フィアスマ

酸性スフィンゴミエリナーゼの機能的阻害剤、またはFIASMA ^[1]は、酵素酸性スフィンゴミエリナーゼ（ASM、EC 3.1.4.12）を阻害する薬理学的化合物の大きなグループです。この酵素は主にリソソーム内に存在し、そこでスフィンゴミエリンをセラミドとスフィンゴシンに切断し、後者はその後スフィンゴシン-1-リン酸にリン酸化されます。これらの代謝物、およびその後の酵素の阻害は、細胞死（アポトーシス）と細胞成長（増殖）のバランスに影響を及ぼします。この敏感な平衡の制御の欠如は、深刻な臨床的結果につながる可能性があります。

「FIASMA」という頭字語はKornhuberと同僚によって導入され、 Functional Inhibitor of Acid SphingoMyelinAseという用語に由来しています。^[1]

FIASMAの作用機序

FIASMAは間接的な機能的メカニズムによってASMを阻害する。FIASMAはリソソーム膜の内葉に挿入され、その後ASMなどの膜関連酵素を剥離させる。^[2]膜から剥離すると、これらの酵素はリソソーム内で切断され、分解される。特定の薬剤によるASMの阻害は古くから知られているが^[3]、FIASMAの薬理学的グループを特徴付ける体系的な研究は比較的最近のものである。^[4] ASMはFIASMAによって完全には阻害されず^{[1] 、低い残留活性が残るため、細胞生存に十分な代謝が起こる。したがって、FIASMAの適用は、遺伝子変異のためにASM活性が完全に欠如している}ニーマン・ピック病のような臨床状態には至らない。

FIASMAとは対照的に、346,000以上の小分子をスクリーニングした結果、酸性スフィンゴミエリナーゼの直接阻害剤はわずか20種類しか見つかりませんでした。この20種類にはアミオダロンとエチドロン酸が含まれていました。^[5]

FIASMA の特性

FIASMAは構造的に多様ですが、共通の物理化学的性質を持っています。これまでに特定されたすべてのFIASMAは、塩基性窒素原子^[6]と親油性部分を共有しており、これが「カチオン性両親媒性薬物」としての特徴です。さらに、FIASMA以外のものよりもリピンスキーの5つのルールに違反する頻度が高いです。[ ^6]それでも、FIASMAは生物学的利用能が高く、消化管で再吸収されます。一般的に、血液脳関門の透過性も高いです。^[6]

セラミドとスフィンゴミエリンは臨床的に重要です:

大うつ病性障害患者ではASM活性の上昇が観察されている。^[7]
嚢胞性線維症では、アミトリプチリンなどのFIASMAを使用することでセラミドの蓄積を低下させることができます。^[8]^[9]

FIASMAとして作用する既知の薬剤

細胞培養実験により、記載されている化合物がFIASMAs（抗うつ薬は太字）として特定されました。これらの実験では、ヒト細胞株H4を使用しました。ASM活性は、放射性標識アッセイを使用して測定されました。^[6]実験データがない場合には、分子特性に基づいてFIASMAsを識別できる化学情報予測システムが提案されています。^[6]

参考文献

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