓酵素の活性増加により、錠剤の有効成分の分解が増加することに起因する可能性があります。[ 60 ]腸内細菌叢への影響も示唆されており、結腸でのエストロゲンの吸収低下につながる可能性がありますが、そのような示唆は決定的ではなく、議論の的となっています。[ 62 ] [ 63 ]臨床医は、経口避妊薬と相互作用する可能性がある抗生物質を使用した治療中は、追加の避妊措置を適用することを推奨しています。[ 60 ]抗生物質と避妊薬（経口避妊薬）の間の相互作用の可能性に関するさらなる研究と、バックアップ避妊の必要性を否定する前に、潜在的な経口避妊薬の失敗の患者固有のリスク要因の慎重な評価が必要です。[ 59 ]
アルコールと特定の抗生物質の間には相互作用が生じる可能性があり、副作用や抗生物質療法の有効性の低下を引き起こす可能性があります。[ 64 ] [ 65 ]適度なアルコール摂取は多くの一般的な抗生物質に影響を与える可能性は低いですが、アルコール摂取が深刻な副作用を引き起こす可能性のある特定の種類の抗生物質があります。[ 66 ]したがって、副作用と有効性の潜在的なリスクは、投与される抗生物質の種類によって異なります。[ 67 ]
メトロニダゾール、チニダゾール、セファマンドール、ラタモキセフ、セフォペラゾン、セフメノキシム、フラゾリドンなどの抗生物質は、アセトアルデヒド脱水素酵素によるアルコールの分解を阻害することにより、ジスルフィラム様化学反応を起こし、嘔吐、吐き気、息切れを引き起こす可能性があります。[ 66 ]さらに、ドキシサイクリンとエリスロマイシンコハク酸塩の有効性は、アルコール摂取によって低下する可能性があります。[ 68 ]アルコールが抗生物質の活性に及ぼすその他の影響には、抗生物質化合物を分解する肝臓酵素の活性の変化が含まれます。[ 31 ]
抗菌化合物を用いた抗菌療法の成功は、いくつかの要因に依存します。これには、宿主の防御機構、感染部位、および抗菌薬の薬物動態学的特性と薬力学的特性が含まれます。[ 69 ]抗菌薬の殺菌活性は細菌の増殖段階に依存する可能性があり、多くの場合、継続的な代謝活性と細菌細胞の分裂を必要とします。[ 70 ]これらの知見は実験室研究に基づいており、臨床現場でも細菌感染を排除することが示されています。[ 69 ] [ 71 ]抗菌薬の活性はしばしばその濃度に依存するため、[ 72 ]抗菌活性のin vitro特性評価には、一般的に抗菌薬の最小発育阻止濃度と最小殺菌濃度の決定が含まれます。 [ 69 ] [ 73 ]臨床結果を予測するために、抗菌薬の抗菌活性は通常、その薬物動態プロファイル と組み合わされ、いくつかの薬理学的パラメータが薬効のマーカーとして使用されます。[ 74 ]
結核などの重要な感染症では、耐性菌の出現を遅らせたり防いだりするために、併用療法（すなわち、2種類以上の抗生物質を同時に投与すること）が用いられてきました。急性細菌感染症では、併用療法の一部として抗生物質が処方され、相乗効果によって治療成績が向上します。これは、両方の抗生物質の併用効果が、それぞれの単独効果よりも優れているためです。[ 75 ] [ 76 ]ホスホマイシンは、抗生物質の中で最も多くの相乗効果のある組み合わせがあり、ほとんどの場合、パートナー薬として使用されます。[ 77 ]併用療法は抗菌スペクトルも広げ、レジメン中の少なくとも1つの抗生物質が病原体に対して有効であることを保証します。これは、原因菌が不明な場合に特に重要です。[ 78 ]メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症は、フシジン酸とリファンピシンの併用療法で治療されることがあります。 [ 75 ]併用される抗生物質は拮抗作用を示す場合もあり、2種類の抗生物質の併用効果は、一方の抗生物質を単剤療法として投与した場合よりも小さくなる可能性がある。[ 75 ]例えば、クロラムフェニコールとテトラサイクリンはペニシリンの拮抗薬である。ただし、これは細菌の種類によって異なる場合がある。[ 79 ]一般的に、静菌性抗生物質と殺菌性抗生物質の併用は拮抗作用を示す。[ 75 ] [ 76 ]
抗生物質は、別の抗生物質と併用されるだけでなく、耐性修飾剤と併用されることもあります。例えば、β-ラクタム系抗生物質は、β-ラクタマーゼ産生菌株に感染した患者に対して、クラブラン酸やスルバクタムなどのβ-ラクタマーゼ阻害剤と併用されることがあります。[ 80 ]
