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糖尿病治療薬は、血糖値を下げて糖尿病を治療します。インスリン、ほとんどのGLP-1 受容体作動薬(リラグルチド、エキセナチドなど)、およびプラムリンチドを除き、糖尿病治療薬はすべて経口投与されるため、経口血糖降下剤または経口高血糖降下剤と呼ばれます。血糖降下剤にはさまざまな種類があり、糖尿病の性質、年齢、患者の状況、およびその他の患者要因に応じて適切な薬剤を選択します。
1 型糖尿病はインスリンの不足によって引き起こされる病気です。したがって、インスリンは 1 型糖尿病の主な治療薬であり、通常は皮下注射で投与されます。
2 型糖尿病は、細胞によるインスリン抵抗性の病気です。2 型糖尿病は最も一般的なタイプの糖尿病です。治療には、(1) 膵臓から分泌されるインスリンの量を増やす、(2) 標的臓器のインスリンに対する感受性を高める、(3) 消化管からのブドウ糖の吸収速度を低下させる、(4) 排尿によるブドウ糖の損失を増やすなどの薬剤が含まれます。
2型糖尿病にはいくつかの薬物クラスが適応されており、併用されることが多い。治療の組み合わせには、いくつかのインスリンアイソフォームやさまざまなクラスの経口血糖降下剤が含まれる場合がある。2020年現在、23種類のユニークな血糖降下剤の組み合わせがFDAによって承認されている。 [1 ] 経口糖尿病薬の最初の3剤併用は、メトホルミン、サキサグリプチン、ダパグリフロジンで構成され、2019年に承認された。メトホルミン、リナグリプチン、エンパグリフロジンの別の3剤併用が2020年に承認された。[1]
作用機序
糖尿病治療薬には主に4つの作用機序がある：[要出典]
- インスリン感受性：細胞上のインスリン受容体の感受性が高まり、インスリン抵抗性が減少し、血糖値に対するインスリンの効果が高まります。
- β細胞の刺激：この刺激により、膵臓のβ細胞からのインスリン分泌が増加します。
- α-グルコシダーゼ阻害：α-グルコシダーゼ酵素を阻害すると、消化管からのグルコースの吸収速度が低下します。[2]
- アルファアミラーゼ阻害：アルファアミラーゼ酵素を阻害し、デンプンの消化を減少させる。[3]
- SGLT2 阻害:ナトリウム-グルコース輸送タンパク質 2 (SGLT2) を阻害すると、ネフロンの尿細管におけるグルコースの再吸収が減少し、尿中に排泄されるグルコースの量が増加します。
インスリン
インスリンは通常、注射またはインスリンポンプによって皮下投与されます。急性期ケアの環境では、インスリンは静脈内投与されることもあります。インスリンは一般的に、体内で代謝される速度によって特徴付けられ、ピーク時間と作用持続時間が異なります。[4]速効性インスリンはすぐにピークに達し、その後代謝されますが、長時間作用型インスリンはピーク時間が長くなり、体内でより長い時間活性を維持する傾向があります。[5]
速効型インスリン（約1時間でピークに達する）の例は以下のとおりです。[要出典]
- インスリン リスプロ（ヒューマログ）
- インスリンアスパルト（ノボログ）
- インスリングルリジン（アピドラ）
速効型インスリン（ピークが2～4時間）の例は次のとおりです。
- レギュラーインスリン（ヒューマリンR、ノボリンR）
- 即効性インスリン亜鉛（セミレンテ）
中間型インスリン（ピークが4～10時間後）の例は次のとおりです。
- イソファンインスリン、中性プロタミンハーゲドン（NPH）（フムリンN、ノボリンN）
- インスリン亜鉛（レンテ）
長時間作用型インスリン（持続時間は 24 時間、ピークがないことが多い）の例は次のとおりです。
- 持続型インスリン亜鉛インスリン（ウルトラレンテ）
- インスリングラルギン（ランタス）
- インスリンデテミル（レベミル）
- インスリンデグルデク（トレシーバ）
インスリンデグルデクは、他のほとんどの長時間作用型インスリン製剤の作用時間が24時間であるのに対し、その作用時間が約42時間であるため、「超長時間」作用型インスリンとして別に分類されることがあります。[5]
インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリンデグルデク、NPHインスリンを比較した研究の系統的レビューでは、夜間低血糖、重度低血糖、グリコヘモグロビンA1c、非致死性心筋梗塞/脳卒中、健康関連の生活の質、全死亡率について、特定のインスリン形態の明確な利点や重大な副作用は示されませんでした。[6]同じレビューでは、成人と小児の間でこれらのインスリンアナログの使用による効果に違いは見つかりませんでした。[6]
ほとんどの経口糖尿病治療薬は妊娠中には禁忌であり、その場合にはインスリンが推奨される。[7]
インスリンは他の経路で投与されることはないが、研究は行われている。吸入型は一時的に認可されたが、その後撤回された。[8]
感作剤
インスリン抵抗性改善薬は、2 型糖尿病の根本的な問題であるインスリン抵抗性に対処します。
ビグアナイド
ビグアナイド薬は肝臓からのブドウ糖の排出を減らし、骨格筋を含む末梢でのブドウ糖の取り込みを増加させます。肝臓や腎臓の機能が低下している患者には注意して使用する必要がありますが、ビグアナイド薬であるメトホルミンは小児および10代の若者の2型糖尿病に最も一般的に使用されている薬剤となっています。一般的な糖尿病薬の中で、メトホルミンは唯一、体重増加を引き起こさない広く使用されている経口薬です。[9]
メトホルミンによるグリコヘモグロビン （A1C）値 の典型的な減少率は1.5～2.0%である。
- メトホルミン（グルコファージ）は心不全を患っている患者にとって最良の選択肢となる可能性があるが[10] 、患者は乳酸アシドーシスのリスクが高いため、静脈内ヨード 造影剤を使用する放射線検査の前には一時的にメトホルミンを中止する必要がある。
- フェンホルミン（DBI）は1960年代から1980年代にかけて使用されていましたが、乳酸アシドーシスのリスクがあるため使用が中止されました。[11]
- ブホルミンも乳酸アシドーシスのリスクがあるため中止された。[12]
メトホルミンは、2 型糖尿病の治療に使用される第一選択薬です。食事療法と運動療法が失敗した後に処方されていた過去とは異なり、通常は運動と減量と併せて初回診断時に処方されます。即放性製剤と徐放性製剤があり、通常は胃腸の副作用を経験する患者に使用されます。また、他の経口糖尿病薬との併用も可能です。
チアゾリジンジオン
チアゾリジンジオン（TZD）は「グリタゾン」としても知られ、グルコースと脂肪の代謝を制御する遺伝子の転写に関与する核調節タンパク質の一種であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ （ PPARγ ）に結合します。これらのPPARはペルオキシソーム増殖因子応答要素（PPRE）に作用します。 [13] PPREはインスリン感受性遺伝子に影響を及ぼし、インスリン依存性酵素のmRNAの生成を促進します。最終結果は、細胞によるグルコースの利用が改善されることです。これらの薬剤はPPAR-α活性も高め、HDLとLDLのいくつかのより大きな成分の増加につながります。[14]
グリコヘモグロビン（A1C）値の典型的な減少率 は1.5～2.0%です。例をいくつか挙げます。
- ロシグリタゾン（アバンディア）：欧州医薬品庁は、心血管リスクの上昇を理由に、2010年9月にEU市場からロシグリタゾンの販売を一時停止するよう勧告した。[15]
- ピオグリタゾン（アクトス）：市場に出回っていますが、心血管疾患のリスク増加との関連も指摘されています。[16]
- トログリタゾン（レズリン）：1990年代に使用されたが、肝炎および肝臓障害のリスクのため使用中止となった。[17]
