アミオダロン

アミオダロンは、さまざまなタイプの心臓不整脈の治療と予防に使用される抗不整脈薬です。^{[ 4 ]}これには、心室頻拍、心室細動、広QRS頻拍、心房細動、発作性上室性頻拍が含まれます。^{[ 4 ]}心停止に対する効果の証拠は乏しいです。^{[ 5 ]}経口、静脈内、または骨髄内投与できます。^{[ 4 ]}経口投与の場合、効果が現れるまでに数週間かかることがあります。^{[ 4 ] [ 6 ]}

一般的な副作用には、倦怠感、振戦、吐き気、便秘などがあります。^{[ 4 ]}アミオダロンは重篤な副作用を引き起こす可能性があるため、主に重大な心室性不整脈にのみ推奨されます。^{[ 4 ]}重篤な副作用には、間質性肺炎などの肺毒性[7]、肝臓の^{問題、心臓}の不整脈、視覚の問題、甲状腺の問題、および死亡が含まれます。^{[ 4 ]}妊娠中または授乳中に服用すると、胎児または乳児に問題を引き起こす可能性があります。^{[ 4 ]}これはクラスIII抗不整脈薬です。^{[ 4 ]}心筋細胞が再び収縮するまでの時間を延長することによって部分的に作用します。^{[ 4 ] [ 6 ]}

アミオダロンは1961年に初めて製造され、1962年に心臓に関連すると考えられる胸痛の治療薬として医療現場で使用されました。^{[ 8 ]}副作用のため1967年に市場から撤退しました。^{[ 9 ]} 1974年に不整脈に有効であることが判明し、再導入されました。^{[ 9 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 10 ]}ジェネリック医薬品としても入手可能です。^{[ 4 ]} 2023年には、米国で218番目に多く処方された医薬品であり、100万件以上の 処方箋がありました。^{[ 11 ] [ 12 ]}

アミオダロンは、生命を脅かす急性不整脈の治療と不整脈の長期抑制の両方に使用されています。^{[ 13 ]}アミオダロンは、心房性不整脈（上室性不整脈）や心室性不整脈など、さまざまな種類の異常な心拍リズムの治療によく使用されます。^{[ 13 ]}

心房性不整脈と上室性不整脈は、心臓の上部にある心房と呼ばれる部分から発生する異常な心拍リズムを指す際に、しばしば同義語として用いられる用語です。これらの不整脈には、心房細動、心房粗動、発作性上室性頻拍などが含まれます。これらは、心臓の電気伝導系において心室の上（上）で発生するため、総称して上室性または心房性不整脈と呼ばれます。^{[ 14 ]}

心室性不整脈は、心臓の下部にある心室で発生する異常な心拍リズムです。これらの不整脈は生命を脅かす可能性があり、心臓が血液を効果的に送り出す能力を阻害する可能性があります。^{[ 14 ]}

アミオダロンは、心室細動（速くて不規則な心拍）、心室頻拍（下部心室から発生する速い心拍）、およびショック抵抗性心室細動による心停止などの症状の治療に効果的です。^{[ 13 ]}

患者が安定型心室頻拍や不安定型心室細動などのショック抵抗性心室性不整脈を起こしている場合、アミオダロンが使用されることがあります。^{[ 15 ]} 2017年の無作為化研究では、プロカインアミドは心室頻拍の停止においてアミオダロンよりも効果的であり、短期的な副作用が少ない可能性があることが示唆されています。^{[ 16 ] [ 17 ]} しかし、生存率の改善を示す強力な証拠はなく、複数回のショックを必要とする患者のデータは限られており、この状況ではアミオダロンが依然として好ましい治療法となっています。^{[ 16 ] [ 17 ]}

