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| 臨床データ | |
|---|---|
| 商号 | ラルガクチル、ソラジン、ソナジン、その他 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682040 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、直腸、筋肉内、静脈内 |
| 薬物クラス | 定型抗精神病薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 10～80%（経口；個人差が大きい）[5] |
| タンパク質結合 | 90～99% [5] |
| 代謝 | 肝臓、主にCYP2D6を介した[5] |
| 消失半減期 | 30時間[6] |
| 排泄 | 腎臓（24時間で43～65%）[5] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.042 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 17 H 19塩素N 2 S |
| モル質量 | 318.86 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
クロルプロマジン（CPZ ）は、ソラジンやラルガクチルなどのブランド名で販売されている抗精神病薬です。[6]主に統合失調症などの精神病の治療に使用されます。[6]その他の用途には、双極性障害、注意欠陥多動性障害を含む子供の重度の行動障害、吐き気や嘔吐、手術前の不安、他の対策を講じても改善しないしゃっくりの治療などがあります。 [6]経口（口から）、筋肉内注射（筋肉への注射）、静脈内注射（静脈への注射）で投与できます。[6]
クロルプロマジンは典型的な抗精神病薬のクラスに属し、 [6]化学的にはフェノチアジンの一種です。その作用機序は完全には明らかではありませんが、ドーパミン拮抗薬としての能力に関連していると考えられています。[6]抗セロトニン作用と抗ヒスタミン作用があります。[6]
一般的な副作用としては、運動障害、眠気、口渇、立ち上がったときの血圧低下、体重増加などがあります。[6]重篤な副作用としては、潜在的に永続的な運動障害である遅発性ジスキネジア、神経遮断薬による悪性症候群、発作閾値の大幅な低下、白血球レベルの低下などがあります。[6]認知症による精神病を患う高齢者では、死亡リスクが増加する可能性があります。[6]妊娠中に使用しても安全かどうかは不明です。[6]
クロルプロマジンは1950年に開発され、市場に出た最初の抗精神病薬でした。[7] [8]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[9] [10]その導入は精神医学の歴史における大きな進歩の一つとされています。[11] [12]ジェネリック医薬品として入手可能です。[6]
医療用途
クロルプロマジンは、統合失調症、双極性障害の躁病期、アンフェタミン誘発性精神病 など、急性および慢性の精神病の治療に使用されます。
議論の余地はあるものの、精神科病棟の患者の中には、この薬が処方される典型的な症状を患っていないにもかかわらず、強制的にクロルプロマジンを投与される人もいる。[13]
2013年に統合失調症に対する15種類の抗精神病薬を比較したところ、クロルプロマジンは中程度の有効性を示した。クロルプロマジンはルラシドンやイロペリドンよりも13%有効性が高く、ジプラシドンやアセナピンとほぼ同等の有効性があり、ハロペリドール、クエチアピン、アリピプラゾールよりも12～16%有効性が低かった。[14]
