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| 臨床データ | |
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| 発音 | / m ɛ t ˈ f ɔːr m ɪ n /、 met- FOR -min |
| 商号 | グルコファージ、その他 |
| その他の名前 | N , N-ジメチルビグアニド[1] |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a696005 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口摂取 |
| 薬物クラス | 抗糖尿病薬 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 50～60% [11] [12] |
| タンパク質結合 | 最小限[11] |
| 代謝 | 肝臓によるものではない[11] |
| 消失半減期 | 4～8.7時間[11] |
| 排泄 | 尿（90％）[11] |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.010.472 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ4Ｈ11Ｎ5 |
| モル質量 | 129.167 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 密度 | 1.3±0.1 [13] g/ cm3 |
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メトホルミンはグルコファージなどのブランド名で販売されており、2型糖尿病の治療における主な第一選択薬である[14] [15] [16] [17] 。特に太りすぎの人の場合[15]。多嚢胞性卵巣症候群の治療にも使用され[16]、抗精神病薬を服用している人々のメタボリックシンドロームのリスクを軽減するための適応外補助薬として使用されることもある。[18]また、炎症を抑制することも示されており[19] [20] 、体重増加とは関連がない。[21]メトホルミンは経口摂取される。[16]
メトホルミンは一般的に忍容性が高い。[22]一般的な副作用には、下痢、吐き気、腹痛などがある。[16]低血糖を引き起こすリスクはわずかにある。[16]薬を過剰に投与したり、重度の 腎臓疾患のある人に処方したりすると、血中乳酸値（アシドーシス）の上昇が懸念される。[23] [24]
メトホルミンはビグアナイド系の高血糖治療薬です。[16]肝臓でのブドウ糖産生を減少させ、体組織のインスリン感受性を高め、 [16] GDF15の分泌を増加させ、食欲とカロリー摂取量を減らす働きがあります。[25] [26] [27] [28]
メトホルミンは、1922年にエミール・ヴェルナーとジェームズ・ベルによって科学文献に初めて記載されました。[29]フランスの医師ジャン・スターンは、1950年代に人間を対象にした研究を開始しました。[29]フランスでは1957年に医薬品として導入されました。[16] [30]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。 [31]ジェネリック医薬品として入手できます。[16] 2022年には、米国で2番目に処方される医薬品となり、8,600 万回以上の処方がありました。[32] [33]オーストラリアでは、2017年から2023年の間に最も処方される医薬品のトップ10にランクされました。[34]
医療用途
メトホルミンは2型糖尿病患者の血糖値を下げるために使用されます 。[16]また、多嚢胞性卵巣症候群の患者の不妊治療の第二選択薬としても使用されます。 [16] [35]
2型糖尿病
アメリカ糖尿病協会とアメリカ内科医師会はともに、メトホルミンを2型糖尿病治療の第一選択薬として推奨している 。[36] [37] [38]メトホルミンはレパグリニドと同等の効果があり、2型糖尿病に対する他のすべての経口薬よりも効果的である 。[39]
