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| スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ | |||||||||
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 バチルス・セレウス由来スフィンゴミエリナーゼの結晶構造。[1] | |||||||||
| 識別子 | |||||||||
| EC番号 | 3.1.4.12 | ||||||||
| CAS番号 | 9031-54-3 | ||||||||
| データベース | |||||||||
| インテンズ | IntEnzビュー | ||||||||
| ブレンダ | BRENDAエントリー | ||||||||
| エクスパス | NiceZyme ビュー | ||||||||
| ケッグ | KEGGエントリー | ||||||||
| メタサイク | 代謝経路 | ||||||||
| プリアモス | プロフィール | ||||||||
| PDB構造 | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| 遺伝子オントロジー | アミゴー / クイックゴー | ||||||||
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スフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ（EC 3.1.4.12、中性スフィンゴミエリナーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、またはSMaseとも呼ばれ、系統名はスフィンゴミエリンコリンホスホヒドロラーゼ）は、スフィンゴ脂質代謝反応に関与する加水分解酵素です。SMaseはDNase Iスーパーファミリー酵素のメンバーであり、スフィンゴミエリン（SM）をホスホコリンとセラミドに 分解する役割を担っています。SMaseの活性化は、細胞ストレスに反応してセラミドを生成する主な経路であると示唆されています。[2]
スフィンゴミエリナーゼファミリー
SMase には 5 つの種類があることがわかっています。これらは、陽イオン依存性と作用の最適 pH に応じて分類され、次のようになります。
これらのうち、リソソーム酸性 SMase とマグネシウム依存性中性 SMase は、ストレスに対する細胞反応におけるセラミド生成の主な候補であると考えられています。
中性スフィンゴミエリナーゼ
中性スフィンゴミエリナーゼ（N-SMase）活性は、酸性SMaseの欠損を特徴とするリソソーム蓄積症であるニーマン・ピック病の患者の線維芽細胞で初めて報告されました。 [3]その後の研究では、この酵素は別の遺伝子の産物であり、最適pHは7.4で、活性にはMg 2+イオンに依存し、特に脳に豊富に含まれていることがわかりました。[4]しかし、より最近のウシの脳の研究では、生化学的およびクロマトグラフィー的特性が異なる複数のN-SMaseアイソフォームの存在が示唆されました。[5]
1980年代半ばに、Bacillus cereusとStaphylococcus aureusから最初のN-SMaseがクローニングされ、大きな進歩が遂げられました。[6] [7]これらの細菌スフィンゴミエリナーゼの配列を相同性検索に使用したところ、最終的に出芽酵母Saccharomyces cerevisiaeの酵母N-SMase ISC1 [8]と哺乳類N-SMase酵素nSMase1およびnSMase2が特定されました。[9] [10]哺乳類、酵母、細菌のSMase間の同一性は非常に低く、nSMase2とB. cereus SMaseの間では約20%です。しかし、配列のアラインメント（図を参照）は、特に酵素の触媒領域において、ファミリー全体にわたって多くの残基が保存されていることを示しています。[11]これにより、N-SMaseファミリーに共通の触媒メカニズムがあるという示唆が得られました。
