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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ v ɛ m ə ˈ r æ f ə n ɪ b / VEM -ə- RAF -ə-nib |
| 商号 | ゼルボラフ |
| その他の名前 | PLX4032、RG7204、PLX4720、RO5185426 |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a612009 |
| ライセンスデータ | |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェムBL |
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| PDBリガンド |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.287.801 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 23 H 18 Cl F 2 N 3 O 3 S |
| モル質量 | 489.92 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| （確認する） | |
| ベムラフェニブ | |
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| 薬の作用機序 | |
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| 治療目的の使用 | 悪性黒色腫 |
| 生物学的標的 | BRAF |
| 作用機序 | タンパク質キナーゼ阻害剤 |
| 外部リンク | |
| PDBリガンドID | 032: PDBe、RCSB PDB |
| リグプロット | 3og7 |
ベムラフェニブ（INN ）は、ゼルボラフというブランド名で販売されており、末期の悪性黒色腫の治療に使用される薬剤です。[2]これはB-Raf酵素の阻害剤であり、プレキシコン社によって開発されました。[2]
作用機序
ベムラフェニブは、メラノーマ細胞株においてプログラム細胞死を引き起こす。 [3]ベムラフェニブは、B-Rafに一般的なV600E変異がある場合、 B-Raf/MEK/ERK経路上のB-Raf/MEKステップを中断する。
ベムラフェニブは、癌にV600E BRAF変異（つまり、B-Rafタンパク質のアミノ酸位置番号600で、通常のバリンがグルタミン酸に置き換えられている）がある黒色腫患者にのみ有効です。[4]約60％の黒色腫がこの変異を持っています。また、よりまれなV600K BRAF（通常のバリンがリジンに置き換えられている）変異に対しても有効です。これらの変異のない黒色腫細胞はベムラフェニブによって阻害されません。この薬は逆説的に正常なBRAFを刺激し、そのような場合に腫瘍の成長を促進する可能性があります。[5] [6]
抵抗
ベムラフェニブに対する耐性のメカニズムは 3 つ（症例の 40% をカバー）発見されています。
- 癌細胞は細胞表面タンパク質PDGFRB を過剰発現し始め、代替の生存経路を作り出します。
- NRASと呼ばれる2番目のがん遺伝子が変異し、正常なBRAF生存経路が再活性化される。[7]
- 間質細胞は肝細胞増殖因子（HGF）を分泌する。 [8] [9]
副作用
最大耐量（MTD）である960 mgを1日2回投与した場合、患者の31％に外科的切除が必要となる皮膚病変がみられる。[2] BRIM-2試験では132人の患者を調査したが、最も一般的な有害事象は患者の58％に関節痛、52％に皮膚発疹、52％に光線過敏症であった。副作用をより適切に管理するために、患者の45％で何らかの用量変更が必要であった。1日の平均投与量は1750 mgで、MTDの91％であった。[10]
歴史
フェーズIの臨床試験では、ベムラフェニブ（当時はPLX4032として知られていた）は、進行性黒色腫の患者16人のうち半数以上の癌細胞の数を減らすことができました。治療群は対照群と比較して生存期間の中央値が6か月延長しました。[11] [12] [13] [14]
2番目の第I相試験では、B-RafのV600E変異を持つ患者を対象に、約80％で部分的から完全な退縮が見られました。退縮は2〜18か月続きました。[15]
2010年初頭には固形腫瘍（ 大腸がんを含む）を対象とした第I相試験[16]と第II相試験（転移性黒色腫）が進行中であった。[17]
未治療の転移性黒色腫患者を対象とした第III相試験（ダカルバジンと比較）では、全生存率と無増悪生存率の改善が示された。[18]
2011年6月、第III相BRIM3 BRAF変異メラノーマ研究から肯定的な結果が報告されました。[19] BRIM3試験は2012年に良好な最新の結果を報告しました。[20]
ベムラフェニブとMEK阻害剤GDC-0973（コビメチニブ）の併用試験を含むさらなる試験が計画されている。[19] 2014年に良好な結果が得られたことを受けて、この併用療法は欧州医薬品庁と米国食品医薬品局に販売承認申請された。[21]
2015年1月、転移性黒色腫に対するベムラフェニブとダブラフェニブとトラメチニブの併用を比較した試験結果が発表された。[22]
社会と文化
法的地位
ベムラフェニブは2011年8月に米国で末期悪性黒色腫の治療薬として承認され、[23]フラグメントベースのリード探索法を使用して設計された最初の薬剤として規制当局の承認を得た。[24]
ベムラフェニブは2012年2月にカナダで使用が承認されました。[25]
2012年2月、欧州委員会は、皮膚がんの中で最も悪性度の高いBRAF V600E 変異陽性切除不能または転移性悪性黒色腫の成人患者に対する単剤療法としてベムラフェニブを承認した。 [26]
2017年11月、米国食品医薬品局（FDA）は、まれなタイプの組織球性腫瘍であるエルドハイム・チェスター病（ECD）の患者の治療薬としてベムラフェニブを承認した。 [27] [28]
研究
ベムラフェニブとイピリムマブを併用した試験は、肝毒性の兆候がみられたため2013年4月に中止された。[29]
有毛細胞白血病の治療
2012年、ヘアリー細胞白血病財団からの助成金により、古典的HCLにおけるBRAF変異の発見が支援されました。この発見は、多くの患者にとって新たな道を示しました。診断が改善され、HCLの管理に使用できる追加の治療法への扉が開かれました。[30]メモリアルスローンケタリングは、第II相臨床試験で、ベムラフェニブとオビヌツズマブの併用を、これまで治療を受けていない古典的ヘアリー細胞白血病の患者で試験しています。[31]ベムラフェニブのみ（または単剤療法）による別の臨床試験治療は、再発/難治性（R/R）ヘアリー細胞白血病（HCL）で高い奏効率を示し、33％の完全奏効（CR）と53％の部分奏効を含む86％の全奏効率を達成しました。しかし、中央値40ヶ月の追跡調査の後、31人の奏効者のうち21人（68%）が再発を経験し、再発のない生存期間（RFS）の中央値は19ヶ月（範囲12.5～53.9ヶ月）であった。[32]
参考文献
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- ^ Handa S, Lee JO, Derkach A, Stone RM, Saven A, Altman JK, et al. (2022年12月). 「ベムラフェニブ単剤療法を受けた再発性または難治性の有毛細胞白血病患者の長期転帰」. Blood . 140 (25): 2663–2671. doi :10.1182/blood.2022016183. PMC 9935554. PMID 35930750 .
さらに読む
- Dean L (2017)。「ベムラフェニブ療法とBRAFおよび NRAS 遺伝子型」。Pratt VM、McLeod HL、Rubinstein WS、他 (編)。医学遺伝学概要。国立生物工学情報センター(NCBI)。PMID 28809522。本棚 ID: NBK447416。