効能
欧州糖尿病学会、欧州心臓病学会、米国糖尿病学会などの主要な専門団体の治療ガイドラインでは、メトホルミンの心血管系への有益性に関する証拠は曖昧であるとしている。[37] [40] 2020年のコクラン 系統的レビューでは、メトホルミン単独療法を他の血糖降下薬、行動変容介入、プラセボ、または無介入と比較した場合、心血管疾患による死亡率、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中の減少に関する十分な証拠は見つからなかった。[41]
メトホルミンの使用は、体重増加に関連するスルホニル尿素薬とは対照的に、 2型糖尿病患者の体重を減少させます。 [42]糖尿病のない肥満患者の体重減少にメトホルミンが関連していることを示す証拠がいくつかあります。[43] [44]メトホルミンはスルホニル尿素薬よりも低血糖のリスクが低いですが、[45] [46]激しい運動中、カロリー不足中、または血糖値を下げる他の薬剤と併用した場合に低血糖がまれに発生します。[47] [48]メトホルミンは、低密度リポタンパク質とトリグリセリドのレベルを適度に低下させます。[45] [46]
2019年に実施された、前糖尿病患者における2型糖尿病発症リスク低減に対するメトホルミンの効果と他の介入を比較した系統的レビューでは[ 49]、食事と運動またはプラセボと比較した場合、メトホルミンが2型糖尿病発症リスクを低減するという中程度の質のエビデンスが見つかりました。[49]しかし、メトホルミンを集中的な食事や運動と比較した場合、メトホルミンは2型糖尿病発症リスクを低減しないという中程度の質のエビデンスが見つかり、集中的な食事や運動にメトホルミンを追加しても、集中的な運動と食事のみと比較して2型糖尿病リスクの低減に利点も欠点も示されないという非常に質の低いエビデンスが見つかりました。 [49]同じレビューでは、前糖尿病患者の2型糖尿病発症リスクを低減するメトホルミンとスルホニル尿素の効果を比較した適切な試験が1件見つかりましたが、この試験では患者に関連する結果は報告されていませんでした。[49]
多嚢胞性卵巣症候群
多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）の患者では、メトホルミンの使用により生児出生率が上昇するという暫定的な証拠がある。[50]これには、クロミフェンで妊娠できなかった人も含まれます。[51]メトホルミンは流産のリスクを変えないようです。[50] PCOSの妊娠中および妊娠していない女性の両方で、他の多くの利点も見つかっています。[52] [53] PCOSの女性における体外受精/顕微授精の前または最中のメトホルミンとプラセボ/無治療を比較した最新のコクランレビュー（2020年）では、生児出生率の改善に関する決定的な証拠は見つかりませんでした。[54]長期のGnRHアゴニストプロトコルでは、生児出生率の改善に関する証拠に不確実性がありましたが、臨床妊娠率が上昇する可能性があります。[54]短期のGnRHアンタゴニストプロトコルでは、メトホルミンは臨床妊娠率への影響が不確実であるものの、生児出生率を低下させる可能性があります。[54]メトホルミンはOHSSを軽減する可能性があるが、副作用の頻度が高くなる可能性があります。[54]メトホルミンの流産への影響については不確実性がありました。 [54]肥満女性の母体と乳児の転帰を改善するために妊娠中に一般的に使用することを支持する証拠はありません。[ 55]
英国国立医療技術評価機構は2004年に、PCOSでBMIが25以上の女性に、他の治療法で効果が出なかった場合に、無排卵症や不妊症の治療にメトホルミンを投与することを推奨した。 [56]英国および国際的な臨床診療ガイドラインでは、メトホルミンを第一選択治療として推奨していない[57]か、耐糖能障害の女性を除いてまったく推奨していない。[58]ガイドラインでは、クロミフェンを第一選択薬として推奨しており、医療とは別に生活習慣の修正を強調している。メトホルミン治療は、 ベースラインで耐糖能障害を示したPCOSの女性における2型糖尿病の発症リスクを低下させる。[59] [60]
糖尿病と妊娠