抗生物質は、その作用機序、化学構造、または活性スペクトルに基づいて分類されるのが一般的です。ほとんどは細菌の機能または成長プロセスを標的としています。 [ 11 ]細菌の細胞壁（ペニシリンとセファロスポリン）または細胞膜（ポリミキシン）を標的とするもの、あるいは細菌の必須酵素を阻害するもの（リファマイシン、リピアマイシン、キノロン、およびスルホンアミド）は殺菌作用を持ち、細菌を殺します。タンパク質合成阻害剤（マクロライド、リンコサミド、およびテトラサイクリン）は通常静菌作用を持ち、それ以上の増殖を阻害します（殺菌性アミノグリコシドを除く）。[ 81 ]さらに、標的特異性に基づいて分類されます。「狭域スペクトル」抗生物質は、グラム陰性菌やグラム陽性菌などの特定の種類の細菌を標的としますが、広域スペクトル抗生物質は広範囲の細菌に影響を与えます。抗菌化合物のクラスの発見が40年間途絶えた後、2000年代後半から2010年代前半にかけて、4つの新しいクラスの抗生物質が臨床使用に導入されました。環状リポペプチド（ダプトマイシンなど）、グリシルサイクリン（チゲサイクリンなど）、オキサゾリジノン（リネゾリドなど）、リピアマイシン（フィダキソマイシンなど）です。[ 82 ] [ 83 ]
医薬品化学の進歩により、現代の抗菌剤のほとんどは、さまざまな天然化合物の半合成修飾物である。 [ 84 ]例えば、ペニシリン（ペニシリウム属の真菌によって産生される）、セファロスポリン、カルバペネムなどのβ-ラクタム系抗生物質が含まれる。現在でも生物から単離されている化合物はアミノグリコシドであり、他の抗菌剤（例えば、スルホンアミド、キノロン、オキサゾリジノン）は化学合成のみによって製造されている。[ 84 ]多くの抗菌化合物は、分子量が1000ダルトン未満の比較的小さな分子である。[ 85 ]
1939年のハワード・フローリーとチェインによる最初の先駆的な取り組み以来、抗菌剤を含む抗生物質の医学における重要性から、抗菌剤を大規模に生産するための集中的な研究が行われてきました。広範囲の細菌に対する抗菌剤のスクリーニングの後、活性化合物の生産は、通常、強い好気性条件下での発酵によって行われます。[ 86 ]
抗菌薬耐性（AMRまたはAR）は自然発生的なプロセスです。[ 19 ] AMRは主に抗菌薬の誤用と過剰使用によって引き起こされます。[ 20 ]しかし同時に、世界中の多くの人々は必須の抗菌薬を入手できません。[ 20 ]抗生物質耐性菌の出現は、主に過剰使用/誤用によって引き起こされる一般的な現象です。これは世界的な健康への脅威となります。[ 87 ] [ 88 ]毎年、世界中で約500万人がAMRに関連して死亡しています。[ 20 ]
耐性の出現は、抗生物質療法中に起こる進化過程を反映していることが多い。抗生物質治療は、高用量の抗生物質に耐える生理学的または遺伝学的に強化された能力を持つ細菌株を選択する可能性がある。特定の条件下では、薬剤によって感受性細菌の増殖が阻害される一方で、耐性細菌が優先的に増殖する可能性がある。[ 89 ]例えば、以前に抗菌薬耐性遺伝子を獲得した株に対する抗菌薬選択は、1943年のルリア・デルブリュック実験で実証された。[ 90 ]かつて多くの細菌種や株に対して高い有効性を持っていたペニシリンやエリスロマイシンなどの抗生物質は、多くの細菌株の耐性の増加により、効果が低下している。[ 91 ]
耐性は、薬剤を投与された豚の糞便を介してスルファメサジンに導入されたスルファメサジン分解土壌細菌などの医薬品の生分解という形で現れることがある。[ 92 ] 細菌の生存は遺伝性の耐性によることが多いが、[ 93 ]抗菌剤に対する耐性の増大は水平遺伝子伝達によっても起こる。水平伝達は抗生物質が頻繁に使用される場所で起こりやすい。[ 94 ]
抗菌薬耐性は生物学的コストを課す可能性があり、それによって耐性株の適応度が低下し、例えば抗菌化合物がない場合には、抗菌薬耐性菌の拡散を制限する可能性がある。しかし、追加の突然変異はこの適応度コストを補償し、これらの細菌の生存を助ける可能性がある。[ 95 ]
古生物学的データによると、抗生物質と抗生物質耐性はどちらも古代の化合物とメカニズムである。[ 96 ]有用な抗生物質の標的は、変異が細菌の増殖や生存に悪影響を与えるものである。[ 97 ]
抗菌薬耐性の分子メカニズムはいくつか存在する。固有の抗菌薬耐性は、細菌株の遺伝的構成の一部である可能性がある。[ 98 ] [ 99 ]例えば、抗生物質の標的が細菌ゲノムに存在しない場合がある。獲得耐性は、細菌染色体の突然変異または染色体外DNAの獲得によって生じる。[ 98 ]抗菌薬産生細菌は、抗菌薬耐性株と類似していることが示されており、抗菌薬耐性株に伝達された可能性のある耐性メカニズムを進化させてきた。[ 100 ] [ 101 ]抗菌薬耐性の拡散は、多くの場合、増殖中の突然変異の垂直伝達と水平遺伝子交換によるDNAの遺伝子組換えによって起こる。[ 93 ]例えば、抗菌薬耐性遺伝子は、これらの耐性遺伝子を運ぶプラスミドを介して、異なる細菌株または種間で交換される可能性がある。[ 93 ] [ 102 ]複数の異なる耐性遺伝子を運ぶプラスミドは、複数の抗菌薬に対する耐性を付与することができる。[ 102 ]単一の遺伝子によってコードされる耐性メカニズムが複数の抗菌化合物に対する耐性を伝達する場合にも、複数の抗菌剤に対する交差耐性が生じる可能性がある。[ 102 ]