複数の後ろ向き研究により、ロシグリタゾンの安全性に関する懸念が生じているが、このグループ全体としては糖尿病に有益な効果があることが確立されている。最大の懸念は、服用している患者における重篤な心臓イベントの件数が増加することである。ADOPT研究では、このタイプの薬剤による初期治療により病気の進行を予防できる可能性があることが示され、[18] DREAM試験でも同様の結果が得られた。[19]糖尿病管理の臨床診療ガイドラインを提供している米国臨床内分泌学会（AACE）は、2019年のエグゼクティブサマリー時点で、スルホニル尿素薬やα-グルコシダーゼ阻害剤よりも、チアゾリジンジオンを2型糖尿病の第一選択薬、第二選択薬、第三選択薬として推奨している。しかし、特に心血管疾患患者（リラグルチド、エンパグリフロジン、カナグリフロジンはすべてFDAにより治療薬として承認されている）においては、GLP-1作動薬やSGLT2阻害薬ほど好まれない。[20]
ロシグリタゾンの安全性に関する懸念は、ニューイングランド医学ジャーナルに遡及的メタアナリシスが発表された際に生じた。[21]それ以来、相当数の出版物が発表され、食品医薬品局の委員会[22] は、多少の議論はあったものの、入手可能な研究が「害の兆候を裏付けている」と 20 対 3 で投票したが、22 対 1 でこの薬を市場に残すことに投票した。このメタアナリシスは、この問題を評価するために設計された試験の中間分析によって裏付けられておらず、他のいくつかの報告書でも論争に終止符を打つことができなかった。この副作用の証拠が弱いため、血糖コントロールに対するロシグリタゾンの重要かつ持続的な効果にもかかわらず、ロシグリタゾンの使用は減少している。[23]安全性研究は継続されている。
対照的に、少なくとも1つの大規模な前向き研究であるPROactive 05では、ピオグリタゾンが心臓発作を経験した2型糖尿病患者の心臓イベントの全体的な発生率を低下させる可能性があることが示されています。[24]
LYNキナーゼ活性化剤
LYNキナーゼ活性化剤トリミドンは、グリタゾンとは異なる方法でインスリンシグナル伝達を増強すると報告されている。[25]この化合物は、 130人の糖尿病患者を対象とした第2a相臨床試験で肯定的な結果を示した。[26]
分泌促進剤
分泌促進薬は、膵臓からのインスリンの分泌を増加させる薬です。
スルホニル尿素
スルホニル尿素は、最初に広く使用された経口抗高血糖薬です。これらはインスリン分泌促進薬であり、膵臓ベータ細胞のK ATPチャネルを阻害することでインスリンの放出を引き起こします。北米では 8 種類の錠剤が販売されていますが、すべてが入手可能なわけではありません。現在では「第 2 世代」スルホニル尿素がより一般的に使用されています。これらは第 1 世代の薬剤よりも効果が高く、副作用も少ないです。いずれも体重増加を引き起こす可能性があります。
AACEの現在の臨床診療ガイドラインでは、第一選択薬、第二選択薬、第三選択薬として使用することの点で、スルホニル尿素薬（およびグリニド）は他のすべてのクラスの糖尿病治療薬よりも評価が低くなっています。これには、ブロモクリプチン、胆汁酸吸着剤コレセベラム、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン（グリタゾン）、およびDPP-4阻害剤（グリプチン）が含まれます。[20]しかし、ほとんどのスルホニル尿素薬は、特に血糖値を下げる効果が大きいことを考慮すると、コストが低いため、多くの患者にとってより実行可能な選択肢であり続ける傾向があります。AACEガイドラインでメトホルミンの次に好まれているクラスであるSGLT2阻害剤とGLP-1作動薬は、どちらも現在ジェネリック医薬品として入手できません。
スルホニル尿素は血漿タンパク質に強く結合する。スルホニル尿素はインスリンの内因性放出を刺激することで作用するため、2型糖尿病にのみ有効である。最も効果を発揮するのは、糖尿病を10年未満患っている40歳以上の患者である。1型糖尿病や妊娠糖尿病には使用できません。メトホルミンやグリタゾンと併用しても安全です。主な副作用は低血糖で、スルホニル尿素では他の治療よりも頻繁に起こるようです。[27]