初期の臨床試験データでは、アミオダロンとベータ遮断薬の併用によりICDショックが大幅に減少することが示されましたが、最近の証拠では、この併用療法には一貫した生存上の利点がなく、一般診療ではベータ遮断薬の単剤療法よりも効果的ではない可能性があることが示唆されています。^{[ 18 ]}アミオダロンは、死亡率の増加や、甲状腺や肺の問題などの重篤な毒性とも関連しています。^{[ 18 ]}したがって、ルーチンでの使用は推奨されません。治療は、ショックの減少と重大な安全性および生存リスクを比較検討して個別に行う必要があります。^{[ 18 ] [ 19 ]}

妊娠中または妊娠の可能性のある女性は、アミオダロンの服用を強く避けるべきです。アミオダロンは母乳中に移行する可能性があるため、服用中の女性は授乳を中止することが推奨されます。

洞結節性徐脈、房室ブロック、および人工ペースメーカーを装着していない第2度または第3度房室ブロックの患者には禁忌です。

肺機能が低下している患者にアミオダロン療法を開始する場合は、綿密な経過観察を行うべきである。

ベンジルアルコールを含むアミオダロン製剤は、ベンジルアルコールが致命的な「あえぎ症候群」を引き起こす可能性があるため、新生児には投与すべきではない。^{[ 37 ]}

アミオダロンは、ジギタリス中毒によって引き起こされる不整脈を悪化させる可能性がある。

アミオダロンの禁忌には、以下のものも含まれます。

• アミオダロンまたはその成分のいずれかに対する過敏症；^{[ 13 ]}
• 重度の肝機能障害；^{[ 13 ]}
• 洞結節機能不全、重度の洞性徐脈または洞房ブロックを含む。アミオダロンは著しい徐脈および洞結節停止を引き起こす可能性があるため。 ^{[ 13 ]}
• ペースメーカーが植え込まれていない限り、房室伝導系に対する陰性変時作用（心拍数に影響）および陰性変伝導作用（伝導に影響）により、第２度または第３度の房室ブロックを引き起こす。 ^{[ 13 ]}
• 従来の方法では制御できない甲状腺中毒症、例えばグレーブス病など。^{[ 13 ]}

アミオダロン服用中の持久力運動や高強度運動に関する具体的なガイドラインはありません。しかし、アミオダロンは徐脈やQTc延長を引き起こす可能性があり、これらは運動能力に影響を与え、激しい運動中の不整脈のリスクを高める可能性があるため、この薬を服用している患者は、激しい持久力運動などの高強度の身体活動を行う前に、医療提供者に相談することが一般的に推奨されます。^{[ 13 ]}

アミオダロンは、体内で効果を発揮するまでに時間がかかる薬です。そのため、通常は短期間（例えば1～2週間）は高用量を頻繁に投与し、その後、維持量として低用量を毎日投与します。副作用は維持期に達するまで現れない場合があります。^{[ 38 ]}

1日あたりの投与量が少ない場合（1日400mg未満）、特に長期使用の場合、アミオダロンは甲状腺の問題、視覚の変化、神経関連の症状（チクチク感やふらつきなど）、皮膚反応、徐脈などの副作用を引き起こす可能性があります。1日あたりの投与量が多い場合（1日400mg超）や使用期間が長い場合は、肺毒性が高くなります。アミオダロンへの長期にわたる全体的な曝露は、副作用の重要な要因です。したがって、アミオダロン服用中は、副作用を監視するために、定期的な血液検査と、かかりつけ医または心臓専門医による継続的な診察が重要です。^{[ 39 ] [ 40 ] [ 41 ]}

アミオダロンに対するアレルギー反応が起こる可能性があります。^{[ 42 ]}慢性的にアミオダロンを投与されたほとんどの人は、少なくとも1つの副作用を経験します。^{[ 43 ]}一部の人では、100mgの経口用量で毎日アミオダロンを使用することで、 副作用がないか最小限で不整脈をコントロールするのに効果的です。^{[ 43 ]}