3番目のN-SMaseタンパク質であるnSMase3は、2006年にクローン化され、特徴付けられました。[12] nSMase3は、nSMase1またはnSMase2のいずれとも配列の類似性はほとんどありません。しかし、下等生物から高等生物まで進化的に高度に保存されているようで、これは、それがユニークで異なるN-SMaseを構成している可能性があることを示唆しています。心臓と骨格筋におけるnSMase3の高発現は、心臓機能における潜在的な役割を示唆しています。[13]
アクティブサイト
リステリア イバノビおよびバチルス セレウス由来の中性スフィンゴミエリナーゼの結晶構造が解明されたことで、酵素部位のより詳細な理解が可能になりました。セレウス菌SMaseの活性部位は、残基Asn -16、Glu -53、Asp -195、Asn-197、およびHis -296 から構成されます。これらのうち、残基 Glu-53、Asp-195、および His-296 は活性に必須であることが知られています。金属イオンが活性部位に結合した場合の SMase の相対的な触媒活性は、二価金属イオン Co 2+、Mn 2+、Mg 2+、Ca 2+、および Sr 2+について研究されています。これら 5 つの金属イオンのうち、活性部位に結合する Co 2+、Mn 2+、および Mg 2+は、SMase の高い触媒活性をもたらします。活性部位に結合したCa 2+およびSr 2+ は、SMaseの触媒活性をはるかに低下させる。活性部位に1つのMg 2+イオンまたは2つのCo 2+イオンが結合すると、 Co 2+の場合は2つの八面体双錐体、 Mg 2+の場合は1つの八面体双錐体を伴う二重六配位構造が生じる。活性部位に1つのCa 2+イオンが結合すると、七配位構造が生じる。したがって、金属イオンの触媒活性の差は、構造の違いによるものと予測される。Co 2+およびMg 2+のうち、SMaseは2つのCo 2+イオンが結合している場合に反応性が向上する。これらのCo 2+ イオンが結合している場合、Glu-53およびHis-296はそれぞれ1つの二価金属カチオンに結合している。これらのカチオンは架橋水分子に囲まれており、ルイス酸として機能する。[1]
機構
リステリア イバノビとバチルス セレウス由来の中性スフィンゴミエリナーゼの結晶構造の解明により、それらの触媒機構も明らかになった。SMase の活性部位には Glu 残基と His 残基が含まれており、それぞれが 1 つまたは 2 つの二価金属カチオン (通常は Co 2+、 Mg 2+、または Ca 2+ )に結合して最適なパフォーマンスを発揮する。これら 2 つのカチオンは、SM を SMase の活性部位にリクルートすることで触媒作用を助ける。Glu 残基に結合した二価カチオンは、C1 とSM のリン酸基の間のアミド酸素およびエステル酸素と相互作用する。Asn 残基と His 残基に結合した二価金属カチオンは、SM のリン酸基の酸素原子と結合する。これにより、リン酸基の負電荷が安定化される。 His残基およびAspおよびAsn側鎖に結合した金属陽イオンは、架橋水分子の1つのpKa値を下げ、それによって水分子を活性化する。次に、この水分子は求核剤として働き、SMのリン酸基を攻撃して、負電荷が2価金属陽イオンによって安定化された5価のリン原子を生成する。次に、リン酸は四面体構造を再形成し、生成物であるセラミドとホスホコリンを生成する。[1] 2016年には、哺乳類の酸性スフィンゴミエリナーゼの結晶構造研究に基づくモデルが提案され、ASMaseはサポシンドメインの開いた形と閉じた形の間で平衡状態にある。膜がない場合、ASMasecatから分離された閉じたASMasesapが優勢となり、酵素を不活性にする。アニオン性膜の存在下では、開いたASMasesapが優勢となり、膜表面にドッキングし、同時に触媒ドメインとの界面を形成してスフィンゴミエリン加水分解を活性化する。[14]
参考文献
- ^ abc PDB : 2ddt ; Ago H, Oda M, Takahashi M, Tsuge H, Ochi S, Katunuma N, Miyano M, Sakurai J (2006年6月). 「Bacillus cereus由来の中性スフィンゴミエリナーゼにおけるスフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ活性の構造的基礎」J. Biol. Chem . 281 (23): 16157–67. doi : 10.1074/jbc.M601089200 . PMID 16595670.