2011年のコクランの系統的レビューでは、スルホニル尿素による治療は、治療開始3か月後も12か月後も、インスリンよりも血糖値のコントロールを改善しなかったことが示されまし た。 [ 28]この同じレビューでは、スルホニル尿素による治療によりインスリン依存が早まる可能性があるという証拠が実際に見つかり、2年後に30%の症例でインスリンが必要になりました。[28]研究で空腹時Cペプチドを測定した結果、介入によってその濃度は変化しませんでしたが、インスリンはスルホニル尿素と比較して濃度をよりよく維持しました。[28]それでも、このレビューに含めることができた研究には、品質とデザインにかなりの欠陥があったことを強調することが重要です。[28]
第二世代スルホニル尿素薬によるグリコヘモグロビン（A1C）値の典型的な低下率 は1.0～2.0%です。
- 第一世代のエージェント
- 第二世代エージェント
メグリチニド
メグリチニドは膵臓のインスリン産生を助け、「短時間作用型分泌促進薬」と呼ばれることが多い。メグリチニドはスルホニル尿素と同じカリウムチャネルに作用するが、結合部位が異なる。[29]膵臓ベータ細胞のカリウムチャネルを閉じることでカルシウムチャネルを開き、インスリン分泌を促進する。[30]
食事中または食事の直前に服用することで、各食事に対するインスリン反応を高めます。食事を抜くと、薬の服用も抜かれます。
グリコヘモグロビン（A1C）値の典型的な減少率 は0.5～1.0%です。
副作用としては体重増加や低血糖などがあります。
α-グルコシダーゼ阻害剤
α-グルコシダーゼ阻害剤は、シナモンなどの植物/ハーブに含まれる糖尿病薬の一種です。[3]しかし、インスリン分泌や感受性に直接影響を及ぼさないため、厳密には血糖降下剤ではありません。これらの薬剤は小腸でのデンプンの消化を遅らせ、デンプンからのブドウ糖が血流に入る速度を遅くし、インスリン反応や感受性の低下によってより効果的に対応することができます。複合炭水化物を含む食事を前に1回摂取すると、明らかに血糖値の急上昇が抑制され、2型糖尿病患者の食後高血糖（140 mg/dL以上、7.8 mmol/L超）が軽減される可能性があります。[3]これらの薬剤は単独では耐糖能異常の最も初期の段階でのみ有効ですが、 2型糖尿病では他の薬剤と併用すると効果的です。
グリコヘモグロビン（A1C）値の典型的な減少率 は0.5～1.0%です。
これらの薬は副作用（鼓腸や膨満感）がひどいため、米国ではほとんど使用されていません。ヨーロッパではより一般的に処方されています。代謝される糖の量を減らすことで体重減少を引き起こす可能性があります。
ペプチド類似体
注射用インクレチン模倣薬
インクレチンはインスリン分泌促進物質でもあります。インクレチンの基準を満たす 2 つの主な候補分子は、グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) と胃抑制ペプチド(グルコース依存性インスリン分泌ペプチド、GIP) です。GLP-1 と GIP は両方とも、ジペプチジルペプチダーゼ-4 (DPP-4)酵素によって急速に不活性化されます。
注射用グルカゴン様ペプチド類似体および作動薬
グルカゴン様ペプチド（GLP）作動薬は膜GLP受容体に結合する。[30]その結果、膵臓β細胞からのインスリン放出が増加する。内因性GLPの半減期はわずか数分であるため、GLPの類似体は実用的ではない。2019年現在、AACEは、メトホルミンに次いで最も好ましい抗糖尿病薬として、SGLT2阻害薬とともにGLP-1作動薬を挙げている。特にリラグルチドは、2型糖尿病患者の主要な心血管イベントのリスク低減に対してFDAの承認を受けているため、心血管疾患を伴う糖尿病患者の第一選択薬と考えられる。[20] [31] 2011年のコクラン レビューでは、GLP-1作動薬はプラセボと比較してHbA1cが約1％低下したことが示された。[27] GLP-1作動薬はβ細胞機能の改善も示すが、この効果は治療中止後は持続しない。[27]研究期間が短いため、このレビューでは長期的なプラスまたはマイナスの影響を評価することはできませんでした。[27]
