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| ＫＣＮＨ２ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| エイリアス | KCNH2、ERG-1、ERG1、H-ERG、HERG、HERG1、Kv11.1、LQT2、SQT1、カリウム電位依存性チャネルサブファミリーHメンバー2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 152427; MGI : 1341722;ホモロジーン：201;ジーンカード：KCNH2; OMA :KCNH2 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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hERG（ヒトE治療関連遺伝子）は、カリウムイオンチャネルのアルファサブユニットであるK v 11.1と呼ばれるタンパク質をコードする遺伝子（KCNH2 ）です。このイオンチャネル（単に「hERG」と表記されることもあります）は、心臓の電気的活動への貢献で最もよく知られています。hERG チャネルは、心臓の活動電位の再分極I Kr電流を媒介し、心臓の鼓動を調整するのに役立ちます。
このチャネルの細胞膜を横切って電流を伝導する能力が、薬剤の使用または一部の家族におけるまれな突然変異によって阻害または損なわれると、[5]延長QT症候群と呼ばれる潜在的に致命的な疾患を引き起こす可能性があります。逆に、これらのチャネルを通る電流を増加させる遺伝子変異は、関連する遺伝性心拍リズム障害である短縮QT症候群につながる可能性があります。[6]市販されている臨床的に成功した薬剤の多くは、hERGを阻害してQTを延長させ、潜在的に致命的な心拍不整（トルサード・ド・ポアントと呼ばれる心室性頻脈性不整脈）につながる傾向があります。このため、hERG阻害は、薬剤開発中に回避しなければならない重要な抗標的となっています。[7]
hERGは神経系のいくつかの細胞の機能の調節にも関連していることが報告されている[8] [9]。また、白血病細胞における癌様特徴の確立と維持にも関連していることが報告されている[10] 。
関数
hERG は、心臓の筋肉細胞 (心筋細胞) からカリウム (K + ) イオンを伝導するイオンチャネルタンパク質の 1 つ (「急速」遅延整流電流 ( I Kr )) の主要部分を形成し、この電流は、心臓活動電位中に細胞膜が休止状態 (再分極) に戻るタイミングを正確に計るのに重要です。 [7]薬物の薬理学的効果について言及する場合、「hERG チャネル」とI Kr という用語は互換的に使用されることがありますが、技術的な意味では、「hERG チャネル」は実験室で科学者によってのみ作成できます。正式には、hERG を含む体内で自然に発生するチャネルは、その細胞タイプで測定された電流の名前で呼ばれるため、たとえば心臓では、正しい名前はI Krです。この命名法の違いは、 I Kr を伝導するチャネルに他のサブユニット（例えば、ベータサブユニット[11] [12] [13]）が含まれるのか、あるいはチャネルに hERG の異なるタイプ（アイソフォーム）の混合物が含まれるのかという論争でより明確になりますが、[14] [15]最初に発見された hERG の形態[16] [17] [18]を、以前に hERG を欠いていた細胞（すなわち、異種発現）に実験的に移植すると、カリウムイオンチャネルが形成され、このチャネルは心臓の「急速」遅延整流電流（I Kr）の多くの特徴的な特徴を備えます[18] [17] [15]。これには、膜の再分極に反応してチャネルが「逆説的な再出現電流」を生成する結果となるI Krの内向き整流が含まれます[19]
構造
