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ビタミンB12は、コバラミンまたは外因因子としても知られ、代謝に関与する水溶性ビタミンです。[ 2 ] 8種類のビタミンB群の1つで、 DNA合成、脂肪酸代謝、アミノ酸代謝において重要な補因子として機能します。[ 3 ]ミエリン合成をサポートすることで神経系において重要な役割を果たし、骨髄における赤血球の成熟に不可欠です。[ 2 ] [ 4 ]動物はB12を必要としますが、植物は必要とせず、代わりに代替の酵素経路に依存しています。[ 5 ]
ビタミンB12は、すべてのビタミンの中で最も化学的に複雑なものであり、[ 2 ] [ 6 ] [ 7 ]特定の古細菌と細菌によってのみ合成されます。[ 8 ]天然の食品源には、肉、貝類、レバー、魚、鶏肉、卵、乳製品などがあります。[ 2 ]また、食品強化により多くの朝食用シリアルに添加されており、栄養補助食品や医薬品の形で入手可能です。[ 2 ]サプリメントは一般的に経口摂取されますが、欠乏症の治療のために筋肉内注射で投与されることもあります。[ 2 ] [ 6 ]
健康な成人では、ビタミンB12欠乏症は一般的ではありません。これは主に、体内のビタミン貯蔵量が多く、代謝回転が遅く、食事からの必要量が比較的少ないためです。[ 3 ]しかし、高齢者のB12欠乏症は重大な懸念事項であり、認知症と関連しています。[ 3 ] : 313先進国で最も一般的な原因は、吸収に必要な胃内因子（IF）の喪失による吸収障害です。[ 9 ]関連する原因としては、加齢やプロトンポンプ阻害剤[ 10 ]、H2ブロッカー、その他の制酸剤[ 11 ]の長期使用、およびメトホルミンとの相互作用による胃酸産生の低下が挙げられます。高齢者（腸管吸収障害のため）、子供、閉経前の女性、動物性食品の摂取量が少ない妊婦は、いずれもリスクが高くなります。[ 2 ] [ 12 ]
葉酸欠乏は、妊娠中、小児期、高齢者において特に有害です。神経障害、巨赤芽球性貧血、悪性貧血を引き起こす可能性があり、[ 2 ] [ 13 ]疲労、知覚異常、抑うつ、認知機能低下、運動失調、さらには不可逆的な神経損傷などの症状を引き起こします。乳児では、治療されない欠乏は神経障害や貧血を引き起こす可能性があります。[ 2 ]母親の欠乏は、流産、神経管欠損、および子供の発達遅延のリスクを高めます。 [ 14 ]葉酸レベルは、症状の発現や疾患の経過を変化させる可能性があります。
ビタミンB12は、コリン配位子の中心を占め、さらにベンズイミダゾール配位子とアデノシル基に結合したコバルトの配位錯体です。 [ 15 ]いくつかの関連種は、ビタミンとして同様の働きをします。この化合物群は、「コバラミン」と呼ばれることもあります。これらの化学化合物は類似した分子構造を持ち、それぞれがビタミン欠乏の生体システムでビタミン活性を示します。これらは補酵素としてビタミン活性を持つビタミン異性体と呼ばれ、その存在が一部の酵素触媒反応に必要であることを意味します。[ 16 ] [ 17 ]
シアノコバラミンは、ビタミンB12の人工形態です。細菌発酵によってAdoB12とMeB12が生成され、これらは亜硝酸ナトリウム存在下でシアン化カリウムと加熱処理を加えることでシアノコバラミンに変換されます。摂取されたシアノコバラミンは、生物学的に活性なAdoB12とMeB12に変換されます。これらはビタミンB12の2つの生物学的に活性な形態です。12は細胞質内のメチルコバラミンとミトコンドリア内のアデノシルコバラミンである。 [ 18 ]
シアノコバラミンは、シアン化物によって分子が分解されにくくなるため、栄養補助食品や食品強化に最も一般的に使用される形態です。メチルコバラミンも栄養補助食品として提供されています。 [ 16 ]ビタミンB12欠乏症の治療にアデノシルコバラミンやメチルコバラミンを使用することに利点はありません。[ 19 ] [ 4 ]
ヒドロキソコバラミンは、ビタミンB12欠乏症の治療のために筋肉内注射することができる。[ 20 ]また、シアン化物中毒の治療のために静脈内注射することも可能であり、ヒドロキシル基がシアン化物によって置換され、無毒のシアノコバラミンが生成されて尿中に排泄される。[ 21 ]
擬似ビタミンB12とは、ビタミンに似た構造を持つがビタミン活性を持たないコリンノイド化合物を指します。 [ 22 ] [ 18 ]擬似ビタミンB12は、藻類由来の栄養補助食品であるスピルリナに最も多く含まれるコリンノイドであり、このビタミン活性があると誤って主張されることがあります。[ 23 ]
抗ビタミンB12化合物（多くは合成B12アナログ）は、ビタミン作用を持たないだけでなく、真のビタミンB12の活性を積極的に阻害します。これらの化合物の設計は主に、金属イオンをロジウム、ニッケル、または亜鉛に置き換えるか、4-エチルフェニルなどの不活性リガンドを結合させることを含みます。これらの化合物は、B12経路の分析や、 B12依存性病原体の攻撃に利用できる可能性があります。[ 24 ]
ビタミンB12欠乏症は、特に脳や神経系に重篤で不可逆的な損傷を引き起こす可能性があります。[ 6 ] [ 25 ]正常値よりわずかに低いレベルでも、欠乏症は疲労、頭痛、めまい、呼吸促迫、顔面蒼白、しびれやチクチク感、食欲不振、胸やけ、バランス感覚の低下、歩行困難、反射神経の低下、視力低下、記憶障害、うつ病、イライラ、不注意、認知機能低下、認知症、さらには精神病を引き起こす可能性があります。[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]その他の問題として、免疫力の低下、生殖能力の低下、女性における血液循環の阻害などが起こる可能性があります。[ 29 ]また、視神経萎縮や視神経炎との関連も指摘されています。[ 30 ]