一般的な副作用には以下のようなものがあります。

• 吐き気と嘔吐；^{[ 13 ]}
• 味覚障害（味覚の変化、口の中に金属味や苦味を感じるなどと表現されることが多い）；^{[ 13 ]}
• 光線過敏症（光皮膚炎とも呼ばれる）は、日光や紫外線にさらされると、発疹や日焼けのような症状などの皮膚反応を引き起こす可能性がある状態です。^{[ 13 ]}
• 角膜微小沈着物（沈着物は時間の経過とともに角膜に蓄積し、視界のぼやけや視覚ハロー（ヘッドライトなどの光源の周りの明るい円や輪）を引き起こす可能性があります。ただし、これらの角膜沈着物は通常、視力に大きな影響を与えません）；^{[ 13 ] [ 44 ]}
• 甲状腺機能障害^{[ 45 ]}（患者の約15～20％で、アミオダロン治療により甲状腺機能障害、すなわちアミオダロン誘発性甲状腺機能低下症またはアミオダロン誘発性甲状腺中毒症が引き起こされる。この薬剤は甲状腺機能低下症と甲状腺機能亢進症の両方を引き起こす可能性がある）^{[ 46 ]}
• 肺毒性^{[ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]}（肺線維症や間質性肺疾患などの肺の問題はまれに発生するが、治療せずに放置すると深刻な結果を招く可能性がある）；^{[ 7 ] [ 13 ]}
• 肝臓の異常（肝酵素（AST / ALT）の上昇や肝毒性などの肝障害。ただし重症例はまれ）；^{[ 13 ]}
• 徐脈および心ブロック（洞結節機能および房室伝導系に影響を与えて心拍数を低下させるため、心ブロックのリスクを高める可能性がある）；^{[ 13 ]}
• QT間隔延長。^{[ 13 ]}

アミオダロンは腎毒性を引き起こす可能性があるが、アミオダロンが腎臓に毒性があるかどうかについての確固たる研究は不足している。^{[ 51 ]}

肺

 400 mg 以上の用量で経口アミオダロンを投与した場合の副作用には、さまざまな肺への影響が含まれます。^{[ 52 ]}最も深刻な反応は間質性肺疾患です。リスク因子には、累積投与量が多いこと、1 日 400 mg を超えること、2 か月を超える投与期間、高齢、および既存の肺疾患が含まれます。治療開始 1 週間後に肺線維症を発症した人もいれば、何年も継続して使用しても発症しなかった人もいます。^{[ 52 ]}肺機能が低下している人には、可能であればこの薬剤の使用を避けるのが一般的です。

アミオダロンによる肺毒性の最も特異的な検査は、肺機能検査で認められるDL _COの著しい低下である。

心臓病患者に一般的に投与される多くの薬剤を含む多数の薬剤の薬物動態は、アミオダロンによって影響を受ける。^{[ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]}