コクランが2014年に実施したシステマティックレビューには、統合失調症の治療におけるクロルプロマジンとプラセボの有効性を比較した55件の試験が含まれていた。プラセボ群と比較して、クロルプロマジンを投与された患者は、6か月から2年間の追跡期間中に再発が少なかった。2年間の追跡期間を超えて2つのグループ間に差は見られなかった。クロルプロマジンを投与された患者は、症状と機能の全般的な改善が見られた。システマティックレビューでは、この薬の副作用が「重度で衰弱させるもの」であり、鎮静、かなりの体重増加、血圧の低下、急性運動障害のリスク増加などであるという事実も強調された。また、含まれた55件の試験のエビデンスの質は非常に低く、質が低いため315件の試験をシステマティックレビューに含めることができなかったことも指摘された。クロルプロマジンは安価なベンチマーク薬であり、世界中で最も多く使用されている統合失調症の治療薬の一つであるため、彼らはこの問題についてさらなる研究を求めました。[15]
クロルプロマジンはポルフィリン症や破傷風の治療にも使われてきました。重度の不安や精神病性攻撃性の短期的な管理に今でも推奨されています。その他の用途としては、難治性で重度のしゃっくり、重度の吐き気/嘔吐、麻酔前処置などがあります。[16] [17]入院中のエイズ患者のせん妄症状は、低用量のクロルプロマジンで効果的に治療されています。[18]
その他の用途
クロルプロマジンは重度の片頭痛の治療に適応外で使用されることがあります。[19] [20]特に緩和療法として、オピオイド治療を受けている癌患者の吐き気を軽減し、オピオイドの鎮痛効果を増強して持続させるために少量使用されることがよくあります。 [19] [21]症候性高血圧性緊急症の治療に有効性が示されている。
ドイツでは、クロルプロマジンは依然として不眠症、重度掻痒症、麻酔前処置の適応症を有している。 [22]
クロルプロマジンは、シロシビン、リゼルグ酸ジエチルアミド（LSD）、メスカリンなどのセロトニン作動性幻覚剤の効果を阻害する幻覚剤解毒剤または「トリップキラー」として使用されてきました。[23] [24] [25]しかし、この用途でのクロルプロマジンの臨床研究の結果は一貫しておらず、効果の減少、効果の変化なし、さらには効果の増強さえも報告されています。[23]
クロルプロマジンや他のフェノチアジンは抗菌作用を持つことが実証されているが、現在ではごく少数の例外を除いてこの目的で使用されていない。例えば、Mikiらは1992年にクロルプロマジンの連日投与を試験し、マウスのPlasmodium chabaudi分離株のクロロキン耐性を逆転させた。[26] Weeksらは2018年に、クロルプロマジンが広範囲の駆虫効果も持つことを発見した。[27]
クロルプロマジンは、いくつかの昆虫モノアミン受容体の拮抗薬である。[28]これは、カイコ（Bombyx mori）オクトパミン受容体αに対する最も活性の高い拮抗薬として知られており、Bmチラミン受容体1と2に対しては中程度の活性、ショウジョウバエオクトパミン受容体βに対しては弱い活性、ショウジョウバッタチラミン受容体1に対しては高い活性、トノサマバッタ（Locusta migratoria）チラミン受容体1に対しては中程度の活性、ワモンゴキブリ（Periplaneta americana）オクトパミン受容体αとチラミン受容体1に対しては高い活性を示す。 [28]
副作用
クロルプロマジン治療では、用量依存的に発作のリスクがあるようです。[30] 遅発性ジスキネジア（不随意で反復的な体の動き）やアカシジア（内心の落ち着きのなさやじっとしていられない感覚）は、ハロペリドール[31]やトリフルオペラジンなどの強力な定型抗精神病薬に比べてクロルプロマジンではそれほど一般的ではなく、控えめな用量を投与した場合、クロルプロマジンでのこうした影響の発生率は、リスペリドンやオランザピンなどの新しい薬剤と同程度である可能性があることを示す証拠もあります。[32]
クロルプロマジンは、長期間にわたり高用量で服用すると眼組織に沈着する可能性があります。
禁忌
絶対的禁忌には以下のものがある：[5]