ビタミンB12欠乏性貧血の主なタイプは悪性貧血であり、[ 31 ] 3つの症状 を特徴とする。
ビタミンB12欠乏症は、最も一般的には吸収不良によって引き起こされますが、摂取量の不足、免疫性胃炎、結合タンパク質の不足、または特定の薬剤の使用によっても引き起こされる可能性があります。[ 6 ]動物由来の食品を一切摂取しないことを選択したビーガンは、植物由来の食品にはビタミン欠乏症を防ぐのに十分な量のビタミンが含まれていないため、リスクがあります。[ 37 ] 肉や内臓ではなく、牛乳や卵などの動物性副産物を摂取するベジタリアンもリスクがあります。ビタミンB12サプリメントを摂取したり、ビタミン強化食品を摂取したりしていないベジタリアン人口の40%から80%でビタミンB12欠乏症が観察されています。[ 38 ]香港とインドでは、ビーガン人口の約80%でビタミンB12欠乏症が発見されています。ベジタリアンと同様に、ビーガンも、栄養補助食品を摂取したり、シリアル、植物性ミルク、栄養酵母などのビタミンB12強化食品を食事の一部として定期的に摂取することで、これを回避できます。[ 39 ]高齢者は加齢に伴い胃酸の分泌量が減少する傾向があり、無酸症と呼ばれる状態であるため、吸収率の低下によりビタミンB12欠乏症になる可能性が高くなります。 [ 2 ]
亜酸化窒素の過剰摂取または過剰使用は、ビタミンB12の活性型一価形態を不活性型二価形態に変換する。[ 40 ]
妊娠中の米国推奨栄養摂取量（RDA）は 授乳期には1日あたり2.6マイクログラム（μg/日）2.8 μg/日。これらの値の決定は、RDAに基づいており、 非妊娠女性の場合2.4 μg/日、妊娠中に胎児に移行する量と母乳中に移行する量も考慮する必要があります。 [ 16 ] [ 41 ] : 972しかし、同じ科学的証拠を見ると、欧州食品安全機関（EFSA）は適切な摂取量（AI）を次のように設定しています。 妊娠中は4.5μg /日、授乳期には5.0 μg/日。[ 42 ]母親のビタミン B12 が低い場合（血清濃度が 148 pmol/L 未満と定義される）、流産、早産、新生児の低出生体重のリスクが高まります。[ 43 ] [ 41 ]妊娠中は胎盤がB12 を濃縮するため、新生児の血清濃度は母親よりも高くなります。[ 16 ]最近吸収されたビタミン含有量の方が胎盤に効果的に到達するため、妊婦が摂取するビタミンは肝臓組織に含まれるビタミンよりも重要です。[ 16 ] [ 44 ]
動物性食品の摂取量が少ない女性、またはベジタリアンやビーガンの女性は、動物性食品を多く摂取する女性よりも妊娠中にビタミン欠乏症になるリスクが高くなります。この欠乏症は貧血につながる可能性があり、母乳で育てられた乳児がビタミン欠乏症になるリスクも高まります。[ 44 ] [ 41 ]ビタミンB12は、世界保健機関が健康な妊婦に推奨するサプリメントの1つではありませんが、[ 14 ]特にベジタリアンやビーガンの食事をしている妊婦には、マルチビタミンに葉酸とともにビタミンB12が含まれていることが妊娠中によく推奨されます。[ 45 ] [ 46 ] [ 47 ]
母乳中のビタミン濃度が低いのは、社会経済的地位が低い家庭や動物性食品の摂取量が少ない家庭です。[41]:971,973小麦粉またはトウモロコシ粉のいずれかに強制的な食品強化プログラムを実施している国は、主にアフリカのごく少数の国に限られています。インドには自主的な強化プログラムがあります。[ 48 ]授乳中の母親が摂取するものは、肝臓組織の含有量よりも重要です。なぜなら、最近吸収されたビタミンの方が母乳に効果的に到達するからです。[ 41 ] : 973母乳中のビタミンB12は、栄養状態の良い母親とビタミン欠乏症の母親の両方で、授乳期間が数ヶ月に及ぶにつれて減少します。[ 41 ] : 973–974 6ヶ月を超えて完全またはほぼ完全母乳育児を続けることは、授乳中の乳児の血清ビタミン状態が低いことを示す強い指標です。これは、妊娠中のビタミン状態が悪く、授乳中の乳児に早期に導入される食品がビーガンである場合に特に当てはまります。[ 41 ]： 974-975
離乳後の食事で動物性食品が少ない場合、欠乏のリスクは持続します。[ 41 ]： 974-975乳幼児のビタミンレベル低下の兆候には、貧血、身体発育不良、神経発達遅延などがあります。[ 41 ]： 975血清ビタミンB12値が低いと診断された子供は、筋肉注射で治療した後、経口栄養補助食品に移行することができます。[ 41 ]： 976
高度肥満の治療には、さまざまな胃バイパス手術または胃制限手術が用いられます。ルーワイ胃バイパス手術（RYGB）は、スリーブ状胃バイパス手術や胃バンディングとは異なり、ビタミンB12欠乏症のリスクを高め、術後に注射または高用量経口補充による予防的治療が必要となります。[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]術後の経口補充については、ビタミン欠乏症を予防するには1000μg /日が必要となる場合がある。[ 51 ]