抗菌薬耐性菌株や菌種は、時に「スーパーバグ」と呼ばれ、かつては十分に制御されていた病気の出現に寄与している。例えば、以前は効果的だった抗菌治療に耐性を持つ結核を引き起こす新たな細菌株は、多くの治療上の課題をもたらしている。毎年、世界中で約50万件の多剤耐性結核（MDR-TB）の新規症例が発生すると推定されている。[ 103 ]例えば、NDM-1は、広範囲のβ-ラクタム系抗菌薬に対する細菌の耐性を付与する新たに同定された酵素である。[ 104 ]英国の保健保護庁は、「NDM-1酵素を持つ分離株のほとんどは、重症感染症の治療に用いられるすべての標準的な静脈内投与抗生物質に耐性がある」と述べている。[ 105 ] 2016年5月26日、米国で「最後の防衛線」抗生物質であるコリスチンに耐性を持つ大腸菌の「スーパーバグ」が同定された。[ 106 ] [ 107 ] 近年、耐性に関して歴史的にあまり懸念されていなかった嫌気性細菌でさえ、特にバクテロイデス属において、高い抗生物質耐性率を示しており、ペニシリンに対する耐性率は90%を超えていると報告されている。[ 108 ]
ICU Bookによると、「抗生物質の第一のルールは、使用しないようにすることであり、第二のルールは、使いすぎないようにすることである。」[ 109 ]不適切な抗生物質治療と抗生物質の過剰使用は、抗生物質耐性菌の出現に寄与している。しかし、抗生物質による潜在的な害は、抗菌薬耐性の選択にとどまらず、その過剰使用は、集中治療室の重症患者で最も顕著に見られるように、患者自身への悪影響と関連している。[ 110 ]抗生物質の自己処方は、誤用の一例である。[ 111 ]多くの抗生物質は、抗生物質に反応しない、または治療なしで治癒する可能性が高い症状や疾患を治療するために頻繁に処方されている。また、特定の細菌感染症に対して、不適切または最適でない抗生物質が処方されている。[ 47 ] [ 111 ]ペニシリンやエリスロマイシンなどの抗生物質の過剰使用は、1950 年代以降、抗生物質耐性の出現と関連付けられている。[ 91 ] [ 112 ]病院での抗生物質の広範な使用は、最も一般的な抗生物質による治療に反応しなくなった細菌株や菌種の増加とも関連付けられています。[ 112 ]
抗生物質の誤用の一般的な形態には、旅行者に対する予防的抗生物質の過剰使用や、医療従事者が患者の体重や過去の使用歴に基づいて適切な抗生物質の投与量を処方しないことなどが含まれます。その他の誤用形態には、処方された抗生物質の全コースを服用しないこと、投与量や投与方法が間違っていること、十分な回復のための休息を取らないことなどが含まれます。不適切な抗生物質治療の例としては、風邪などのウイルス感染症の治療に抗生物質を処方することなどが挙げられます。呼吸器感染症に関するある研究では、「医師は抗生物質を期待しているように見える患者に抗生物質を処方する可能性が高い」ことがわかりました。[ 113 ]医師と患者の両方を対象とした多因子介入により、抗生物質の不適切な処方を減らすことができます。[ 114 ] [ 115 ]特に資源が限られた環境では、迅速なポイントオブケア診断検査の不足が抗生物質の誤用の要因の1つと考えられています。[ 116 ]
抗菌薬耐性に関心を持ついくつかの組織は、抗生物質の不必要な使用をなくすためにロビー活動を行っています。[ 111 ]抗生物質の誤用と過剰使用の問題は、米国抗菌薬耐性に関する省庁間タスクフォースの設立によって対処されています。このタスクフォースは、抗菌薬耐性に積極的に取り組むことを目的としており、米国疾病予防管理センター、食品医薬品局（FDA）、国立衛生研究所、およびその他の米国の機関によって調整されています。[ 117 ]非政府組織のキャンペーングループには、 Keep Antibiotics Working があります。[ 118 ]フランスでは、2002 年に「抗生物質は自動的に処方されるものではない」という政府キャンペーンが開始され、特に子供における不必要な抗生物質の処方が大幅に減少しました。[ 119 ]