- エキセナチド（別名エキセンディン-4、バイエッタとして販売）は、2型糖尿病の治療薬として承認された最初のGLP-1作動薬です。エキセナチドはGLPの類似体ではなく、GLP作動薬です。[32] [33]エキセナチドはGLPと53%の相同性しかなく、DPP-4による分解に対する耐性が高まり、半減期が延長します。[34] 2011年のコクランレビューでは、インスリングラルギン、エキセナチド10μgの1日2回、シタグリプチン、ピオグリタゾンと比較して、エキセナチド2mgでHbA1cが0.20%低下したことが示されました。[27]エキセナチドはリラグルチドと併用することで、グルカゴン様ペプチド類似体よりも大きな体重減少をもたらしました。[27]
- リラグルチドは、1日1回投与のヒト類似体（97%相同性）であり、ノボ ノルディスク社によってビクトーザというブランド名で開発されました。この製品は、2009年7月3日に欧州医薬品庁（EMEA）によって承認され、2010年1月25日に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。 [35] [36] [37] [38] [39] [40] 2011年のコクランレビューでは、リラグルチド1.8 mgの投与により、インスリングラルギンと比較してHbA1cが0.24%多く低下し、エキセナチド10 μgの1日2回投与、シタグリプチン、ロシグリタゾンと比較して0.33%多く低下しました。[27]リラグルチドは、エキセナチドと併用することで、グルカゴン様ペプチド類似体よりも大きな体重減少をもたらしました。[27]
- タスポグルチドは現在、ホフマン・ラ・ロシュ社と共同で第III相臨床試験中です。
- リキシセナチド（リクスミア） サノフィ・アベンティス
- セマグルチド（オゼンピック）（経口剤はリベルサス）
- デュラグルチド（トルリシティ） - 週1回
- アルビグルチド（タンゼウム） - 週1回
- ティルゼパチド（GLP-1とGIPの二重作動薬、イーライリリー社が製造し、2022年に承認。2型糖尿病治療薬としてMounjaro、肥満治療薬としてZepboundというブランド名で販売されている[41]
これらの薬剤は胃の運動機能を低下させる可能性があり、吐き気という一般的な副作用の原因となるが、これは時間とともに治まる傾向がある。[27]
胃抑制ペプチド類似体
ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤
GLP-1アナログは体重減少をもたらし、胃腸の副作用が多く、一方、一般的にジペプチジルペプチダーゼ-4 （DPP-4）阻害剤は体重には影響がなく、感染症や頭痛のリスク増加と関連している。両クラスとも他の抗糖尿病薬の代替となると思われる。しかし、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤をスルホニル尿素と併用すると体重増加や低血糖が観察されており、長期的な健康や罹患率への影響はまだ不明である。[42]
DPP-4 阻害剤は、 DPP-4 によるインクレチンGLP-1 の分解を阻害することで、インクレチン GLP-1 の血中濃度を高めます。
例:
- ビルダグリプチン（ガルバス）EU承認 2008
- シタグリプチン（ジャヌビア）FDA承認 2006年10月
- サクサグリプチン（オングリザ） FDA 承認 2009 年 7 月
- リナグリプチン(Tradjenta) FDA 2011 年 5 月 2 日に承認
- アログリプチン
- セプタグリプチン
- テネリグリプチン
- ゲミグリプチン（ゼミグロ）
DPP-4阻害剤はヘモグロビンA1C値を0.74%低下させ、他の抗糖尿病薬と同等であった。[43]