- フェノチアジン、特にクロルプロマジン、または使用中の製剤中のいずれかの賦形剤に対する過去の過敏症（黄疸、無顆粒球症などを含む）。
相対的禁忌としては以下が挙げられる: [5]
非常に稀ではあるが、 hERG遮断によるQT間隔の延長が起こり、致命的な不整脈のリスクが高まる可能性がある。[33]
インタラクション
クロルプロマジンを経口摂取する前に食事を摂ると、その吸収が制限されます。同様に、ベンツトロピンとの併用もクロルプロマジンの吸収を低下させる可能性があります。 [5] アルコールもクロルプロマジンの吸収を低下させる可能性があります。 [5]制酸剤はクロルプロマジンの吸収を遅らせます。[5] リチウムおよびバルビツール酸の長期投与は、クロルプロマジンのクリアランスを大幅に増加させる可能性があります。 [5] 三環系抗うつ薬（TCA）はクロルプロマジンのクリアランスを低下させ、したがってクロルプロマジンの曝露を増加させる可能性があります。 [5]シプロフロキサシン、フルボキサミン、ベムラフェニブなどのCYP1A2阻害剤との併用は、クロルプロマジンのクリアランスを低下させ、したがって曝露を増加させ、潜在的に副作用も増加させる可能性があります。[5]クロルプロマジンは、バルビツール酸、ベンゾジアゼピン、オピオイド、リチウム、麻酔薬などの薬物の中枢神経抑制作用を増強する可能性があり、呼吸抑制や鎮静などの副作用の可能性が高まります。[5]
クロルプロザミンは、 CYP2D6の中程度の阻害剤であり、 CYP2D6の基質でもあるため、自身の代謝を阻害する可能性があります。 [16]また、デキストロメトルファンなどのCYP2D6基質のクリアランスを阻害し、その効果を増強します。[16]コデインやタモキシフェンなど、それぞれの活性代謝物へのCYP2D6媒介活性化を必要とする他の薬剤は、その治療効果が減弱する可能性があります。 [16]同様に、パロキセチンやフルオキセチンなどのCYP2D6阻害剤は、クロルプロマジンのクリアランスを低下させ、クロルプロマジンの血清レベルを上昇させ、潜在的にその副作用を引き起こす可能性があります。[5]クロルプロマジンは、フェニトインレベルを低下させ、バルプロ酸レベルを上昇させます。[5]また、プロプラノロールのクリアランスを低下させ、抗糖尿病薬、レボドパ（パーキンソン病の薬。これは、クロルプロマジンがレボドパの代謝物であるドーパミンが活性化する受容体の1つであるD2受容体に拮抗するためと考えられます）、アンフェタミン、抗凝固剤の治療効果を拮抗します。[5]また、オルフェナドリンなどの抗コリン薬と相互作用して低血糖を引き起こす可能性があります。 [ 5 ]
クロルプロマジンはエピネフリン（アドレナリン）と相互作用して、逆説的に血圧を低下させることもあります。[5] モノアミン酸化酵素阻害剤（MAOI）およびチアジド系利尿薬も、クロルプロマジン治療を受けている人が経験する起立性低血圧を悪化させる可能性があります。 [5]キニジンはクロルプロマジンと相互作用して心筋抑制を増強する可能性があります。[5]同様に、キニジンはクロニジンおよびグアネチジンの効果に拮抗する可能性もあります。 [5]また、発作閾値を低下させる可能性があるため、抗けいれん治療の対応する滴定を考慮する必要があります。[5] プロクロルペラジンおよびデスフェリオキサミンもクロルプロマジンと相互作用して一過性代謝性脳症を引き起こす可能性があります。[5]
キニジン、ベラパミル、アミオダロン、ソタロール、メタドンなどのQT間隔を延長する他の薬剤もクロルプロマジンと相互作用してQT間隔の延長を引き起こす可能性がある。[5]
中止
英国国立医薬品集は、抗精神病薬を中止する際には急性離脱症候群や急速な再発を避けるために徐々に中止することを推奨している。[34]離脱症状には、吐き気、嘔吐、食欲不振などが一般的である。[35]その他の症状には、落ち着きのなさ、発汗の増加、睡眠障害などがある。[35]あまり一般的ではないが、世界が回転しているような感覚、しびれ、筋肉痛が起こることもある。[35]症状は通常、短期間で解消する。[35]