妊娠中のメトホルミン使用とインスリン単独使用の総合的なレビューでは、短期的には母子ともに安全性が良好であることが判明したが、長期的な安全性は不明であった。[61]いくつかの観察研究とランダム化比較試験では、メトホルミンは妊娠糖尿病の管理においてインスリンと同等に有効かつ安全であることが判明した。[62] [63]それにもかかわらず、いくつかの懸念が提起されており、母子両方に対するメトホルミンの長期安全性に関するエビデンスは不足している。[64]インスリンと比較して、メトホルミンで治療した妊娠糖尿病の女性は、妊娠中に体重増加が少なく、妊娠高血圧症候群を発症する可能性が低い。[64] [65]メトホルミンで治療した女性から生まれた赤ちゃんは内臓脂肪が少なく、これにより、後年インスリン抵抗性になりにくい可能性がある。[66]妊娠糖尿病に対するメトホルミンの使用は、インスリンによる治療と比較して赤ちゃんのサイズが小さくなるという結果になった。しかし、出生時の体重が低かったにもかかわらず、妊娠中にメトホルミンを投与された子供は出生後の成長が加速し、中年期までに妊娠中にインスリンを投与された子供よりも体重が増えました。この出生時の低体重の後に比較対象の子供を上回る成長が続くパターンは、長期的な心臓代謝疾患と関連しています。[67]
体重の変化
メトホルミンの使用は、典型的には体重減少と関連している。[68]メトホルミンは、抗精神病薬オランザピンおよびクロザピンによって引き起こされる体重増加を打ち消すのに安全かつ効果的であると思われる。[69] [70] [71]メトホルミンによりクロザピン関連の体重増加がわずかに逆転することが確認されているが、体重増加の一次予防の方が価値がある。[72]
インスリンとの併用
メトホルミンは1型糖尿病におけるインスリン必要量を減らす可能性がある が、低血糖のリスクは高まる。[73]
禁忌
メトホルミンは以下の人には禁忌です：
- 重度の腎機能障害（推定糸球体濾過量（eGFR）30mL/分/1.73m2未満） [ 74]
- メトホルミンに対する過敏症が知られている[74]
- 急性または慢性の代謝性アシドーシス、糖尿病性ケトアシドーシス（糖尿病の制御不良による）を含む[74] 、昏睡の有無にかかわらず[75]
副作用
メトホルミンの最も一般的な副作用は、下痢、けいれん、吐き気、嘔吐、鼓腸の増加などの胃腸の炎症です。メトホルミンは、他のほとんどの抗糖尿病薬よりも胃腸の副作用を伴うことが多いです。[46]メトホルミンの最も深刻な潜在的な副作用は乳酸アシドーシスです。この合併症はまれであり、肝臓または腎臓の機能障害に関連しているようです。[76]メトホルミンは重度の腎臓病患者への使用は承認されていませんが、腎臓の問題を抱える患者には低用量で使用できます。[77]
胃腸
胃腸障害は重度の不快感を引き起こす可能性があります。これは、メトホルミンを初めて投与したとき、または用量を増やしたときに最もよく見られます。[75]不快感は、低用量（1.0〜1.7 g /日）から始めて徐々に用量を増やすことで回避できることが多いですが、低用量でも5％の人はメトホルミンに耐えられない可能性があります。[75] [78]徐放性または徐放性製剤を使用すると、忍容性が向上する可能性があります。[78]
メトホルミンの長期使用はホモシステイン値の上昇[79]およびビタミンB12の吸収不良[ 75] [80] [81]と関連している。高用量および長期使用はビタミンB12欠乏症の発生率増加と関連しており[82] 、一部の研究者はスクリーニングまたは予防戦略を推奨している。[83]
乳酸アシドーシス
日常診療中にメトホルミンを服用しても乳酸アシドーシスが起こることはほとんどありません。[84]メトホルミン関連の乳酸アシドーシスの発生率は10万人あたり年間約9人で、これは一般人口における乳酸アシドーシスの背景発生率とほぼ同じです。[85]体系的なレビューでは、メトホルミンと乳酸アシドーシスを明確に結び付けるデータは存在しないと結論付けられました。[86]