あるレビューによると、「現在、ビタミンB12欠乏症の診断のための『ゴールドスタンダード』検査は存在せず、したがって、診断には患者の臨床状態と検査結果の両方を考慮する必要がある」とのことである。[ 52 ]ビタミン欠乏症は、通常、ルーチンの全血球計算で平均赤血球容積（MCV）の上昇を伴う貧血が認められる場合に疑われる。さらに、末梢血塗抹標本では、大赤血球と過分葉多形核白血球が見られることがある。成人では、ビタミンB12の血中濃度が150～180 pmol/L（200～250 pg/mL）未満であることに基づいて診断が支持される。[ 53 ]しかし、組織のB12貯蔵量が枯渇しつつある間も、血清値は維持されることがある。したがって、欠乏症のカットオフポイントを超える血清B12値は、必ずしも適切なB12状態を裏付けるものではない。[ 2 ]このため、血中ビタミンB12濃度だけに頼るよりも、血清ホモシステインが15マイクロモル/L以上、メチルマロン酸（MMA）が0.271マイクロモル/L以上であることの方が、ビタミンB12欠乏症のより良い指標と考えられています。 [ 2 ]しかし、MMAの上昇はビタミンB12欠乏症の人だけでなく、腎不全の高齢者にも見られるため、決定的なものではありません。 [ 28 ]また、ホモシステインの上昇も葉酸欠乏症の人にも見られるため、決定的なものではありません。[ 54 ]さらに、メチルマロン酸レベルの上昇は、メチルマロン酸血症などの代謝障害にも関連している可能性があります。[ 55 ]神経系の損傷があり、血液検査で決定的な結果が得られない場合は、腰椎穿刺を行い、脳脊髄液中のビタミンB12レベルを測定することがあります。[ 56 ]
血清ハプトコリンは循環ビタミンB12の80～90％に結合し、トランスコバラミンIIによる細胞への輸送を阻害します。これは循環貯蔵機能であると考えられています。[ 57 ]いくつかの重篤な、あるいは生命を脅かす疾患では、血清ハプトコリンが上昇し、血清ビタミンB12が異常に高値を示す一方で、ビタミンを細胞に輸送するトランスコバラミンIIに結合するビタミンが不足するため、症状のあるビタミン欠乏症として現れる可能性があります。[ 58 ]
重度のビタミンB12欠乏症は、まず毎日筋肉注射で治療されます。 ビタミン1000μgを投与し、その後、同量の月1回の注射または毎日の経口投与で維持する。1000 μg。経口投与の1日量は、通常の輸送タンパク質を介した吸収がないため、ビタミンの必要量をはるかに超えており、腸管での受動吸収は非常に非効率的です。[ 59 ] [ 60 ]注射の副作用には、皮膚の発疹、かゆみ、悪寒、発熱、ほてり、吐き気、めまいなどがあります。錠剤が非経口治療と同様に症状を改善または解消するのに効果的かどうかについては、十分な研究がありません。[ 61 ]
シアン化物中毒の場合、大量のヒドロキソコバラミンを静脈内投与し、場合によってはチオ硫酸ナトリウムと併用する。[ 62 ] [ 63 ]作用機序は単純明快で、ヒドロキシコバラミン水酸化物リガンドが毒性のシアン化物イオンによって置換され、結果として生じた無毒のシアノコバラミンが尿中に排泄される。[ 64 ]
いくつかの研究では、米国と英国のほとんどの人が十分なビタミンB12を摂取していることが示されています。 [ 2 ] [ 9 ]しかし、他の研究では、ビタミンB12のレベルが低いまたはぎりぎりの人の割合が、西欧諸国で最大40%に達することが示唆されています。[ 2 ]穀物ベースの食品は、ビタミンを添加することで強化できます。ビタミンB12サプリメントは、単一またはマルチビタミン錠剤として入手できます。ビタミンB12の医薬品製剤は、筋肉内注射で投与できます。[ 6 ] [ 65 ]ビタミンの非動物性供給源は少ないため、ビーガンは、ビタミンB12摂取のために栄養補助食品または強化食品を摂取するか、深刻な健康被害のリスクを負うよう勧められています。[ 6 ]発展途上国の一部の地域の子供は、成長期の必要量の増加と動物性食品の少ない食事が相まって、特にリスクが高くなります。
米国国立医学アカデミーは、 1998年にビタミンB12の推定平均必要量（EAR）と推奨栄養所要量（RDA）を更新しました。[ 6 ] 14歳以上の女性と男性のビタミンB12のEARは2.0μg /日です 。RDAは2.4 μg/日。RDAはEARよりも高く、平均以上の必要量を持つ人をカバーする量を特定します。妊娠中のRDAは2.6 μg/日です。授乳中のRDAは2.8 μg/日。生後12か月までの乳児の場合、適切な摂取量（AI）は0.4～0.5 μg/日です。（AIはEARとRDAを決定するのに十分な情報がない場合に設定されます。）1～13歳の子供の場合、RDAは年齢とともに0.9～1.8 μg/日に増加します。高齢者の10～30％は食品に自然に含まれるビタミンB12を 効果的に吸収できない可能性があるため、50歳以上の人は主にビタミンB12が強化された食品またはビタミンB12を含むサプリメントを摂取することでRDAを満たす必要があります。安全性に関しては、ビタミンとミネラルには、十分な証拠がある場合に許容上限摂取量（ULとして知られています）が設定されます。ビタミンB12の場合、高用量による有害作用に関するヒトのデータがないため、ULはありません。 EAR、RDA、AI、ULはまとめて食事摂取基準（DRI）と呼ばれます。[ 16 ]
欧州食品安全機関(EFSA) は、一連の情報を「食事参照値」と呼び、RDA の代わりに集団参照摂取量 (PRI) を、EAR の代わりに平均必要量を使用しています。AI と UL は、EFSA によって米国と同じように定義されています。18 歳以上の女性と男性の場合、適切な摂取量 (AI) は 4.0 μg/日に設定されています。妊娠中の AI は 4.5 μg/日、授乳中は 5.0 μg/日です。1～14 歳の子供の場合、AI は年齢とともに 1.5 μg/日から 3.5 μg/日に増加します。これらの AI は米国の RDA よりも高くなっています。[ 42 ] EFSA は安全性の問題も検討し、米国と同じ結論に達しました。つまり、ビタミンB12の UL を設定するのに十分な証拠がないということです。[ 66 ]
国立健康栄養研究所は、12歳以上の人の推奨摂取量を2.4μg /日と定めている。[ 67 ]世界保健機関も、このビタミンの成人の推奨栄養摂取量として2.4μg/日を使用している 。[ 68 ]