抗精神病薬の投与中止が精神病を引き起こす可能性があるという暫定的な証拠がある。[36]また、治療中の症状が再発することもある。[37]まれに、投薬を中止すると遅発性ジスキネジアが起こることがある。[35]
薬理学
クロルプロマジンは低力価の定型抗精神病薬に分類されます。低力価抗精神病薬は口渇、鎮静、便秘などの抗コリン作用の副作用が多く、錐体外路症状の副作用の発生率が低いのに対し、高力価抗精神病薬（ハロペリドールなど）は逆のプロファイルを示します。[16]
薬力学
クロルプロマジンは、 D2 ドーパミン受容体およびD3やD5などの類似受容体の非常に効果的な拮抗薬です。このジャンルの他のほとんどの薬とは異なり、 D1受容体に対する親和性も高くなっています。これらの受容体を遮断すると、前脳の神経伝達物質の結合が減少し、さまざまな効果が生じます。受容体に結合できないドーパミンは、フィードバックループを引き起こし、ドーパミン作動性ニューロンがより多くのドーパミンを放出します。そのため、この薬を初めて服用すると、患者はドーパミン作動性神経活動の増加を経験します。最終的には、ニューロンのドーパミン産生が大幅に低下し、シナプス間隙からドーパミンが除去されます。この時点で、神経活動は大幅に減少し、受容体の継続的な遮断はこの効果をさらに悪化させるだけです。[16]
クロルプロマジンは、さまざまなシナプス後受容体とシナプス前受容体に対する拮抗薬（遮断薬）として作用します。
- ドーパミン受容体（サブタイプD 1、D 2、D 3、D 4）は、生産的症状と非生産的症状に対する異なる抗精神病特性の原因であり、中脳辺縁系ドーパミン系が抗精神病効果をもたらし、黒質線条体系での遮断が錐体外路効果を生み出す。
- セロトニン受容体（5-HT 2、5-HT 6および 5-HT 7）は、抗不安、抗うつ、抗攻撃の特性を持ち、錐体外路系の副作用を軽減しますが、体重増加や射精障害にもつながります。
- ヒスタミン受容体（H 1受容体、鎮静、制吐効果、めまい、体重増加の原因）
- α1およびα2アドレナリン受容体（交感神経遮断作用、血圧低下、反射性頻脈、めまい、鎮静、唾液過剰分泌、失禁、性機能障害の原因となるが、擬似パーキンソン症候群を軽減する可能性もあるが、議論の余地がある。また、アドレナリンα1受容体の遮断による体重増加や、虹彩散大筋への影響による術中虹彩弛緩症候群とも関連している。 [ 45 ]
- M 1および M 2ムスカリン性アセチルコリン受容体（口渇、視力低下、便秘、排尿困難または排尿不能、洞性頻脈、心電図変化、記憶喪失などの抗コリン症状を引き起こしますが、抗コリン作用により錐体外路系の副作用が軽減される可能性があります）。[医学的引用が必要]
抗精神病薬の有効性は、ドーパミン受容体をブロックする能力に依存していた。この仮説は、統合失調症と双極性障害の両方が過剰なドーパミン活動の結果であると主張するドーパミン仮説から生まれた。さらに、ドーパミンレベルを高めるコカインなどの精神運動刺激薬は、過剰に摂取すると精神病症状を引き起こす可能性がある。[46]
クロルプロマジンおよび他の定型抗精神病薬は、主にD2受容体の遮断薬である。実際、定型抗精神病薬の治療用量とD2受容体に対する薬剤の親和性にはほぼ完全な相関関係がある。したがって、薬剤のD2受容体に対する親和性が比較的弱い場合は、より大きな用量が必要となる。平均臨床効力と抗精神病薬のドーパミン受容体に対する親和性には相関関係がある。 [ 47]クロルプロマジンはD2受容体よりもセロトニン受容 体に効果が大きい傾向があり、これは他の定型抗精神病薬とは明らかに逆の効果である。したがって、ドーパミンおよびセロトニン受容体に対するクロルプロマジンの効果は、定型抗精神病薬よりも非定型抗精神病薬に似ている。[47]