- ^ Hannun YA、Obeid LM (2002 年 7 月)。「脂質媒介細胞調節のセラミド中心の世界: 脂質のストレスとの遭遇」。J . Biol. Chem . 277 (29): 25847–50. doi : 10.1074/jbc.R200008200 . PMID 12011103。
- ^ Schneider PB、Kennedy EP (1967年5月)。「正常なヒトの脾臓とニーマン・ピック病患者の脾臓のスフィンゴミエリナーゼ」。J . Lipid Res . 8 (3): 202–9. doi : 10.1016/S0022-2275(20)40138-5 . PMID 4962590。
- ^ Rao BG、Spence MW（1976年9月）。「ヒト脳におけるpH7.4でのスフィンゴミエリナーゼ活性とpH5.0での活性との比較」。J . Lipid Res . 17（5）：506–15。doi ：10.1016 /S0022-2275（20） 41749-3。PMID 9463。
- ^ Jung SY、Suh JH、Park HJ、Jung KM、Kim MY、Na DS、Kim DK (2000 年 9 月)。「ウシ脳における膜結合型中性スフィンゴミエリナーゼの複数の形態の同定」。J . Neurochem . 75 (3): 1004–14. doi : 10.1046/j.1471-4159.2000.0751004.x . PMID 10936181. S2CID 46397368。
- ^ Coleman DC、Arbuthnott JP、Pomeroy HM、Birkbeck TH (1986 年 12 月)。「Staphylococcus aureus 由来の beta-lysin 決定因子の Escherichia coli および Staphylococcus aureus でのクローニングと発現: beta-lysin 活性のバクテリオファージ変換は beta-lysin 決定因子の挿入不活性化によって引き起こされるという証拠」。Microb . Pathog . 1 (6): 549–64. doi :10.1016/0882-4010(86)90040-9. PMID 3334158。
- ^ Yamada A, Tsukagoshi N, Udaka S, Sasaki T, Makino S, Nakamura S, Little C, Tomita M, Ikezawa H (1988年8月). 「Bacillus cereusのスフィンゴミエリナーゼをコードする遺伝子のヌクレオチド配列と大腸菌での発現」Eur. J. Biochem . 175 (2): 213–20. doi :10.1111/j.1432-1033.1988.tb14186.x. PMID 2841128.
- ^ 澤井 H、岡本 Y、ルベルト C、マオ C、ビエラフスカ A、堂前 N、ハンヌン YA (2000 年 12 月)。 「出芽酵母におけるイノシトールホスホスフィンゴ脂質ホスホリパーゼ C としての ISC1 (YER019w) の同定」。Ｊ．Ｂｉｏｌ．化学。275 (50): 39793–8。土井：10.1074/jbc.M007721200。PMID 11006294。
- ^ Tomiuk S, Hofmann K, Nix M, Zumbansen M, Stoffel W (1998 年 3 月). 「クローン化された哺乳類中性スフィンゴミエリナーゼ: スフィンゴ脂質シグナル伝達における機能?」Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 95 (7): 3638–43. Bibcode :1998PNAS...95.3638T. doi : 10.1073/pnas.95.7.3638 . PMC 19888 . PMID 9520418.
- ^ Tomiuk S、Zumbansen M、Stoffel W (2000 年 2 月)。「マウスおよびヒトのマグネシウム依存性中性スフィンゴミエリナーゼの特性と細胞内局在」。J . Biol. Chem . 275 (8): 5710–7. doi : 10.1074/jbc.275.8.5710 . PMID 10681556。
- ^ Clarke CJ、Snook CF、Tani M、Matmati N、Marchesini N、Hannun YA (2006 年 9 月)。 「中性スフィンゴミエリナーゼの拡張ファミリー」。生化学。45 (38): 11247–56。土井：10.1021/bi061307z。PMID 16981685。
- ^ Krut, Oleg; Wiegmann, Katja; Kashkar, Hamid; Yazdanpanah, Benjamin; Krönke, Martin (2006-05-12). 「新規腫瘍壊死因子応答性哺乳類中性スフィンゴミエリナーゼ-3はCテールアンカータンパク質である」. The Journal of Biological Chemistry . 281 (19): 13784–13793. doi : 10.1074/jbc.M511306200 . ISSN 0021-9258. PMID 16517606.
- ^ Krut O、Wiegmann K、Kashkar H、Yazdanpanah B、Krönke M (2006 年 5 月)。「新規腫瘍壊死因子応答性哺乳類中性スフィンゴミエリナーゼ 3 は C テールアンカータンパク質である」。J . Biol. Chem . 281 (19): 13784–93. doi : 10.1074/jbc.M511306200 . PMID 16517606。
- ^ ゴレリク、アレクセイ;アイレス、カタリン。ハインツ、レオンハルト X.スペルティ・フルガ、ジュリオ。ナガル、ブシャン (2016-07-20)。 「哺乳類の酸性スフィンゴミエリナーゼの結晶構造」。ネイチャーコミュニケーションズ。7 (1): 12196。ビブコード:2016NatCo...712196G。土井: 10.1038/ncomms12196。ISSN 2041-1723。PMC 4961792。PMID 27435900。S2CID 32841772 。
さらに読む
- 「細菌毒素が免疫反応のゲートを閉じる」2008-02-13
外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目(MeSH)におけるスフィンゴミエリン + ホスホジエステラーゼ