米国の食品および栄養補助食品の表示目的では、1食分に含まれる量は「1日摂取量の割合」(%DV) で表されます。ビタミンB12の表示目的では、 1日摂取量の100%は6.0μgでした が、2016年5月27日に2.4μgに下方修正されました (参照1日摂取量を参照)。[ 69 ] [ 70 ]更新された表示規制への準拠は、年間食品売上高が1,000万米ドル 以上の製造業者には2020年1月1日までに、それ以下の食品売上高の製造業者には2021年1月1日までに義務付けられました。 [ 71 ] [ 72 ]
ビタミンB12は、自然界では特定の細菌や古細菌によって生成されます。[ 73 ] [ 74 ] [ 75 ]ヒトや他の動物の腸内細菌叢の一部の細菌によって合成されますが、ほとんどの栄養素の吸収が行われる小腸の下流にある結腸で生成されるため、ヒトはこれを吸収できないと長い間考えられてきました。 [ 76 ]牛や羊などの反芻動物は前胃発酵動物であり、植物性食品は真の胃（第四胃）に入る前にルーメンで微生物発酵を受けるため、細菌によって生成されたビタミンB12を吸収することができます。[ 76 ] [ 77 ]
他の哺乳類種（例：ウサギ、ナキウサギ、ビーバー、モルモット）は、消化管を通過して盲腸と大腸で細菌発酵を受ける高繊維植物を摂取します。この後腸発酵では、盲腸から物質が「盲腸便」として排出され、再び摂取されます。この行為は盲腸食と呼ばれます。再摂取により、細菌発酵によって利用可能になった栄養素、およびビタミンB12を含む腸内細菌によって合成されたビタミンやその他の栄養素が吸収されます。[ 77 ]
反芻動物ではない、後腸を持たない草食動物は、細菌発酵とビタミンB群（ビタミンB12を含む）の生産を行う場所として、前胃や小腸が拡大している可能性がある。 [ 77 ]腸内細菌がビタミンB12を生産するには、動物は十分な量のコバルトを摂取する必要がある。[ 78 ]コバルトが不足している土壌ではビタミンB12欠乏症を引き起こす可能性があり、家畜にはビタミンB12注射またはコバルト補給が必要になる場合がある。[ 79 ]
動物は食事からビタミンB12を肝臓や筋肉に蓄え、一部は卵や牛乳にビタミンを移行させる。そのため、肉、肝臓、卵、牛乳は、人間を含む他の動物にとってビタミンの供給源となる。[ 65 ] [ 2 ] [ 80 ]人間の場合、卵からの生物学的利用能は9%未満であるのに対し、魚、家禽、肉からの生物学的利用能は40%から60%である。[ 81 ]昆虫は動物（他の昆虫や人間を含む）にとってB12の供給源となる。[ 80 ] [ 82 ]ビタミンB12を高濃度に含む動物由来の食品源には、子羊、子牛肉、牛肉、七面鳥の肝臓やその他の内臓肉、貝類やカニ肉などがある。[ 6 ] [ 65 ] [ 83 ]
現代の工業型農業では、家畜の飼料にビタミンB12またはその前駆体であるコバルトが頻繁に添加される。反芻動物は土壌中のコバルト濃度が十分であれば腸内細菌を介してB12を合成できるが、豚や鶏などの単胃動物は集約的な畜産環境で健康と成長率を維持するために強化飼料による直接的な補給が必要である。[ 84 ] [ 85 ]
植物性食品の細菌発酵や藻類と細菌の共生関係によってビタミンB12が得られるという証拠はいくつかある。しかし、米国栄養士会は植物や藻類由来のビタミンB12は「信頼できない」と考えており、ビーガンは代わりに強化食品やサプリメントを摂取すべきだと述べている。 [ 37 ]
ビタミン B 12の天然の植物および藻類源には、テンペなどの発酵植物性食品[ 86 ] [ 87 ]や、海苔やラバーブレッドなどの海藻由来の食品[ 88 ] [ 89 ] [ 90 ]が含まれます。メチルコバラミンはクロレラ・ブルガリスで確認されています[ 91 ]。ビタミン B 12を合成するために必要な遺伝子と酵素を持っているのは細菌と一部の古細菌だけなので、植物および藻類源はすべて、さまざまな種類の細菌との共生[ 5 ]または発酵植物性食品の場合は細菌発酵[ 86 ]によって二次的にビタミンを獲得します。
ビタミンB12強化版が入手可能な食品には、朝食用シリアル、豆乳やオーツミルクなどの植物由来のミルク代替品、エナジーバー、栄養酵母などがあります。[ 83 ]強化成分はシアノコバラミンです。微生物発酵によりアデノシルコバラミンが生成され、その後、亜硝酸ナトリウムと熱の存在下でシアン化カリウムまたはチオシアン酸カリウムを加えることによりシアノコバラミンに変換されます。[ 92 ]
2019年現在、19か国が小麦粉、トウモロコシ粉、または米へのビタミンB12の添加を義務付けている。これらの国のほとんどは、東南アフリカまたは中央アメリカにある。[ 48 ]
ビーガン擁護団体などは、すべてのビーガンが強化食品またはサプリメントからビタミンB12を摂取することを推奨している。 [ 6 ] [ 39 ] [ 93 ] [ 94 ]
ビタミンB12はマルチビタミン錠剤に含まれています。一部の国では、パンやパスタなどの穀物ベースの食品にB12が強化されています。 [ 2 ]米国では、1回あたり最大1,000μgのビタミンB12を含む市販製品が購入でき、エナジードリンクやエナジーショット の一般的な成分であり、通常はビタミンB12の推奨摂取量の何倍もの量が含まれています。[ 2 ]また、このビタミンは処方箋に基づいて供給され、注射またはその他の方法で投与されることもあります。[ 2 ]
サプリメントとして使用する場合、ビタミンB12のすべてのビタミン異性体は有益であると主張されており、どれかが相対的に効果が高いか低いかという明確な証拠はありません。[ 95 ] [ 19 ] [ 96 ] シアノコバラミンに含まれるシアン化物の量は、1,000μgの 用量でも、 含まれる20μgのシアン化物は食品からの1日のシアン化物摂取量よりも少ないため、一般的に健康リスクとは考えられていません。[ 95 ]