抗生物質耐性の出現により、1970年に英国で抗生物質の使用が制限され（スワン報告書1969）、欧州連合は2003年以来、成長促進剤としての抗生物質の使用を禁止している。[ 120 ]さらに、いくつかの組織（世界保健機関、米国科学アカデミー、米国食品医薬品局など）は、食用動物生産における抗生物質の使用量を制限することを提唱している。[ 121 ]しかし、抗生物質の使用を制限するための規制措置や立法措置には、抗生物質を使用または販売する業界によるそのような規制への抵抗や、抗生物質の使用と耐性との因果関係を検証するための研究に必要な時間などが原因で、一般的に遅延が生じる。米国の食用動物における抗生物質の非治療的使用を段階的に廃止することを目的とした2つの連邦法案（S.742 [ 122 ]およびHR 2562 [ 123 ]）が提案されたが、可決されていない。[ 122 ] [ 123 ]これらの法案は、アメリカホリスティック看護師協会、アメリカ医師会、アメリカ公衆衛生協会などの公衆衛生および医療団体によって支持されました。[ 124 ] [ 125 ]
食品会社やレストランが抗生物質で治療された動物由来の肉を減らすかなくすと約束しているにもかかわらず、家畜に使用する抗生物質の購入は毎年増加している。[ 126 ]
畜産業では抗生物質が広く使用されてきた。米国では、 1977年に米国食品医薬品局（FDA）が、家畜への抗生物質の使用による抗生物質耐性菌株の出現という問題を提起した。2012年3月、ニューヨーク州南部地区連邦地方裁判所は、天然資源防衛協議会などが起こした訴訟において、FDAの規制に違反する家畜への抗生物質使用の承認を取り消すようFDAに命じた。[ 127 ]
研究によると、一般的な軽度の病気を治療するための抗生物質の有効性と必要性に関する一般的な誤解が、抗生物質の過剰使用につながっていることが示されています。 [ 128 ] [ 129 ]
抗生物質に関連するその他の有害事象には、アナフィラキシー、薬物毒性（特に腎臓および肝臓の損傷）、耐性菌による重複感染などがあります。抗生物質はミトコンドリア機能にも影響を与えることが知られており[ 130 ]、これが敗血症でみられる免疫細胞の生体エネルギー不全の一因となっている可能性があります[ 131 ]。また、腸、肺、皮膚のマイクロバイオームも変化させ[ 132 ] 、クロストリジオイデス・ディフィシル関連下痢などの有害事象と関連している可能性があります。抗生物質は細菌感染症の患者にとって明らかに命を救うことができますが、特に感染症の診断が困難な患者では、抗生物質の過剰使用は複数のメカニズムを介して害を及ぼす可能性があります[ 110 ] 。
20世紀初頭以前は、感染症の治療は主に民間療法に基づいていた。感染症の治療に用いられる抗菌性混合物は2000年以上前に記述されている。[ 133 ]古代エジプト人や古代ギリシャ人を含む多くの古代文化では、感染症の治療に特別に選ばれたカビや植物材料が使用されていた。[ 134 ] [ 135 ] 1990年代に研究されたヌビアのミイラには、かなりの量のテトラサイクリンが含まれていることが判明した。当時醸造されていたビールがその供給源であると推測された。[ 136 ]
現代医学における抗生物質の使用は、染料から誘導された合成抗生物質の発見から始まった。[ 11 ] [ 137 ] [ 14 ] [ 138 ] [ 12 ]さまざまな精油が抗菌特性を持つことが示されている。[ 139 ]これに加えて、これらのオイルが抽出された植物は、ニッチな抗菌剤として使用できる。[ 140 ]
合成抗生物質化学療法を科学として確立し、抗菌剤の開発を始めたのは、1880年代後半にドイツのパウル・エールリッヒでした。 [ 11 ]エールリッヒは、ある染料はヒト、動物、または細菌の細胞を着色するが、他の染料は着色しないことに気付きました。そして、ヒト宿主に害を与えることなく細菌に結合して殺す選択的な薬剤として作用する化学物質を作ることが可能かもしれないと提案しました。さまざまな生物に対して数百種類の染料をスクリーニングした後、1907年に、彼は医学的に有用な薬剤、最初の合成抗菌有機ヒ素化合物であるサルバルサン[ 11 ] [ 137 ] [ 14 ]（現在はアルスフェナミンと呼ばれている）を発見しました。
これは、 1907年にアルフレッド・ベルタイムとエールリッヒがヒ素由来の合成抗生物質を次々と発見したことから始まった抗菌治療の時代を告げるものであった。[ 138 ] [ 12 ]エールリッヒとベルタイムは、マウスのトリパノソーマ症とウサギのスピロヘータ感染症を治療するために、染料由来のさまざまな化学物質を実験していた。初期の化合物は毒性が強すぎたが、エールリッヒと梅毒治療薬の探索でエールリッヒと協力した日本人細菌学者の畑佐八郎は、一連の実験で606番目の化合物で成功を収めた。1910年、エールリッヒと畑は、ヴィースバーデンで開催された内科学会議で、彼らが「606」と名付けた薬の発見を発表した。[ 141 ]ヘキスト社は1910年末にサルバルサンという名前でこの化合物の販売を開始し、現在はアルスフェナミンとして知られている。[ 141 ]この薬は20世紀前半に梅毒の治療に使用された。1908年、エーリッヒは免疫学への貢献によりノーベル生理学・医学賞を受賞した。[ 142 ]畑は1911年にノーベル化学賞に、1912年と1913年にノーベル生理学・医学賞にノミネートされた。 [ 143 ]