アミオダロンは、特に以下の薬剤と重要な相互作用を起こす可能性があります。

• クラスI抗不整脈薬（アミオダロンは、QTc延長および不整脈のリスク増加のため、ジソピラミド、フレカイニド、プロカインアミド、キニジンなどの他のクラスI抗不整脈薬と併用してはならない）； ^{[ 13 ]}
• ベータ遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（アミオダロンをベータ遮断薬またはソタロールなどのカルシウムチャネル遮断薬と併用すると、心拍数がさらに低下し、徐脈または心ブロックを引き起こす可能性があります）；^{[ 13 ]}
• ジゴキシン（アミオダロンは、腸、肝臓、腎臓の細胞からジゴキシンを輸送するP糖タンパク質（P-gp）と呼ばれるタンパク質を阻害するため、これらの薬剤を併用すると体内のジゴキシン濃度が上昇し、ジゴキシン中毒につながる可能性があります）； ^{[ 13 ]}
• スタチン（アミオダロンは、シンバスタチン、アトルバスタチンなどの特定のスタチンを代謝する肝臓の酵素を阻害する可能性があるため、相互作用によりこれらのスタチンの血漿濃度が上昇し、筋障害（筋肉の損傷）または横紋筋融解症（重度の筋肉の分解）のリスクが高まります）； ^{[ 13 ]}
• ワルファリン（ワルファリンの抗凝固作用は、チトクロームCYP2C9とCYP3A4の両方によるワルファリンの代謝に依存するため、併用投与は国際標準化比（INR）（血液が凝固するのにかかる時間）の上昇につながり、患者の出血リスクを高めます）；^{[ 13 ] [ 77 ]}アミオダロンは、（S）ワルファリンと（R）ワルファリンの両方のクリアランスを阻害することにより、ワルファリンの作用を増強します。これらの薬剤を両方服用している人は、アミオダロンの投与量に基づいてワルファリンの投与量を調整し、抗凝固状態（プロトロンビン時間（PT）と国際標準化比（INR）として測定）をより頻繁に測定する必要があります。^{[ 78 ] [ 79 ]}ワルファリンの減量は、アミオダロンの投与量が 1日400mg 、アミオダロン投与量が35%減少1日300mg 、アミオダロンの投与量が30%減少した場合1日200mg 、アミオダロン投与量が25%減少する場合は1日100mg 。^{[ 78 ] [ 80 ]}アミオダロンがワルファリン濃度に及ぼす影響は、治療開始後数日で現れることがありますが、相互作用がピークに達するまでには最大7週間かかる場合があります。^{[ 78 ] [ 80 ]}
• 抗HIV薬（リトナビル、インジナビルなどのいくつかのHIV薬は、 CYP3A4酵素を阻害することによりアミオダロンと相互作用し、アミオダロンのクリアランスを低下させ、すなわち、体内のア​​ミオダロン濃度を上昇させる）。^{[ 13 ] [ 81 ]}
• 抗凝固薬であるリバーロキサバンは、アミオダロンも併用している患者では血中濃度が著しく上昇し、重篤ではあるものの生命を脅かすほどではない出血を引き起こす可能性がある。^{[ 82 ] [ 83 ]}

アミオダロンはチトクロムP450アイソザイムファミリーの作用を阻害します。このような阻害により、以下を含む多くの薬剤のクリアランスが低下します。^{[ 76 ] [ 84 ] [ 85 ]}

• シクロスポリン、^{[ 76 ]}
• ジゴキシン、^{[ 76 ]}
• フレカイニド、^{[ 76 ]}
• プロカインアミド、^{[ 76 ]}
• キニジン、^{[ 76 ]}
• シルデナフィル、^{[ 76 ]}
• シンバスタチン、^{[ 76 ]}
• テオフィリン、^{[ 76 ]}
• ワルファリン、^{[ 76 ]}
• リバロキサバン。^{[ 83 ]}

2015年、ギリアド・サイエンシズは、 C型肝炎治療薬レジパスビル/ソホスブビルまたはソホスブビルをアミオダロンと併用して服用し始めた患者で、異常に遅い心拍数になったり、心停止で死亡したりした症例について医療従事者に警告した。^{[ 86 ]}

アミオダロンは、チトクロムP450スーパーファミリー酵素の一員であるCYP3A4によって肝臓で広範囲に代謝されるため、アミオダロンは、ジゴキシン、フェニトイン、ワルファリンなど、チトクロムP450に依存する他の多くの薬剤の代謝に影響を与える可能性があります。 ^{[ 30 ] [ 87 ] [ 74 ] [ 54 ]}

アミオダロンの主要代謝物はデスエチルアミオダロン（DEA）であり、これも抗不整脈作用を有する。^{[ 30 ]}

グレープフルーツはアミオダロンの代謝を阻害し、アミオダロンの血清濃度を上昇させる。 ^{[ 88 ]}

2008年8月8日、米国食品医薬品局（FDA）は、シンバスタチンとアミオダロンを併用すると、腎不全や死亡に至る可能性のある横紋筋融解症のリスクがあるという警告を発しました。この相互作用は用量依存性で、シンバスタチンの投与量が20mgを超えると影響が大きくなります。この薬剤の組み合わせ、特にシンバスタチンの高用量の場合は避けるべきです。^{[ 89 ]} 