消化吸収が阻害されている場合は、ヒドロキシコバラミンの注射がよく用いられますが、[ 2 ] 高用量の経口サプリメント（0.5～ 1.0mg以上など）では、この処置は必要ないかもしれません。[ 97 ] [ 98 ]なぜなら、ビタミンを大量に経口摂取した場合、受動拡散によって腸全体で吸収される遊離結晶B12の1～5%だけでも、必要な量を供給するのに十分である可能性があるからです。[ 99 ]
コバラミンC病は、メチルマロン酸尿症とホモシスチン尿症を併発するまれな常染色体劣性遺伝疾患である[ 100 ]。この疾患の患者は、ヒドロキソコバラミンの静脈内または筋肉内投与で治療することができる[ 101 ] 。
従来の投与方法では、例えば骨髄や神経細胞へのビタミンB12の特異的な分布や制御された放出は保証されません。ビタミンB12の送達を改善するためのナノキャリア戦略は、2021年現在もまだ初期段階にあります。[ 102 ]
ビタミンB12をタンパク質から遊離させて吸収するには、胃酸が必要です。H2ブロッカーやプロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用により胃酸とペプシンの分泌が減少すると、サプリメントとして摂取したビタミンB12ではなく、タンパク質結合型（食事由来）ビタミンB12の吸収が減少する可能性があります。H2受容体拮抗薬の例としては、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジンなどがあります。PPIの例としては、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾールなどがあります。これらの薬物療法が2年以上続く場合、または加えて食事からの摂取量が推奨量を下回っている場合を除き、臨床的に重大なビタミンB12欠乏症や巨赤芽球性貧血は起こりにくいと考えられます。症状のあるビタミン欠乏症は、無酸症（胃酸分泌が完全に欠如している状態）になった場合に起こりやすく、これはH2ブロッカーよりもプロトンポンプ阻害剤でより頻繁に起こります。[ 103 ]
長期にわたり抗糖尿病薬メトホルミンを服用している人の最大30%で、血清ビタミンB12濃度が低下します。 [ 104 ] [ 105 ]ビタミンB12の食事摂取量が十分であるか、予防的にB12を補充すれば、欠乏症は発症しません。欠乏症が検出された場合でも、 B12サプリメントで欠乏症を是正しながらメトホルミンを継続することができます。[ 106 ]
コルヒチン、徐放性カリウム製剤、ゲンタマイシン、ネオマイシン、トブラマイシンなどの抗生物質など、特定の薬剤は経口摂取したビタミンB12の吸収を低下させる可能性があります。[ 107 ]抗てんかん薬であるフェノバルビタール、プレガバリン、プリミドン、トピラマートは、血清ビタミン濃度が正常値より低くなることに関連しています。しかし、バルプロ酸を処方された人では血清レベルが高くなりました。[ 108 ]さらに、アモキシシリン、エリスロマイシン、メトトレキサート、ピリメタミンなどの特定の薬剤は、ビタミンの検査を妨げる可能性があります。[ 107 ]
ビタミンB12は、すべてのビタミンの中で最も化学的に複雑なビタミンです。[ 6 ] B12の構造は、ヘムに見られるポルフィリン環に似たコリン環に基づいています。中心金属イオンはコバルトです。空気中で安定な固体として単離され、市販されているビタミンB12（シアノコバラミンおよびその他のビタミン類）中のコバルトは、+ 3の酸化状態にあります。生化学的には、コバルト中心は、2電子還元プロセスと1電子還元プロセスの両方に参加して、「還元型」（B12r 、 +2の酸化状態）と「超還元型」（B12s 、 +1の酸化状態）にアクセスできます。 +1、+2、+3の酸化状態の間を行き来できる能力がビタミンB12の多様な化学反応の原因であり、デオキシアデノシルラジカル（ラジカルアルキル源）の供与体およびメチルカチオン等価体（求電子アルキル源）として機能することを可能にする。[ 109 ]
6 つの配位部位のうち 4 つはコリン環によって提供され、5 つ目はジメチルベンズイミダゾール基によって提供されます。6 番目の配位部位である反応中心は可変で、シアノ基(–CN)、ヒドロキシル基 (–OH)、メチル基 (–CH 3 )、または 5′-デオキシアデノシル基です。歴史的に、共有結合性の炭素-コバルト結合は、生物学で発見された最初の炭素-金属結合の例の 1 つです。ヒドロゲナーゼ、そして必然的にコバルト利用に関連する酵素は、金属-炭素結合に関与しています。[ 110 ]動物は、シアノ基またはヒドロキシル基を酵素的に置換することにより、シアノコバラミンとヒドロキソコバラミンを生物活性型のアデノシルコバラミンとメチルコバラミンに変換できます。
食品中のビタミンB12含有量を測定するために、微生物学的アッセイ、化学発光アッセイ、ポーラログラフィー、分光光度法、および高速液体クロマトグラフィー法など、いくつかの方法が用いられてきました。 [ 111 ]微生物学的アッセイは、 Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis ATCC7830などの特定のビタミンB12要求性微生物を利用した、食品の分析に最も一般的に使用されている分析法です。[ 81 ]しかし、ビタミンB12の測定の不確実性が高いため、もはや基準法ではありません。[ 112 ]