65歳以上の患者206人（ベースラインHbA1cの平均値は7.8%）を対象にシタグリプチンを50 mg/日または100 mg/日投与したRCTの結果では、HbA1cが0.7%低下したことが示された（両用量を合わせた結果）。[44] 65歳以上の患者279人（ベースラインHbA1cの平均値は8%）を対象にサクサグリプチンを5 mg/日投与したRCT 5件を合わせた結果では、 HbA1cが0.73%低下したことが示された。[45] 65歳以上の患者238人（ベースラインHbA1cの平均値は8.6%）を対象にビルダグリプチンを100 mg/日投与したRCT 5件を合わせた結果では、HbA1cが1.2%低下したことが示された。[46]アログリプチン（2013年にFDA承認）を対象とした6つのRCTの別の組み合わせでは、1日12.5mgまたは25mgの薬剤を投与された65歳以上の患者455人においてHbA1cが0.73%低下したことが示されました。[47]
注射用アミリン類似体
アミリン作動薬類似体は、胃内容排出を遅らせ、グルカゴンを抑制する。インスリン分泌刺激を除くインクレチンの作用はすべて有する。2007年現在[アップデート]、プラムリンタイドは臨床的に利用可能な唯一のアミリン類似体である。インスリンと同様に、皮下注射で投与される。プラムリンタイドの最も頻繁で重篤な副作用は吐き気であり、これは主に治療開始時に発生し、徐々に軽減する。典型的なA1C値の減少は0.5～1.0%である。[48]
SGLT2阻害剤
SGLT2阻害薬は、腎臓のネフロンの尿細管にあるナトリウム-グルコース結合トランスポーター2タンパク質を阻害し、尿細管でのグルコースの再吸収を阻害して、尿中へのグルコースの排泄を促進する。これにより、軽度の体重減少と血糖値の軽度の低下がもたらされるが、低血糖のリスクはほとんどない。[49]経口剤は、単独でも他の薬剤と組み合わせても使用できる。[50]最新の臨床診療ガイドラインによると、GLP-1作動薬とともに、メトホルミン単独では最適にコントロールされていない2型糖尿病患者には、SGLT2阻害薬が第2または第3の薬剤として推奨されている。 [20] SGLT2阻害薬は注射ではなく経口で服用するため（GLP-1作動薬のように）、注射を嫌う患者は、GLP-1作動薬よりもこれらの薬剤を好む可能性がある。これらの薬剤は、心血管疾患、特に心不全を患う糖尿病患者の第一選択薬と考えられる[51]しかし、ジェネリック医薬品として入手できないため、コストが多くの患者にとって実行可能性を制限する可能性があります。さらに、この薬剤クラスの有効性と安全性は患者の遺伝的変異に依存する可能性があるという証拠が増えています。[52]
例:
SGLT2阻害薬の副作用は、その作用機序から直接生じるもので、ケトアシドーシス、尿路感染症、カンジダ性外陰膣炎、低血糖のリスク増加などが含まれる。[53]
比較
次の表は、一般的な糖尿病治療薬を比較したものです。各クラスの個々の薬剤には大きな違いがあるかもしれませんが、クラスを一般化して比較しています。表で「リスクが低い」や「より便利」などの比較を行っている場合は、表にある他の薬剤との比較です。
ジェネリック
多くの糖尿病治療薬はジェネリック医薬品として入手可能である。これには以下のものが含まれる。[56]
- スルホニル尿素薬– グリメピリド、グリピジド、グリブリド
- ビグアナイド– メトホルミン
- チアゾリジンジオン（Tzd） - ピオグリタゾン、アクトスジェネリック
- α-グルコシダーゼ阻害剤– アカルボース
- メグリチニド– ナテグリニド
- スルホニル尿素とメトホルミンの併用 - 2つの薬剤の一般名で知られる
ジペプチジルペプチダーゼ4阻害剤（オングリザ）、グリホジン、インクレチン、およびさまざまな配合剤にはジェネリック医薬品はありません。シタグリプチンの特許は2022年7月に失効し、シタグリプチンのジェネリック医薬品[57]が発売されました。これにより、シタグリプチンを使用した2型糖尿病の治療費が削減されました。
代替医療
アーユルヴェーダ治療の効果は研究されてきたが、関連する研究や調査の方法論的欠陥のため、これらの治療の有効性に関する結論を導き出すことはできず、推奨するための証拠は不十分である。[58]
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