アミオダロンは肝臓で広範囲に代謝されます。アミオダロンの主な代謝経路は、チトクロムP450（CYP）酵素、特にCYP3A4とCYP2C8によるものです。^{[ 81 ] [ 54 ] [ 76 ] [ 90 ] [ 91 ]}アミオダロンの代謝は2つの段階で特徴づけられます。^{[ 92 ]}

• アミオダロンは、主に CYP3A4 によって、また程度は低いものの CYP2C8 によって媒介される酸化プロセスを受ける第 I 相代謝を受けます。これらの反応により、デスエチルアミオダロン (DEA) およびジデスエチルアミオダロン (DDEA) を含むいくつかの活性代謝物が生成されます。DEA は最も豊富な代謝物であり、アミオダロンと同様の薬理作用を示します。^{[ 92 ] [ 93 ]}
• 第II相代謝では、アミオダロンとその主要代謝物であるDEAの両方がグルクロン酸との抱合反応を起こすことができ、このプロセスによりこれらの化合物の水溶性が高まり、体からの効率的な排泄が可能になります。^{[ 94 ]}

アミオダロンは、いくつかの要因の組み合わせにより、非常に長い半減期を持っています。^{[ 13 ]}

• 脂溶性が高いため、体内の様々な組織に速やかに分布します。これにより、分布容積が大きくなります。
• アミオダロンは、脂肪組織、筋肉、心臓組織、その他の臓器など、さまざまな組織に広範囲に結合します。この結合により、薬物が時間をかけてゆっくりと放出される貯蔵庫が形成され、血漿からの消失が遅くなり、作用時間が長くなります。
• 腸肝循環：アミオダロンは胆汁中に排泄された後、腸から再吸収されるため、クリアランスが遅くなる。^{[ 95 ]}

アミオダロンはクラスIII抗不整脈薬に分類され、心筋活動電位の第3相（通常はカルシウム透過性が低下し、カリウム透過性が高まる再分極相）を延長します。しかし、クラスIa、II、IVの抗不整脈薬と同様の作用を含む、その他多くの効果も有しています。

アミオダロンは電位依存性カリウムチャネル（KCNH2）および電位依存性カルシウムチャネル（CACNA2D2 ）の遮断薬である。^{[ 96 ]}

アミオダロンは洞房結節と房室結節の伝導速度を遅くし、不応期を延長します。^{[ 97 ]}また、伝導速度には影響を与えずに、心室、ヒス束、プルキンエ線維の不応期を延長します。^{[ 97 ]}アミオダロンは心筋細胞の活動電位持続時間と不応期を延長することが示されており、非競合的βアドレナリン受容体阻害薬です。^{[ 98 ]}

また、 SAおよびAV結節に対してベータ遮断薬様およびカルシウムチャネル遮断薬様の作用を示し、ナトリウムチャネルおよびカリウムチャネル効果を介して不応期を延長し、ナトリウムチャネル効果を介して心臓活動電位の心臓内伝導を遅延させる。アミオダロンは、ΔKPQなどの変異を引き起こすLong QT-3症候群に関連する表現型を悪化させる可能性もあると示唆されている。この効果は、ピークナトリウム電流を遮断するだけでなく、持続性ナトリウム電流の増加にも寄与することによるものである。^{[ 99 ]}

アミオダロンは化学的にチロキシン（甲状腺ホルモン）に似ており、核内甲状腺受容体への結合がその薬理作用や毒性作用の一部に寄与している可能性がある。^{[ 100 ]} アミオダロンの作用機序には、カリウムイオンチャネルの遮断（再分極の延長）、ナトリウムイオンチャネルの遮断、およびα-およびβ-アドレナリン受容体の拮抗作用が含まれる。^{[ 13 ]} アミオダロンの作用は、以下の効果によって特徴づけられる。^{[ 13 ]}