さらに、このアッセイでは一晩のインキュベーションが必要であり、食品中に不活性なビタミンB12類似体が存在する場合は偽の結果が出る可能性があります。[ 113 ]現在、標識ビタミンB12と豚IF（豚）を用いた放射性同位体希釈アッセイ（RIDA）が食品中のビタミンB12含有量の測定に使用されています。[ 81 ]以前の報告では、RIDA法は微生物学的アッセイ法と比較して食品中のビタミンB12の高濃度を検出できることが示唆されています。[ 81 ] [ 111 ]
ビタミンB12は補酵素として機能し、一部の酵素触媒反応においてその存在が必要とされる。[ 16 ] [ 17 ]以下に、動物において機能するためにB12を必要とする場合がある3種類の酵素を列挙する。
ヒトにおいては、最初の2つの反応タイプに対応する2つの主要な補酵素B12依存性酵素ファミリーが知られている。これらは以下の2つの酵素によって代表される。
メチルマロニル補酵素Aムターゼ（MUT）は、AdoB 12型と反応タイプ1を使用してL-メチルマロニル-CoAをスクシニル-CoAに変換する異性化酵素であり、一部のアミノ酸がスクシニル-CoAに異化分解される重要なステップであり、その後、クエン酸回路を介してエネルギー産生に入ります。[ 114 ]この機能はビタミンB12欠乏症で失われ、臨床的には血清メチルマロン酸（MMA）濃度の増加として測定できます。MUT機能は適切なミエリン合成に必要です。 [ 4 ]動物実験に基づくと、増加したメチルマロニル-CoAが加水分解されて神経毒性のあるジカルボン酸であるメチルマロン酸（メチルマロン酸）を形成し、神経変性を引き起こすと考えられています。[ 118 ]
MTR遺伝子によってコードされるメチオニンシンターゼは、MeB 12と反応タイプ2を使用して5-メチルテトラヒドロ葉酸からホモシステインにメチル基を転移させ、テトラヒドロ葉酸（THF）とメチオニンを生成するメチルトランスフェラーゼ酵素です。[ 115 ]この機能はビタミンB 12欠乏症で失われ、ホモシステインレベルの上昇と葉酸の5-メチルテトラヒドロ葉酸としての捕捉を引き起こし、そこからTHF（葉酸の活性型）を回収できなくなります。THFはDNA合成において重要な役割を果たしているため、THFの利用可能性が低下すると、特に赤血球などの回転の速い細胞や、吸収を担う腸壁細胞の産生が非効率になります。THFはMTRを介して再生されるか、食事中の新鮮な葉酸から得られます。したがって、悪性貧血の巨赤芽球性貧血を含む、B12欠乏症によるすべてのDNA合成への影響は、十分な食事性葉酸が存在すると解消されます。したがって、 B12の最もよく知られている「機能」（DNA合成、細胞分裂、貧血に関与するもの）は、効率的なDNA産生に必要な活性型葉酸のB12による保存によって媒介される選択的機能です。 [ 115 ]細菌には、Me-H4 - MPT、補酵素Mメチルトランスフェラーゼなど、他のコバラミン要求性メチルトランスフェラーゼ酵素も知られています。[ 119 ]
ビタミンB12は、 B12特異的輸送タンパク質または受動拡散によって吸収されます。 [ 16 ]輸送を介した吸収と組織への送達は、ハプトコリン（HC）、内因子（IF）、トランスコバラミンII（TC2）の3つの輸送タンパク質とそれぞれの膜受容体タンパク質が関与する複雑なプロセスです（図）。[ 120 ]
HCは唾液中に存在します。ビタミンを含む食物が胃に分泌される塩酸とペプシンによって消化される際、HCはビタミンに結合し、酸性分解から保護します。 [ 16 ] [ 121 ]胃を出ると、消化物の塩酸は十二指腸で重炭酸塩によって中和され、[ 122 ]膵臓プロテアーゼがHCからビタミンを遊離させ、胃壁細胞が食物の存在に応じて分泌するタンパク質であるIFに結合できるようにします。IFはビタミンを受容体タンパク質であるキュビリンとアムニオンレスに運び、これらが一緒に回腸遠位部でキュバム受容体を形成します。この受容体はIF-B12複合体に特異的であるため、IFに結合していないビタミンには結合しません。[ 16 ] [ 121 ]
ビタミンB12の腸管吸収に関する研究では、1回の経口投与あたりの吸収上限は約1.5μgで 、効率は50%であることが確認されています。対照的に、ビタミンB12の受動拡散吸収プロセス（通常は食物摂取からのビタミン吸収全体のごく一部）は、ビタミンB12の経口投与量が非常に多い場合、ハプトコリンおよびIFを介した吸収を上回る可能性があり、効率は約1%です。したがって、1日あたり500～1000μgのビタミンB12サプリメントを摂取することで、悪性貧血やその他のビタミンB12吸収障害を、根本的な吸収障害を修正することなく、ビタミンB12の毎日の経口大量投与で治療することが可能になります。[ 121 ]
IF/B 12複合体がキュバムに結合した後、複合体は解離し、遊離ビタミンは門脈循環に輸送されます。ビタミンはその後、循環血漿輸送体として機能するTC2に転送されます。TC2とその受容体の産生における遺伝的欠陥は、正常な血中B 12レベルであっても、B 12の機能的欠乏と乳児巨赤芽球性貧血、および異常なB 12関連生化学を引き起こす可能性があります。ビタミンが細胞内で機能するためには、TC2-B 12複合体が細胞受容体タンパク質に結合してエンドサイトーシスされる必要があります。TC2はリソソーム内で分解され、遊離B 12は細胞質に放出され、そこで細胞酵素によって生物活性補酵素に変換されます。[ 121 ] [ 123 ]
悪性貧血の患者は、内因子を産生する能力がありません。内因子が欠乏している人は、ビタミンB12を吸収する能力がありません。内因子欠乏の最も一般的な原因は、自己免疫性胃炎です。これは、胃の中で内因子を産生する壁細胞に対する自己免疫攻撃を引き起こします。