最初のスルホンアミドであり、最初の全身活性抗菌薬であるプロントシルは、 1932年または1933年にドイツのIGファルベン複合企業のバイエル研究所でゲルハルト・ドマク率いる研究チームによって開発されました[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]。ドマクはこの功績により1939年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました[ 144 ] 。プロントシルの有効成分であるスルファニルアミドは、すでに数年間染料業界で使用されていたため、特許を取得できませんでした[ 13 ] 。プロントシルはグラム陽性球菌に対して比較的幅広い効果がありましたが、腸内細菌には効果がありませんでした。その成功により研究は急速に促進されました。このスルホンアミド薬の発見と開発は、抗菌薬の時代を切り開きました[ 145 ] [ 146 ] 。
19世紀後半から、一部の微生物の増殖が他の微生物の増殖を阻害するという観察結果が報告されている。微生物間の抗生物質作用に関するこれらの観察は、天然の抗菌剤の発見につながった。ルイ・パスツールは、「もし私たちが一部の細菌間で観察される拮抗作用に介入できれば、それはおそらく治療において最大の希望をもたらすだろう」と述べている。[ 147 ]
1874年、医師のウィリアム・ロバーツ卿は、一部のブルーチーズの製造に使用されるカビであるペニシリウム・グラウカムの培養物には細菌汚染が見られないことを指摘した。 [ 148 ]
1895年、イタリアの医師ヴィンチェンツォ・ティベリオは、カビの抽出物の抗菌力に関する論文を発表した。[ 149 ]
1897年、博士課程の学生エルネスト・デュシェーヌは、「微生物における生命競争の研究への貢献：カビと微生物の拮抗作用」 [ 150 ]という論文を提出した。これは、カビの抗菌活性に起因する治療能力を考察した最初の学術研究として知られている。デュシェーヌは論文の中で、細菌とカビは生存をめぐる絶え間ない戦いを繰り広げていると提唱した。デュシェーヌは、大腸菌が同じ培養液中で培養されるとペニシリウム・グラウカムによって排除されることを観察した。また、実験動物に致死量のチフス菌とペニシリウム・グラウカムを一緒に接種すると、動物はチフスに感染しないことも観察した。デュシェーヌは学位取得後に兵役に就いたため、それ以上の研究を行うことができなかった。[ 151 ]デュシェーヌは結核で亡くなったが、結核は現在では抗生物質で治療できる病気である。[ 151 ]
1928年、アレクサンダー・フレミング卿は、特定のカビによって産生され、特定の種類の細菌を殺したり、その増殖を阻止したりする分子であるペニシリンの存在を提唱しました。フレミングは病原菌の培養に取り組んでいたとき、培養プレートの1つに緑色のカビであるペニシリウム・ルベンスの胞子があることに気付きました[ 152 ] 。彼は、カビの存在が細菌を殺したり、その増殖を阻止したりすることを観察し[ 153 ]、このカビが抗菌物質を分泌しているに違いないと推測し、1928年にそれをペニシリンと名付けました。フレミングは、その抗菌特性が化学療法に利用できると考えました。彼は当初、その生物学的特性の一部を特徴づけ、粗製製剤を使用していくつかの感染症を治療しようと試みましたが、訓練を受けた化学者の助けなしには、そのさらなる開発を進めることができませんでした[ 154 ] [ 155 ] 。
エルンスト・チェーン、ハワード・フローリー、エドワード・エイブラハムは1942年に最初のペニシリンであるペニシリンGの精製に成功したが、1945年までは連合軍以外では広く入手できなかった。その後、ノーマン・ヒートリーはペニシリンを大量に効率的に精製するための逆抽出法を開発した。ペニシリンの化学構造は1942年にエイブラハムによって初めて提唱され[ 156 ]、その後1945年にドロシー・クロウフット・ホジキンによって確認された。精製されたペニシリンは幅広い細菌に対して強力な抗菌活性を示し、ヒトに対する毒性は低かった。さらに、合成スルホンアミドとは異なり、膿などの生物学的成分によってその活性が阻害されなかった。（下記参照）ペニシリンの開発は、同様の有効性と安全性を持つ抗生物質化合物の探索への関心を再び高めた。[ 157 ]フレミングが偶然発見したものの、自身では開発できなかったペニシリンを治療薬として開発することに成功した功績により、チェインとフローリーは1945年のノーベル生理学・医学賞をフレミングと共同受賞した。[ 158 ]