メトホルミンは、軽度から中等度の慢性腎臓病の患者には、推定糸球体濾過量（eGFR）の重症度に応じてメトホルミンの用量を比例的に減らし、腎機能を定期的に評価（定期的な血漿クレアチニン測定など）すれば、一般的に安全である。[87]米国食品医薬品局（FDA）は、eGFRカットオフ値の30 mL/分/1.73 m 2を下回る、より重度の慢性腎臓病ではメトホルミンの使用を避けることを推奨している。[88]乳酸は肝臓での糖新生の基質であり、メトホルミンはこのプロセスを阻害するため、メトホルミンの使用により肝臓による乳酸の取り込みが減少する。健常者では、このわずかな過剰分は他のメカニズム（障害のない腎臓による取り込みを含む）によって除去され、乳酸の血中濃度の有意な上昇は起こらない。[45]腎機能が著しく低下すると、メトホルミンと乳酸のクリアランスが低下し、両方のレベルが上昇し、乳酸の蓄積を引き起こす可能性があります。メトホルミンは肝臓での乳酸の取り込みを低下させるため、乳酸アシドーシスを引き起こす可能性のある状態は禁忌です。一般的な原因には、アルコール依存症（ NAD +貯蔵量の枯渇による）、心不全、呼吸器疾患（組織の酸素化不足による）などがあり、最も一般的な原因は腎臓病です。[89]
メトホルミン関連の乳酸産生は大腸でも起こる可能性があり、リスク要因のある人では乳酸アシドーシスの一因となる可能性がある。[90]しかし、これの臨床的意義は不明であり、メトホルミン関連の乳酸アシドーシスのリスクは、腸管産生の増加ではなく、肝臓での取り込みの減少に起因することが最も一般的である。[45] [89] [91]
過剰摂取
過剰摂取後の最も一般的な症状は、嘔吐、下痢、腹痛、頻脈、眠気、まれに低血糖または高血糖である。[92] [93]メトホルミンの過剰摂取の治療は、特異的な解毒剤が知られていないため、一般的に支持療法となる。重度の過剰摂取には体外治療が推奨される。[94]メトホルミンは分子量が低く、血漿タンパク質に結合しないため、これらの技術は血漿からメトホルミンを除去し、乳酸の過剰産生を防ぐという利点がある。[94]
メトホルミンは、治療のモニタリング、中毒の診断の確認、または法医学的死亡調査の補助のために、血液、血漿、血清で定量化されることがあります。血液または血漿中のメトホルミン濃度は、通常、治療用量を投与された人では1～4 mg/L、急性過剰投与の被害者では40～120 mg/L、死亡者では80～200 mg/Lの範囲です。クロマトグラフィー技術が一般的に使用されています。[95] [96]
メトホルミンの大量過剰摂取によってもメトホルミン関連乳酸アシドーシスのリスクは増加するが、非常に大量摂取であっても致命的となることはあまりない。[97]
インタラクション
H2受容体拮抗薬シメチジンは、腎臓によるメトホルミンのクリアランスを低下させることで、メトホルミンの血漿濃度を上昇させます。 [98]メトホルミンとシメチジンは両方とも尿細管分泌によって体内から排出されますが 、特にカチオン（正に帯電）型のシメチジンは、同じ輸送メカニズムを競合する可能性があります。[9]小規模な二重盲検ランダム化試験では、抗生物質セファレキシンも同様のメカニズムでメトホルミン濃度を上昇させることがわかりました。 [99]理論的には、他のカチオン系薬剤でも同じ効果が得られる可能性があります。[9]
メトホルミンは胃の運動に影響を与えるため、抗コリン薬とも相互作用します。抗コリン薬は胃の運動を低下させ、薬が消化管内に留まる時間を延長します。この障害により、抗コリン薬がない場合よりも多くのメトホルミンが吸収され、血漿中のメトホルミン濃度が上昇し、副作用のリスクが高まります。[100]
薬理学
作用機序
メトホルミンの分子メカニズムは完全には解明されていない。ミトコンドリア呼吸鎖（複合体I）の阻害、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化、グルカゴン誘導性環状アデノシン一リン酸（cAMP）上昇の阻害とプロテインキナーゼA （PKA）の活性化の低下、複合体IVを介したミトコンドリアグリセロール-3-リン酸脱水素酵素のGPD2変異体の阻害（それによりグリセロール由来の肝臓糖新生が減少）、腸内細菌叢への影響など、複数の潜在的な作用機序が提案されている。[28] [101] [102] [103]