胃酸を中和する制酸剤や、プロトンポンプ阻害剤などの酸分泌抑制剤は、胃の中で食物からビタミンB12が放出されるのを阻害することで、ビタミンB12の吸収を阻害する可能性があります。 [ 124 ] B12吸収不良の他の原因としては、肥満手術、膵臓機能不全、閉塞性黄疸、熱帯性スプルー、セリアック病、遺伝性内因子欠乏症、遠位回腸に影響を与える放射線腸炎などがあります。[ 121 ]年齢も要因の一つです。高齢者は胃の壁細胞機能が低下しているため無酸症になることが多く、ビタミンB12欠乏症のリスクが高まります。[ 125 ]ビタミンB12の吸収能力は、特に60歳以上の人では、年齢とともに低下します。[ 125 ]
ビタミンB12の濃度がどのくらいの速さで変化するかは、食事から摂取される量、分泌される量、吸収される量のバランスによって決まります。成人では、体内に蓄えられるビタミンB12の総量は約2～5mgです。このうち約50%は肝臓に蓄えられています。分泌されたビタミンB12のすべてが再吸収されるわけではないため、1日に約0.1%が腸管への分泌によって失われます。胆汁はビタミンB12の主な排泄経路であり、胆汁中に分泌されたビタミンB12の大部分は腸肝循環によって再吸収されます。血液の結合能力を超える過剰なビタミンB12は、通常尿中に排泄されます。ビタミンB12の腸肝循環が非常に効率的であるため、肝臓は3～5年分のビタミンB12を蓄えることができます。したがって、吸収不良障害がない限り、成人でこのビタミンの栄養欠乏症になることはまれです。[ 16 ]内因子または遠位回腸受容体がない場合、ビタミンB12は数ヶ月から1年しか貯蔵されない。[ 126 ]
ビタミンB12は 、一炭素代謝に関与することで、細胞の再プログラミング、組織再生、エピジェネティック制御において重要な役割を果たします。細胞の再プログラミングとは、体細胞を多能性状態に変換するプロセスです。ビタミンB12レベルは、遺伝子プロモーター以外の領域での不正な転写を抑制する ヒストン修飾H3K36me3に影響を与えます。生体内での再プログラミングを受けているマウスはB12が枯渇し、メチオニン欠乏の兆候を示し、再プログラミング中のマウスや細胞にB12を補充すると再プログラミング効率が向上し、細胞内在的な効果を示しました。[ 127 ] [ 128 ]
ビタミンB12は、アミノレブリン酸をポルホビリノーゲンとヒドロキシメチルビランを経てウロポルフィリノーゲンIIIに変換するデアミナーゼとコシンテターゼという酵素によって作られるテトラピロール構造骨格から誘導される。後者は、ヘム、クロロフィル、シロヘム、およびB12自体に共通する最初の大環状中間体である。[ 129 ] [ 130 ]後続のステップ、特にその構造の追加のメチル基の組み込みは、13Cメチル標識S-アデノシルメチオニンを使用して調査された。ビタミンの生合成に関与する8つの遺伝子が過剰発現された遺伝子操作されたPseudomonas denitrificans株が使用されるまで、メチル化およびその他のステップの完全なシーケンスを決定することができず、経路のすべての中間体を完全に確立することはできなかった。[ 131 ] [ 132 ]
以下の属の種および以下の個々の種は、B 12を合成することが知られています: Propionibacterium shermanii、Pseudomonas denitrificans、Streptomyces griseus、Acetobacterium、Aerobacter、Agrobacterium、Alcaligenes、Azotobacter、Bacillus、Clostridium、Corynebacterium、Flavobacterium、Lactobacillus、Micromonospora、Mycobacterium、Nocardia、Proteus、 Rhizobium、Salmonella、Serratia、Streptococcus 、およびXanthomonas。[ 133 ] [ 92 ]
ビタミンB12の工業生産は、特定の微生物の発酵によって行われます。 [ 73 ]かつては真菌と考えられていた細菌であるStreptomyces griseusは、長年にわたりビタミンB12の商業的供給源でした。[ 134 ]現在では、 Pseudomonas denitrificans種とPropionibacterium freudenreichii subsp. shermanii種がより一般的に使用されています。[ 73 ]これらは、収量を高めるために特別な条件下で培養されます。Rhone -Poulencは、遺伝子工学によってP. denitrificansの収量を向上させました。[ 135 ]一般的に使用されているもう1つの細菌であるPropionibacteriumは、外毒素や内毒素を産生せず、米国食品医薬品局によって一般的に安全であると認められています（ GRASステータスが付与されています）。 [ 136 ]
2008年の世界のビタミンB12の総生産量は35,000kg （ 77,000 ポンド ）でした。[ 137 ]
ビタミンB12の完全な実験室合成は、 1972年にロバート・バーンズ・ウッドワード[ 138 ]とアルバート・エッシェンモーザーによって達成されました。 [ 139 ] [ 140 ]この研究には、19か国から集まった91人のポスドク研究員（主にハーバード大学）と12人の博士課程学生（チューリッヒ工科大学）の努力が必要でした。この合成は形式的な全合成を構成します。なぜなら、研究グループは既知の中間体であるコビリン酸のみを調製し、そのビタミンB12への化学変換は以前に報告されていたからです。このビタミンB12の合成は、 72の化学ステップを要し、全体の化学収率が0.01%をはるかに下回るため、実用上の重要性はありません。[ 141 ] 1972年以降、散発的な合成の試みはありましたが、[ 140 ]エッシェンモーザーとウッドワードの合成は、唯一完了した（形式的な）全合成のままです。