フローリーは、抗菌化合物を意図的かつ体系的に探索するというアプローチを先駆的に行ったのはルネ・デュボスであると評価し、それがグラミシジンの発見につながり、フローリーのペニシリン研究を復活させたと述べている。 [ 159 ] 1939年、第二次世界大戦の開始と時を同じくして、デュボスはバチルス・ブレビスから、20%のグラミシジンと80%のチロシジンからなる化合物である、最初の天然由来抗生物質チロトリシンを発見したと報告した。これは最初に商業的に製造された抗生物質の1つであり、第二次世界大戦中に傷や潰瘍の治療に非常に効果的であった。[ 159 ]しかし、グラミシジンは毒性のため全身投与には使用できなかった。チロシジンも全身投与には毒性が強すぎることが判明した。この時期に得られた研究結果は、第二次世界大戦中は枢軸国と連合国の間で共有されず、冷戦中もアクセスが制限された。[ 160 ]
20世紀半ばには、医療用途に導入された新しい抗生物質物質の数が大幅に増加しました。1935年から1968年にかけて、12の新しいクラスが導入されました。しかし、新しいクラスの数は著しく減少し、1969年から2003年の間に導入された新しいクラスはわずか2つでした。[ 161 ]
世界保健機関（WHO）と米国感染症学会（IDSA）はともに、抗生物質の開発パイプラインが弱く、細菌の耐性獲得能力の増大に追いついていないと報告している。[ 162 ] [ 163 ]米国感染症学会の報告書では、年間で販売承認される新規抗生物質の数が減少傾向にあると指摘し、グラム陰性桿菌に対する抗生物質のうち、現在第2相または第3相臨床試験中のものが7種類あると特定した。しかし、これらの薬剤はグラム陰性桿菌の耐性の全スペクトルに対応していない。[ 164 ] [ 165 ] WHOによると、2017年5月現在、51種類の新規治療薬（抗生物質（併用薬を含む））が第1～3相臨床試験中である。[ 162 ]多剤耐性グラム陽性病原体を標的とする抗生物質は、依然として最優先事項である。[ 166 ] [ 162 ]
過去 7 年間で、いくつかの抗生物質が販売承認を取得しました。セファロスポリン系抗生物質のセフタロリンとリポグリコペプチド系抗生物質のオリタバンシンおよびテラバンシンは、急性細菌性皮膚・軟部組織感染症および市中感染性細菌性肺炎の治療薬として承認されています。[ 167 ]リポグリコペプチド系抗生物質のダルババンシンとオキサゾリジノン系抗生物質のテジゾリドも、急性細菌性皮膚・軟部組織感染症の治療薬として承認されています。狭域スペクトルマクロ環状抗生物質の新しいクラスの最初の薬剤であるフィダキソマイシンは、 C. difficile大腸炎の治療薬として承認されています。 [ 167 ]また、新しいセファロスポリン系抗生物質とラクタマーゼ阻害剤の併用薬として、複雑性尿路感染症および腹腔内感染症の治療薬としてセフタジジム・アビバクタムおよびセフトロザン・アビバクタムが承認されています。[ 167 ]
考えられる改善策としては、FDAによる臨床試験規制の明確化が挙げられる。さらに、適切な経済的インセンティブによって、製薬会社がこの取り組みに投資するよう促すことができるだろう。[ 165 ]米国では、抗生物質開発による患者治療の促進法（ADAPT法）が導入され、増大する「スーパーバグ」の脅威に対抗するための抗生物質の医薬品開発を迅速化することを目的としている。この法律の下では、FDAは、より小規模な臨床試験に基づいて、生命を脅かす感染症を治療する抗生物質および抗真菌薬を承認することができる。CDCは、抗生物質の使用と出現する耐性を監視し、データを公表する。FDAの抗生物質表示プロセスである「微生物に対する感受性試験解釈基準」または「ブレークポイント」は、医療従事者に正確なデータを提供する。[ 173 ]ピュー慈善信託の健康プログラム担当シニアディレクター、アラン・クーケル氏によると、「ADAPTは、医薬品開発者がより小さなデータセットに頼ることを可能にし、リスク/ベネフィット計算を行う際にこれらの医薬品についてより高いレベルの不確実性を許容するFDAの権限を明確にすることで、臨床試験をより実現可能にするだろう。」[ 174 ]
抗生物質耐性菌株が出現し広がり続けているため、新しい抗菌治療法の開発が常に必要とされています。現在の戦略には、天然物ベースの創薬などの従来の化学ベースのアプローチ[ 175 ] [ 176 ] 、創薬設計などの新しい化学ベースのアプローチ[ 177 ] [ 178 ]、免疫グロブリン療法などの従来の生物学ベースのアプローチ[ 179 ] [ 180 ]、ファージ療法[ 181 ] [ 182 ] 、糞便微生物叢移植[179] [ 183] 、アンチセンスRNAベースの治療[ 179 ] [ 180 ]、CRISPR-Cas9ベースの治療[ 179 ] [ 180 ] [ 184 ]などの実験生物学ベースのアプローチが含まれます。