メトホルミンはほとんどの人に食欲抑制効果を発揮し、カロリー摂取量を減少させます。[27]メトホルミンは肝臓での糖新生（グルコース産生）を減少させます。 [90] [22]メトホルミンは下垂体からの成長ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、卵胞刺激ホルモンの基礎分泌とプロオピオメラノコルチンの発現を阻害し、[104]肝臓、骨格筋、内皮、脂肪組織、卵巣などの組織に対する複数の作用によるインスリン感受性増強効果の一部を説明しています。[59] [35] 2型糖尿病の平均的な患者の糖新生速度は正常の3倍ですが、メトホルミン治療によりこれが3分の1以上減少します。[105]
メトホルミンが肝臓でのブドウ糖産生を阻害するには、AMPKの活性化が必要であった。[106] AMPKは、インスリンシグナル伝達、全身のエネルギーバランス、ブドウ糖と脂肪の代謝に重要な役割を果たす酵素である。[107] AMPKの活性化は、小さなヘテロ二量体パートナーの発現増加に必要であり、肝臓の糖新生遺伝子であるホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼとグルコース6-ホスファターゼの発現を阻害する。[108]メトホルミンは、AMPKアゴニストとしてAICAリボヌクレオチドとともに研究で頻繁に使用されている。ビグアナイドがAMPKの活性を高めるメカニズムは不明である。メトホルミンは、細胞質アデノシン一リン酸（AMP）の濃度を上昇させる（総AMPまたは総AMP/アデノシン三リン酸の変化とは対照的）ため、高レベルではAMPKをアロステリックに活性化することができる。[109]より新しい理論では、 PEN-2への結合が関与している。[110]メトホルミンは環状AMPの産生を阻害し、グルカゴンの作用を阻害し、それによって空腹時血糖値を低下させる。[111]メトホルミンはまた、糖尿病マウスの糞便中の微生物群集プロファイルに大きな変化を引き起こし、これがグルカゴン様ペプチド-1の分泌に対する影響を介してその作用機序に寄与している可能性がある。[102]
メトホルミンは肝臓でのブドウ糖産生を抑制するほか、インスリン感受性を高め、末梢でのブドウ糖取り込みを促進し（ GLUT4エンハンサー因子のリン酸化を誘導することにより）、インスリン誘導性の脂肪酸酸化抑制を減少させ、[112]消化管からのブドウ糖吸収を減少させる。末梢でのブドウ糖利用の増加は、インスリン受容体へのインスリン結合の改善によるものと考えられる。[113]メトホルミン治療後のインスリン結合の増加は、2型糖尿病患者でも実証されている 。[114]
AMPKはおそらく末梢インスリン感受性の増加にも役割を果たしており、メトホルミンの投与は骨格筋におけるAMPK活性を増加させる。[115] AMPKはGLUT4を細胞膜に展開させ、インスリン非依存的なグルコースの取り込みをもたらすことが知られている。[116]メトホルミンの代謝作用の一部はAMPK非依存的なメカニズムによって起こるように思われるが、AMPKは全体的には中程度の効果しか持たず、その活性が肝臓における糖新生を直接減少させる可能性は低い。[117]
メトホルミンは、インスリン感受性に有益な効果をもたらすため、PCOSなどのインスリン抵抗性を持つ女性に間接的な抗アンドロゲン効果をもたらします。 [118]このような女性のテストステロンレベルを最大50％低下させる可能性があります。 [118]しかし、コクランレビューでは、メトホルミンはPCOSの女性におけるアンドロゲンレベルの低下にわずかにしか効果がないことがわかりました。[119]
メトホルミンは腸内細菌によるアグマチン産生の増加など、腸内微生物叢にも大きな影響を及ぼすが、他のメカニズムと比較したこのメカニズムの相対的な重要性は不明である。[120] [121] [122]
メトホルミンはGLUT4とAMPKに作用するため、運動模倣薬として説明されている。[123] [124]
薬物動態
メトホルミンは、空腹状態での経口バイオアベイラビリティが50～60%で、ゆっくりと吸収されます。[9] [125]最高血漿濃度（Cmax ）は、即放性メトホルミンを服用してから1～3時間以内、徐放性製剤の場合は4～8時間以内に達します。[9] [125]メトホルミンの血漿タンパク質結合はごくわずかで、その非常に高い見かけの分布容積（単回投与後300～1000 L）に反映されています。定常状態には通常1～2日で達します。[9]