• カリウムチャネル遮断は心臓活動電位の持続時間を延長し、不応期の増加と興奮性の低下をもたらします。^{[ 13 ]}
• ナトリウムチャネル遮断は心拍数を遅くし、リズム制御を改善します。^{[ 13 ]}
• L型カルシウムチャネル遮断、心室収縮中の細胞内カルシウム濃度の低下；^{[ 13 ]}
• 非競合的アドレナリン受容体拮抗作用により、心臓への交感神経刺激が減少する。^{[ 13 ]}

アミオダロンの前駆体分子であるケリンに心臓活性作用があるという最初の観察は、 1946年にカイロで研究していたロシアの生理学者グレブ・フォン・アンレップによってなされた。 ^{[ 101 ]}ケリンは、北アフリカに広く分布する植物であるケラまたはアミ・ビスナガの植物抽出物から得られる。アンレップは、当時心臓以外のさまざまな疾患に用いられていたケリンを服用した後、彼の技術者の1人が狭心症の症状から回復したことに気づいた。これが、ヨーロッパの製薬業界による活性化合物の単離の取り組みにつながった。アミオダロンは、1961年にベルギーのラバズ社で、ケリン由来の製剤を研究していた化学者トンデュールとビノンによって最初に開発された。アミオダロンは、狭心症の治療薬としてヨーロッパで人気を博した。^{[ 102 ] [ 103 ]}

オックスフォード大学の博士課程学生であったブラマ・シンは、アミオダロンとソタロールが抗不整脈作用を持ち、新しいクラスの抗不整脈薬（後にクラスIII抗不整脈薬となるもの）に属することを突き止めた。^{[ 104 ]}今日では、アミオダロンとソタロールの作用機序がより詳細に研究されている。両薬剤は、 K+チャネルと他の細胞機能と相互作用することにより、活動電位の持続時間を延長し、不応期を延長することが実証されている。

シングの研究に基づき、アルゼンチンの医師マウリシオ・ローゼンバウムは、上室性および心室性不整脈の患者の治療にアミオダロンの使用を開始し、目覚ましい成果を上げた。ローゼンバウムがシングの理論を発展させた論文を執筆したことに基づき、米国の医師は1970年代後半に、生命を脅かす可能性のある不整脈の患者にアミオダロンを処方し始めた。^{[ 105 ] [ 106 ]}

米国食品医薬品局（FDA）は、初期の報告でアミオダロンの重篤な肺副作用の発生率が増加していることが示されていたため、アミオダロンの使用を正式に承認することに消極的でした。1980年代半ば、欧州の製薬会社は、承認されなければ米国の医師への供給を削減すると脅迫することで、FDAにアミオダロンの承認を迫り始めました。1985年12月、アミオダロンは不整脈の治療薬としてFDAに承認されました。^{[ 2 ] [ 107 ]}

アミオダロンは経口剤と静脈注射剤の2種類が入手可能です。

経口投与では、Pacerone（ Upsher-Smith Laboratories, Inc.が製造）および Cordarone（Wyeth-Ayerst Laboratories が製造）というブランド名で入手可能です。^{[ 1 ] [ 2 ]}また、オーストラリアとニュージーランドでは Aratac（Alphapharm Pty Ltd が製造）というブランド名で、オーストラリアのみでは Cardinorm および Rithmik というブランド名、および多数のジェネリックブランドで入手可能です。南アフリカでは Winthrop Pharmaceuticals が Arycor というブランド名で製造しています。南米では Atlansil として知られ、Roemmers が製造しています。

インドでは、アミオダロンは（シプラ・ファーマシューティカル社によって製造され）タキラというブランド名で販売されている。静脈注射用のアンプルやバイアルも入手可能である。

アミオダロンの投与量は、患者個人と治療対象の不整脈に合わせて調整されます。経口投与の場合、アミオダロンの生物学的利用能はかなり変動します。吸収率は22～95%で、食事と一緒に服用すると吸収が良くなります。^{[ 30 ]}