現在使用されている抗生物質のほとんどは天然物または天然物誘導体であり、[ 176 ] [ 185 ]細菌、[ 186 ] [ 187 ]真菌、[ 175 ] [ 188 ]植物[ 189 ] [ 190 ][191 ] [ 192 ]および動物[ 175 ] [ 193 ]抽出物が新しい抗生物質の探索でスクリーニングされている。試験対象生物は、生態学的、民族医学的、ゲノム学的、または歴史的根拠に基づいて選択されることがある。 [ 176 ]たとえば、薬用植物は、伝統的な治療師が感染症の予防または治療に使用しており、したがって抗菌化合物を含んでいる可能性があるという根拠に基づいてスクリーニングされている。[ 194 ] [ 195 ]また、土壌細菌は、歴史的に抗生物質の非常に豊富な供給源であったという理由からスクリーニングされています（現在使用されている抗生物質の 70 ～ 80% は放線菌に由来しています）。[ 176 ] [ 196 ]
天然物を直接的な抗菌活性についてスクリーニングすることに加えて、抗生物質耐性や抗生物質耐性を抑制する能力についてもスクリーニングされることがある。[ 195 ] [ 197 ]例えば、一部の二次代謝産物は薬物排出ポンプを阻害し、それによって細胞標的に到達できる抗生物質の濃度を高め、細菌の抗生物質耐性を低下させる。[ 195 ] [ 198 ]細菌排出ポンプを阻害することが知られている天然物には、アルカロイドのリゼルゴール[ 199 ]、カロテノイドのカプサンチンとカプソルビン[ 200 ]、フラボノイドのロテノンとクリシン[ 200 ]などがある。他の天然物、今回は二次代謝産物ではなく一次代謝産物だが、抗生物質耐性を根絶することが示されている。例えば、グルコース、マンニトール、フルクトースは、大腸菌や黄色ブドウ球菌の抗生物質耐性を低下させ、アミノグリコシド系抗生物質による殺菌に対する感受性を高めます。[ 197 ]
天然物についても、細菌の病原性因子を抑制する能力についてスクリーニングを行うことができる。病原性因子とは、細菌が体の免疫防御を回避すること（例：ウレアーゼ、スタフィロキサンチン）、ヒト細胞に向かって移動し、付着し、侵入すること（例：IV型線毛、接着因子、インターナリン）、病原性遺伝子の活性化を調整すること（例：クオラムセンシング）、および病気を引き起こすこと（例：外毒素）を可能にする分子、細胞構造、および制御システムのことである。[ 179 ] [ 192 ] [ 201 ] [ 202 ] [ 203 ]抗病原性活性を有する天然物の例としては、フラボノイドであるエピガロカテキンガレート（リステリオリシンOを阻害する）、[ 201 ]キノンであるテトラングマイシン（スタフィロキサンチンを阻害する）、[ 202 ]およびセスキテルペンであるゼルンボン（アシネトバクター・バウマニの運動性を阻害する） [ 204 ]などが挙げられる。
抗体（抗破傷風免疫グロブリン）は1910年代から破傷風の治療と予防に使用されており、 [ 205 ]このアプローチは細菌性疾患を制御する有用な方法であり続けています。たとえば、モノクローナル抗体ベズロトクスマブは、再発性クロストリジオイデス・ディフィシル感染症に対して米国FDAとEMAによって承認されており、他のモノクローナル抗体も開発中です（たとえば、S. aureus人工呼吸器関連肺炎の補助治療用のAR-301 ）。抗体治療は、細菌外毒素やその他の病原性因子に結合して中和することによって作用します。[ 179 ] [ 180 ]
ファージ療法は、抗生物質耐性菌株の治療法として研究されている。ファージ療法は、細菌病原体にウイルスを感染させることを伴う。バクテリオファージとその宿主範囲は特定の細菌に対して極めて特異的であるため、抗生物質とは異なり、宿主生物の腸内細菌叢を乱さない。[ 207 ]ファージとしても知られるバクテリオファージは、主に溶菌サイクル中に細菌に感染して殺す。[ 207 ] [ 206 ]ファージはDNAを細菌に挿入し、そこで転写されて新しいファージが作られ、その後細胞が溶解して、同じ株の細菌に感染して破壊できる新しいファージが放出される。[ 206 ]ファージの高い特異性により、 「良い」細菌は破壊から保護される。[ 208 ]
しかし、バクテリオファージの使用にはいくつかの欠点も存在します。バクテリオファージはゲノム内に病原性因子や毒性遺伝子を保有している可能性があり、使用前にゲノム配列決定によって既知の病原性因子や毒素と類似した遺伝子を特定することが賢明かもしれません。さらに、細菌感染症の根絶を目的としたファージの経口投与や静脈内投与は、局所投与よりもはるかに高い安全性リスクを伴います。また、これらの大きな抗原カクテルに対する不確実な免疫応答という懸念もあります。[ 209 ]