メトホルミンの酸解離定数（pKa ）はそれぞれ2.8と11.5であるため、生理学的pH値では大部分が親水性カチオン種として存在します。メトホルミンのpKa値により、血液中の非イオン化率は0.01%未満と、他のほとんどの塩基性薬剤よりも強い塩基となります。さらに、非イオン化種の脂溶性はわずかで、logP値（オクタノールと水の間の非イオン化形態の分配係数のlog(10)）は-1.43と低いことがそれを示しています。これらの化学パラメータは親油性が低いことを示し、その結果、メトホルミンが細胞膜を急速に受動拡散することは考えにくいです。脂溶性が低いため、細胞に入るにはトランスポーター SLC22A1が必要です。 [126] [127]メトホルミンのlogPはフェンホルミン（−0.84）よりも低いが、これはメトホルミンの2つのメチル置換基がフェンホルミンのより大きなフェニルエチル側鎖よりも親油性が低いためである。メトホルミンよりも優れた経口吸収性を有するプロドラッグの製造を目的として、メトホルミンのより親油性の高い誘導体が現在研究されている。[128]
メトホルミンは代謝されない。尿細管分泌によって体外に排出され、尿中にそのまま排泄される。単回経口投与後24時間以内には血漿中で検出されない。[9] [129]血漿中での平均消失半減期は6.2時間である。[ 9]メトホルミンは赤血球に分布し（そして蓄積すると思われる）、消失半減期は17.6時間（非糖尿病患者に対する単回投与試験では18.5～31.5時間と報告されている）とはるかに長い。[129]
いくつかの証拠によれば、メトホルミンは門脈吸収と経口投与時の肝臓による初回通過吸収により、ヒトの肝臓濃度が血漿濃度の2～3倍高くなる可能性があることが示唆されている。 [117]
化学
メトホルミン塩酸塩（1,1-ジメチルビグアニド塩酸塩）は水に溶けやすく、エタノールにわずかに溶けますが、アセトン、エーテル、クロロホルムにはほとんど溶けません。メトホルミンのpKaは12.4です。[130]メトホルミンの通常の合成は、1922年に最初に説明され、ジメチルアミン 塩酸塩と2-シアノグアニジンを加熱してワンポット反応させるものです。[131] [132]
1975年のアロン特許[133]および医薬品製造百科事典[ 134] に記載されている手順によれば、ジメチルアミンと2-シアノグアニジンの等モル量を冷却しながらトルエンに溶解して濃縮溶液を作り、等モル量の塩化水素をゆっくりと加える。混合物は自然に沸騰し始め、冷却後、メトホルミン塩酸塩が96%の収率で沈殿する。[医学的引用が必要]
不純物
2019年12月、米国食品医薬品局（FDA）は、米国外で製造されたメトホルミン薬の一部に、ヒトに対する発がん性物質の可能性があると分類されているN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）と呼ばれるニトロソアミン不純物が低レベルで含まれている可能性があることを知ったと発表した。[135]カナダ保健省は、メトホルミン中のNDMAレベルを評価していると発表した。[136]
2020年2月、FDAはメトホルミンのいくつかのサンプルを検査したところ、一日の許容摂取量を超えないNDMAレベルを発見した。[137] [138]
2020年2月、カナダ保健省はアポテックスの即放性メトホルミンのリコールを発表し[139] 、続いて3月にはランバクシーのメトホルミン[140] 、3月にはJampのメトホルミン[141]のリコールを発表しました。
2020年5月、FDAは5社に対し、徐放性メトホルミン製品を自主的にリコールするよう要請した。[142] [143] [144] [145] [146] [147] 5社の名前は明かされなかったが、市民請願を通じてメトホルミンのこの汚染物質についてFDAに最初に警告した薬局であるValisureに送られた書簡の中で、Amneal Pharmaceuticals、Actavis Pharma、Apotex Corp、Lupin Pharma、Marksans Pharma Limitedの5社であることが明らかになった。[148]