hERGのX線結晶構造解析に基づく詳細な原子構造はまだ入手できないが、最近、電子顕微鏡法によって構造が解明された。[20] 研究室では、異種発現したhERGカリウムチャネルは4つの同一のαサブユニットで構成され、これが細胞膜を貫通するチャネルの孔を形成する。各hERGサブユニットは、S1-S6と番号が付けられた6つの膜貫通αヘリックス、S5とS6の間に位置する孔ヘリックス、および細胞質に位置するN末端とC末端で構成される。S4ヘリックスは、3つおきの位置に正に帯電したアルギニンまたはリジンアミノ酸残基を含み、電圧感受性センサーとして機能すると考えられており、これによりチャネルは、伝導状態と非伝導状態の間で構造を変化させる（「ゲーティング」と呼ばれる）ことによって電圧変化に反応することができる。 S5 ヘリックスと S6 ヘリックスの間には、細胞外ループ (「タレット」と呼ばれる) と「細孔ループ」があり、これは細胞外で始まり細胞外で終わるが、細胞膜にループする。1 つのチャネル内の各 hERG サブユニットの細孔ループはイオン伝導細孔に面しており、他の 3 つのサブユニットの対応するループに隣接しており、一緒にチャネル細孔の選択フィルター領域を形成する。選択配列 SVGFG は、細菌のKcsA チャネルに含まれるものと非常によく似ている。[7] hERG の完全な結晶構造はまだ入手できないが、細胞質 N 末端の構造は発見されており、不活性化の速度を遅くするPAS ドメイン(アミノ酸 26–135) が含まれていることが示された。 [21]
遺伝学
このチャネルの機能喪失変異はQT延長症候群（LQT2）につながる可能性があり、機能獲得変異はQT短縮症候群につながる可能性があります。両方の臨床疾患はイオンチャネル機能不全（いわゆるチャネル病）に起因し、心臓活動電位の再分極障害により、潜在的に致命的な不整脈（例、トルサード・ド・ポアント）のリスクにつながる可能性があります。[18] [22] QT延長症候群では、QT短縮症候群よりもhERG変異がはるかに多く報告されています。[5]
薬物相互作用
このチャネルは薬物結合や細胞外カリウム濃度の低下にも敏感で、どちらもチャネル機能の低下と薬剤誘発性（後天性）QT延長症候群を引き起こす可能性があります。QT延長を引き起こす可能性のある薬剤の中で、より一般的なものには、抗不整脈薬（特にクラス1AおよびクラスIII）、抗精神病薬、および特定の抗生物質（キノロンおよびマクロライドを含む）があります。[7]
心臓への副作用の潜在的な標的は他にも存在しますが、後天性QT延長に関連する薬剤の大部分はhERGカリウムチャネルと相互作用することが知られています。この現象の主な理由の1つは、hERGチャネルの内側前庭が大きいため、多くの異なる薬剤クラスがこのカリウムチャネルに結合してブロックするためのスペースがより多くあることです。[23]
hERG含有チャネルはアミオダロンによってブロックされ、QT間隔を延長させますが、他の複数の抗不整脈作用により、トルサード・ド・ポアントを引き起こすことはありません。[24]
チオリダジンはhERGを阻害することで特に重篤なQTc延長を引き起こすため、この理由で製造元によって販売中止となりました。
医薬品開発の検討
QT間隔を延長させる薬剤の潜在的可能性が文書化されているため、米国食品医薬品局は、前臨床薬剤開発中に心臓安全性プロファイルを確立するための推奨事項を発行しました：ICH S7B。[25]ヒト用医薬品による心室再分極遅延（QT間隔延長）の可能性に関する非臨床評価は、CHMP/ICH/423/02として発行され、2005年5月にCHMPによって採択されました。前臨床hERG研究は、GLP環境で実施する必要があります。
ネーミング
hERG遺伝子は、当時ウィスコンシン大学マディソン校に在籍していたジェフ・ウォームケとバリー・ガネツキーの論文で初めて命名され、説明されました。[16] hERG遺伝子は、ショウジョウバエに見られるEther-à-go-go遺伝子のヒト相同遺伝子です。Ether -à-go-goは、1960年代にカリフォルニア州ドゥアルテのシティ・オブ・ホープ病院にいたウィリアム・D・カプランとウィリアム・E・トラウト3世によって命名されました。Ether -à-go-go遺伝子に変異のあるハエをエーテルで麻酔すると、当時カリフォルニア州ウェストハリウッドで人気だったウィスキー・ア・ゴーゴー・ナイトクラブで踊っているときのように、ハエの足が震え始めます。[26]
インタラクション
HERGはYWHAEによってコードされる14-3-3イプシロンタンパク質と相互作用することが示されている。[27]
阻害剤
参照
参考文献
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さらに読む
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外部リンク
- GeneReviews/NIH/NCBI/UW のロマノワード症候群に関するエントリー
- 国際調和会議
- ショウジョウバエの erg 用フライベースエントリー
- スペシャル K: 統合失調症に関与する霊長類特有のカリウムチャネル変異 -統合失調症研究フォーラム。