このような治療法には、乗り越えなければならない相当な規制上のハードルがある。[ 207 ]数多くの課題があるにもかかわらず、従来の抗生物質に反応しなくなった多剤耐性病原体に対する抗菌剤の代替としてバクテリオファージを使用することは、魅力的な選択肢であり続けている。[ 207 ] [ 210 ]
糞便微生物叢移植とは、健康なヒトドナーから（便の形で）腸内微生物叢全体をクロストリジウム・ディフィシル感染症患者に移植する治療法である。この治療法は米国FDAによって正式には承認されていないが、抗生物質耐性クロストリジウム・ディフィシル感染症患者においては、一定の条件下で使用が許可されている。治癒率は約90%であり、便バンク、標準化された製品、経口投与方法の開発が進められている。[ 179 ]糞便微生物叢移植は、近年では炎症性腸疾患にも使用されている。[ 211 ]
アンチセンスRNAを用いた治療法（遺伝子サイレンシング療法とも呼ばれる）は、（a）必須タンパク質をコードする細菌遺伝子（例えば、緑膿菌のacpP、lpxC、rpsJ遺伝子）を特定し、（b）これらの必須タンパク質をコードするmRNAに相補的な一本鎖RNAを合成し、（c）細胞透過性ペプチドまたはリポソームを用いて感染部位に一本鎖RNAを送達することを含む。アンチセンスRNAは細菌mRNAとハイブリダイズし、必須タンパク質への翻訳を阻害する。アンチセンスRNAを用いた治療法は、緑膿菌肺炎のin vivoモデルにおいて有効であることが示されている。[ 179 ] [ 180 ]
必須細菌遺伝子のサイレンシングに加えて、アンチセンスRNAは抗生物質耐性に関与する細菌遺伝子のサイレンシングにも使用できます。[ 179 ] [ 180 ]例えば、黄色ブドウ球菌のmecA遺伝子（修飾ペニシリン結合タンパク質2aをコードし、黄色ブドウ球菌株をメチシリン耐性にする遺伝子）をサイレンシングするアンチセンスRNAが開発されています。mecA mRNAを標的とするアンチセンスRNAは、in vitroおよびin vivoの両方の研究で、メチシリン耐性ブドウ球菌のオキサシリンに対する感受性を回復することが示されています。 [ 180 ]
2000年代初頭、細菌が侵入してくるウイルスから身を守ることができるシステムが発見されました。CRISPR-Cas9として知られるこのシステムは、（a）DNAを破壊する酵素（ヌクレアーゼCas9）と（b）以前に遭遇したウイルス侵入者のDNA配列（CRISPR）から構成されています。これらのウイルスDNA配列により、ヌクレアーゼは自己（細菌）DNAではなく、外来（ウイルス）DNAを標的にすることができます。[ 212 ]
CRISPR-Cas9の自然界における機能は細菌を保護することですが、システムのCRISPRコンポーネントのDNA配列を改変することで、Cas9ヌクレアーゼがウイルス遺伝子ではなく細菌の耐性遺伝子や細菌の病原性遺伝子を標的とするようにすることができます。改変されたCRISPR-Cas9システムは、プラスミドやバクテリオファージを用いて細菌病原体に投与することができます。[ 179 ] [ 180 ]このアプローチは、感染の生体内モデルにおいて、抗生物質耐性を抑制し、腸管出血性大腸菌の病原性を低減するために成功裏に使用されています。[ 180 ]
新しい抗菌治療法の開発に加えて、抗生物質耐性などの抗菌薬耐性（AMR）の出現と拡散に対する選択圧を低減することが重要です。これを実現するための戦略には、インフラの改善（例：住宅の混雑緩和） [ 214 ] [ 215 ] 、衛生状態の改善（例：安全な飲料水と食品）[216][217]、ワクチンのより良い使用とワクチンの開発[ 20 ] [ 182 ]、抗生物質管理などの他のアプローチ[ 218 ][ 219 ] 、感染予防のためのプレバイオティクスとプロバイオティクスの使用などの実験的アプローチ[ 220 ] [ 221 ] [ 222 ][223]などの確立された感染制御対策が含まれます。臨床医が微生物疾患を治療するために抗生物質を交互に使用する抗生物質サイクリングが提案されていますが、最近の研究では、このような戦略は抗生物質耐性に対して効果がないことが明らかになっています。[ 224 ] [ 225 ]
ワクチンは、感染を予防し、抗菌薬の使用と過剰使用を減らし、薬剤耐性病原体の出現と拡散を遅らせるため、AMRを減らすための対応の重要な部分です。[ 20 ]ワクチン接種は、感染を防ぐための宿主の免疫能力を刺激または強化し、マクロファージの活性化、抗体の産生、炎症、その他の古典的な免疫反応につながります。抗菌ワクチンは、世界的な細菌性疾患の大幅な減少に貢献してきました。[ 226 ]
{{cite journal}}: CS1 maint: 設定の上書き (リンク)マンチェスターのウィリアム・ロバーツ（1874年）とロンドンのジョン・ティンダル（1876年）によって行われた。