2020年6月、FDAは検査したメトホルミン製品に含まれるNDMAの量を示す検査結果を公表した。[149] FDAはERメトホルミンの特定のロットでNDMAを検出し、NDMAの含有量が1日あたり96ナノグラムの許容摂取量を超えるロットをリコールするよう企業に勧告している。[149] FDAはまた、メトホルミンの検査結果を共有するために国際規制当局と協力している。[149]
2020年7月、ルピン・ファーマシューティカルズは、検査したサンプルに許容できないほど高いレベルのNDMAが含まれていることを発見した後、メトホルミンのすべてのロット（バッチ）を撤回しました。[150]
2020年8月、ベイショア・ファーマシューティカルズは2ロットの錠剤をリコールした。[151]
FDAは2024年9月にニトロソアミン不純物に関する改訂ガイドラインを発行した。[152]
歴史
ビグアナイド系の糖尿病治療薬には、販売中止となったフェンホルミンやブホルミンも含まれ、ガレガ、フレンチライラック、イタリアンフィッチ、スペインのサインフォイン、ペスティレンツクラウト、プロフェッサーウィードとも呼ばれるヤギのルー（Galega officinalis）という植物に由来する。（この植物は、毒性が強く、ヤギのルーとも呼ばれることがあるテフロシア属の植物と混同しないように注意する必要がある。）ガレガ・オフィシナリスは、数世紀にわたって民間療法で使用されてきた。[153] G. officinalis自体には、2つのグアニジン分子から構成される化学的に合成された化合物で、植物由来の親化合物であるグアニジンとガレギン（イソアミレングアニジン）よりも毒性が低くなるように設計されたビグアナイド薬は含まれていない。[153]
メトホルミンは、1922年にエミール・ヴェルナーとジェームズ・ベルによって、 N , N-ジメチルグアニジンの合成生成物として初めて科学文献に記載されました。[131] 1929年にスロッタとチェシェはウサギでその血糖降下作用を発見し、研究したビグアニド類似体の中で最も強力なものであることを発見しました。[154]この結果は無視され、シンタリンなどの他のグアニジン類似体が取って代わり、すぐにインスリンに影を落とされました。[155]
メトホルミンへの関心は1940年代の終わりに再び高まりました。1950年、メトホルミンは他の類似化合物とは異なり、動物の血圧と心拍数を低下させないことがわかりました。 [156]その年、フィリピンの医師エウゼビオ・Y・ガルシア[157]は、インフルエンザの治療にメトホルミン（彼はそれをフルアミンと名付けました）を使用しました。彼は、この薬が「血糖値を生理学的に最低限の限界まで下げ」、毒性がないことを指摘しました。ガルシアは、メトホルミンには、細菌静止、抗ウイルス、抗マラリア、解熱、鎮痛作用があると信じていました。[158] 1954年の一連の論文で、ポーランドの薬理学者ヤヌシュ・スプニエフスキ[159]は、血糖値の低下を含むこれらの効果のほとんどを確認できませんでした。代わりに、彼は人間で抗ウイルス効果を観察しました。[160] [161]
フランスの糖尿病学者ジャン・スターンは、G. officinalisから単離されたアルカロイドであるガレギンの抗高血糖特性を研究した。ガレギンは構造上メトホルミンと関連があり、シンタリンが開発される前に抗糖尿病薬として短期間使用されていた。[162]その後、パリの Laboratoires Aron で働いていたスターンは、ガルシアの報告に促されて、メトホルミンといくつかのビグアナイド類似体の血糖降下作用を再調査した。スターンは、糖尿病の治療にメトホルミンを人間に試した最初の人物であり、この薬に「グルコファージ」（ブドウ糖を食べる人）という名前をつけ、1957年に結果を発表した。[155] [162]
メトホルミンは1958年に英国の国家処方集に掲載されました。英国ではアロン社の小さな子会社であるロナ社によって販売されていました。[163]