クロルプロマジンやプロマジン、チオリダジンなどの鎮静作用のある抗精神病薬は、 αアドレナリン受容体に対する最も強力な薬剤の一つである。さらに、これらはヒスタミンH1受容体に対する最も強力な抗精神病薬の一つでもある。この知見は、抗ヒスタミン剤としてのクロルプロマジンやその他の抗精神病薬の製薬開発と一致する。さらに、脳は検査されたどの体の器官よりもヒスタミンH1受容体の密度が高く、これがクロルプロマジンや他のフェノチアジン系抗精神病薬がこれらの部位に対して最も強力な古典的抗ヒスタミン薬と同じくらい強力である理由を説明できるかもしれない。[48]
神経伝達物質ドーパミン、セロトニン、エピネフリン、ノルエピネフリン、アセチルコリンに影響を及ぼすことに加え、抗精神病薬はグルタミン酸作動性効果を発揮する可能性があることが報告されている。このメカニズムは、抗精神病薬がグルタミン酸受容体に直接作用することを伴う。機能神経化学アッセイの技術を使用することで、クロルプロマジンとフェノチアジン誘導体は、 Zn部位の作用によって媒介されると思われるNMDA受容体に対する阻害効果を持つことが示された。低濃度ではNMDA活性が増加し、高濃度では抑制されることが判明した。クロルプロマジンの効果によるグリシン活性の有意な差は報告されていない。抗精神病薬によるNMDA受容体への影響が抗精神病薬の有効性に寄与しているかどうかを判断するには、さらなる研究が必要である。[49]
クロルプロマジンはFIASMA（酸性スフィンゴミエリナーゼの機能阻害剤）としても作用する。[50]
周辺効果
クロルプロマジンは、H 1受容体（抗アレルギー作用を引き起こす）、H 2受容体（胃液の生成を減少させる）、M 1および M 2受容体（口渇、胃液の生成を減少させる）、および一部の5-HT 受容体（さまざまな抗アレルギー/胃腸作用）に対する拮抗薬です。[医学的引用が必要]
クロルプロマジンは多くの受容体に作用するため、「ダーティードラッグ」と呼ばれることが多い。[51]
薬物動態
歴史
1933年、フランスの製薬会社ラボラトワール・ローヌ・プーランクは新しい抗ヒスタミン薬の探索を開始した。1947年、同社はフェノチアジン誘導体のプロメタジンを合成し、これは以前の薬よりも顕著な鎮静作用と抗ヒスタミン作用を持つことが判明した。[56] : 77 1年後、フランスの外科医ピエール・ユグナールは、手術患者にリラックスと無関心を誘発するために、プロメタジンとペチジンを混合したカクテルを使用した。別の外科医アンリ・ラボリは、この化合物が「人工冬眠」を引き起こすことで中枢神経系を安定させると信じ、この状態を「麻酔のない鎮静」と表現した。彼はローヌ・プーランクに、より安定化特性のある化合物の開発を提案した。[57] 1950年12月、化学者ポール・シャルパンティエはRP4560またはクロルプロマジンを含む一連の化合物を製造した。[7]
クロルプロマジンは、1951 年 4 月から 8 月にかけて医師に試験用に配布された。ラボリはパリのヴァル・ド・グラース軍病院でこの薬を試験的に使用し、手術患者に 50 ～ 100 mg の静脈内投与で麻酔ブースターとして使用し、ショックを鎮静および軽減するこれまでの最良の薬であることを確認した。患者はその後、体調が改善したと報告している。ラボリはまた、この薬の低体温効果にも注目し、人工冬眠を誘発する可能性があると示唆した。ラボリは、この薬によってショックを軽減し、大手術に対する身体の耐性が向上すると考えたが、これは当時としては斬新なアイデアだった。俗に「ラボリの薬」として知られるクロルプロマジンは、1953 年にローヌ・プーランク社によって市場に投入され、large「広い」とacti* 「活動」に由来するLargactilという商標名が付けられた。[7]
続いてラボリは、クロルプロマジンが重度の火傷、レイノー現象、または精神疾患の患者の管理に役立つかどうかを検討した。1951年11月、ビルジュイフ精神病院で、ラボリとモンタッス氏は、ボランティアとして活動していた精神科医コルネリア・クアルティに静脈内投与した。クアルティは患者の無関心に気づいたが、トイレに行くために立ち上がった際に気を失ったため、それ以上の試験は中止された。（起立性低血圧はクロルプロマジンの既知の副作用である）。それにも関わらず、ラボリは1952年初頭に精神病患者での試験を強く求め続けた。精神科医は当初消極的だったが、1952年1月19日、24歳の躁病患者ジャック・Lhに（ペチジン、ペントタール、ECTとともに）投与され、劇的な反応がみられた。彼は合計855mgの薬を投与され、3週間後に退院した。[7]