1849年から1887年の間に、トーマス・アディソンは悪性貧血の症例を記述し、ウィリアム・オスラーとウィリアム・ガードナーは神経障害の症例を初めて記述し、ハイエムはこの状態の末梢血中の大きな赤血球を記述し、それを「巨大血球」（現在はマクロサイトと呼ばれる）と呼び、ポール・エールリヒは骨髄中の巨赤芽球を特定し、ルートヴィヒ・リヒトハイムは脊髄症の症例を記述した。[ 142 ]
1920年代、ジョージ・ウィップルは、大量の生のレバーを摂取すると犬の出血性貧血が最も早く治ることを発見し、レバーを食べることで悪性貧血を治療できるのではないかと仮説を立てた。[ 143 ]エドウィン・コーンは、天然のレバー製品よりも50～100倍強力な悪性貧血治療効果のあるレバー抽出物を調製した。ウィリアム・キャッスルは、胃液には「内因性因子」が含まれており、肉の摂取と組み合わせるとこの状態におけるビタミンの吸収につながることを実証した。[ 142 ] 1934年、ジョージ・ウィップルは、後に大量のビタミンB12を含むことが判明したレバー濃縮物を用いた悪性貧血の有効な治療法の発見により、ウィリアム・P・マーフィー、ジョージ・ミノットとともに1934年のノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。[ 142 ] [ 144 ]
メアリー・ショー・ショーブは、米国農務省乳製品産業局で働いていたとき、ヨーグルトやその他の発酵乳製品の製造に使用される細菌株Lactobacillus lactis Dorner (LLD) の研究を担当しました。LLD の培養培地には肝臓抽出物が必要でした。ショーブは、同じ肝臓抽出物が悪性貧血の治療に使用されていることを知っており (彼女の義父はこの病気で亡くなっていた)、LLD を活性化合物を特定するためのアッセイ法として開発できると結論付けました。メリーランド大学に在籍中、彼女はメルクから少額の助成金を受け、同社のカール・フォルカーと共同でLLD アッセイを開発しました。これにより、「LLD 因子」が細菌の増殖に不可欠であることがわかりました。[ 145 ]ショーブ、フォルカー、ケンブリッジ大学のアレクサンダー R. トッドは、LLD アッセイを使用して肝臓抽出物から抗悪性貧血因子を抽出し、精製して、ビタミン B12 と名付けました。[ 146 ] 1955年、トッドはビタミンの構造解明に貢献した。分子の完全な化学構造は、ドロシー・ホジキンが結晶学的データに基づいて決定し、1955年[ 147 ]と1956年[ 148 ]に発表した。彼女は、この研究と他の結晶学的解析により、1964年にノーベル化学賞を受賞した。[ 149 ]ホジキンはその後、インスリンの構造を解明した。[ 149 ]
ジョージ・ウィップル、ジョージ・ミノット、ウィリアム・マーフィーは、ビタミンに関する研究で1934年にノーベル賞を受賞した。他の3人のノーベル賞受賞者、アレクサンダー・R・トッド（1957年）、ドロシー・ホジキン（1964年）、ロバート・バーンズ・ウッドワード（1965年）も、その研究に重要な貢献をした。[ 150 ]
ビタミンB12の工業生産は、特定の微生物の発酵によって行われる。 [ 73 ]上記のように、B12の完全な合成実験室合成は、1972年にロバート・バーンズ・ウッドワードとアルバート・エッシェンモーザーによって達成されたが、このプロセスは70以上のステップを必要とし、収率が0.01%をはるかに下回るため、商業的な可能性はない。[ 141 ]
1970年代、ボルチモア在住の医師ジョン・A・マイヤーズは、様々な疾患に対してビタミンとミネラルを静脈注射する治療法を開発した。その処方には以下のものが含まれていた。1000μgの シアノコバラミン。これはマイヤーズカクテルとして知られるようになった。1984年に彼が亡くなった後、他の医師や自然療法医が、疲労、エネルギー不足、ストレス、不安、片頭痛、うつ病、免疫不全、減量促進などの治療に根拠のない健康上の主張をしながら「静脈内微量栄養素療法」を処方し始めた。[ 151 ]しかし、症例研究の報告[ 151 ]以外には、科学文献で確認された効果はない。[ 152 ]クリニックやスパの医療従事者は、これらの静脈内複合製品のバージョンを処方するが、ビタミンB12のみの筋肉内注射も処方する。メイヨークリニックのレビューでは、ビタミンB12注射がエネルギーを高めたり減量を助けたりする確固たる証拠はないと結論付けている。 [ 153 ]
高齢者の場合、医師がシアノコバラミン注射を不適切に繰り返し処方・投与しているという証拠があり、ある大規模研究では被験者の大多数が注射前に血清濃度が正常であったか、検査を受けていなかったことがその証拠となっている。[ 154 ]
成人男性全体のビタミンB12摂取量の中央値は5.1mcg、女性は3.5mcgでした。95b 成人のビタミンB12推定平均必要量（EAR）2mcg93を用いると、この比較対象では、米国では男性の3%未満、女性の8%が不十分な食事でした。しかし、14～18歳の少女の11%は、EARである2.0mcgを下回る摂取量でした。
発酵食品（テンペなど）、海苔、スピルリナ、クロレラ藻類、および強化されていない栄養酵母は、ビタミンB12の適切な供給源または実用的な供給源として頼ることはできません。39,40 ビーガンは、ビタミンB12が強化された食品またはビタミンB12を含むサプリメントなど、信頼できる供給源を定期的に摂取する必要があります。そうしないと、ビーガンの乳幼児、子供、および成人の症例研究で示されているように、欠乏症になる可能性があります。
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