ピエール・デニケルは外科医である義理の兄弟からラボリットの研究について聞いており、パリのサンタンヌ病院センターで臨床試験のためにクロルプロマジンを発注した。同センターでは彼が男性担当部長を務めていた。[7]彼らは病院長のジャン・デレイとともに、1952年に最初の臨床試験を発表した。この試験では、他の鎮静剤を使用せずにクロルプロマジンを毎日注射して38人の精神病患者を治療した。 [58]反応は劇的で、クロルプロマジンによる治療は単なる鎮静を超え、患者の思考と感情的行動に改善が見られた。[59]彼らはまた、ラボリットが使用した量よりも高い用量が必要であることを発見し、患者に毎日75～100 mgを投与した。[7]
デニカーはその後アメリカを訪れ、彼らの研究の発表によって、アメリカの精神医学界は、この新しい治療法が真のブレークスルーとなるかもしれないと警戒した。モントリオールのベルダン・プロテスタント病院のハインツ・レーマンは70人の患者でこの治療法を試し、何年も治らなかった精神病の症状が消失するという驚くべき効果にも注目した。[60] 1954年までに、クロルプロマジンはアメリカで統合失調症、躁病、精神運動興奮、その他の精神病性障害の治療に使用されていた。 [16] [61] [62] ローヌ・プーランは1953年にスミス・クライン・アンド・フレンチ（現在のグラクソ・スミスクライン）にクロルプロマジンのライセンスを供与した。1955年、クロルプロマジンはアメリカで嘔吐の治療薬として承認された。[58]
しかし、1960年代後半から新しい薬が登場し、この薬の人気は低下しました。クロルプロマジンから、他の同様の抗精神病薬がいくつか開発され、抗うつ薬の発見につながりました。[63]
クロルプロマジンは、電気けいれん療法、水治療法、[64] 精神外科手術、インスリンショック療法に取って代わった。[59] 1964年までに、世界中で約5000万人が服用した。[65] 50年間広く使用されているクロルプロマジンは、統合失調症の治療における「ベンチマーク」薬であり、完璧ではないものの効果的な薬である。[29]
社会と文化
文学では
トム・ウルフの『エレクトリック・クールエイド・アシッド・テスト』では、 LSDによる悪夢を中止させる薬としてソラジンの描写が頻繁になされている。 『ラスベガスをやっつけろ』でもソラジンの言及があり、LSD の効果を打ち消すと報告されている。
名前
ブランド名にはソラジン、ラルガクティル、ハイベルナル、メガフェン（1953年7月から西ドイツでバイエル社が販売）などがある。 [66]
研究
クロルプロマジンはネグレリア・フォーレリに感染した動物に暫定的な効果[要説明]があり[67]、試験管内で抗真菌および抗菌活性を示している[68] [要説明]。
獣医学的使用
獣医学におけるクロルプロマジンの使用は、一般的にアセプロマジンの使用に取って代わられている。[69]
クロルプロマジンは犬や猫の制吐剤として、また稀に麻酔前の鎮静剤として使用されることがある。 [70]馬では運動失調や無気力を引き起こすことが多いため、めったに使用されない。[69] [70]
これは、他の一般的な制吐剤が効かないほど幼少な動物の吐き気を軽減するためによく使用されます。[引用が必要]牛、豚、羊、山羊の麻酔前薬や筋弛緩剤として使用されることもあります。 [引用が必要]
欧州連合では、欧州医薬品庁による評価の結果、残留基準値を決定できなかったため、食用動物へのクロルプロマジンの使用は許可されていない。[71]
参考文献
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