メトホルミンへの幅広い関心は、1970年代に他のビグアナイド薬が撤退するまで再燃しませんでした。[6]メトホルミンは1972年にカナダで承認されましたが、[6]米国食品医薬品局（FDA）による 2型糖尿病治療薬としての承認は1994年まで得られませんでした。 [164]ブリストル・マイヤーズスクイブ社によるライセンス生産されたグルコファージは、1995年3月3日から米国で販売されたメトホルミンの最初のブランド製剤でした。[165] ジェネリック製剤はいくつかの国で入手可能です。[162]
米国FDAはメトホルミンの希少疾病用医薬品指定申請を承認した。[166] [167]欧州医薬品庁はメトホルミンに希少疾病用医薬品の指定を付与した。[168]
社会と文化
環境への影響
メトホルミンとその主な変換生成物であるグアニル尿素は、下水処理場の排水中に存在し、表層水でも定期的に検出されています。ドイツのエルペ川では200μg/Lを超えるグアニル尿素濃度が測定されており、これは水生環境における医薬品変換生成物として報告されている濃度の中で最も高い濃度の1つです。[169]
処方
メトホルミンは、英国承認名（BAN）、米国採用名（USAN）、国際一般名（INN）である。メトホルミンは、いくつかのブランド名で販売されている。米国では、グルコファージ、リオメット、フォルタメット、グルメツァなどのブランド名が一般的である。[170]世界の他の地域では、オビメット、グルフォルミン、ディアンベン、ディアベックス、ディアフォルミン、メトゾル、シオフォール、メトフォガンマ、グリフォールという名前もある。[171] [172]メトホルミンにはいくつかの製剤が市販されており、液体以外のすべてにジェネリック医薬品がある。[170]
他の薬剤との併用
2型糖尿病の治療では 、メトホルミンは他の薬剤と併用して処方されることが多い。いくつかの薬剤は固定用量の組み合わせとして利用可能であり、錠剤の負担を軽減し、コストを削減し、投与を簡素化できる可能性がある。[173] [174]
チアゾリジンジオン（グリタゾン）
ロシグリタゾン
メトホルミンとロシグリタゾンの配合剤は2002年に発売され、グラクソ・スミスクライン社からアバンダメットとして販売されました。 [175] [176]また、ジェネリック医薬品としても販売されました。[177]製剤は、メトホルミン/ロシグリタゾン500/1、500/2、500/4、1000/2、1000 mg/4 mgです。
2009年には、メトホルミンとの組み合わせの中で最も人気のあるものとなった。[178]
2005年、アバンダメットの在庫は市場から撤去された。検査の結果、アバンダメットを製造していた工場が適正製造規範に違反していたことが判明したためである。[179]この2つの薬剤は別々に処方され続け、その年の終わりまでにアバンダメットは再び入手可能となった。テバ社のメトホルミン/ロシグリタゾンのジェネリック製剤はFDAの暫定承認を受け、2012年初頭に市場に投入された。[180]
しかし、2007年のメタアナリシスで、この薬の使用が心臓発作のリスク増加と関連していることが示され、[181]ロシグリタゾンを含む薬の安全性に対する懸念が高まりました。2010年9月、欧州医薬品庁は、ロシグリタゾンの利点がリスクを上回らなくなったため、この薬を欧州市場から一時停止するよう勧告しました。[182] [183]
2010年に英国とインドで、 2011年にニュージーランドと南アフリカで市場から撤退した。[185] 2011年11月から2013年11月まで、FDA [186] はロシグリタゾンまたはメトホルミン/ロシグリタゾンを処方箋なしで販売することを許可しなかった。さらに、製造業者は患者にその使用に関連するリスクを通知する必要があり、この薬は指定された薬局を通じて通信販売で購入する必要があった。[187] [188]
2013年11月、FDAは2009年のRECORD臨床試験（6年間の非盲検ランダム化比較試験）の結果を審査した後、ロシグリタゾンに対する以前の規制を解除した。この試験では、この薬剤に関連する心臓発作や死亡のリスク上昇は示されなかった。[189] [190] [191]
ピオグリタゾン
メトホルミンとピオグリタゾンの配合剤（アクトプラスメット、ピオメット、ポリトール、グルブラバ）は米国と欧州連合で入手可能である。[192] [193] [194] [195] [196]
DPP-4阻害剤
ジペプチジルペプチダーゼ-4 阻害剤はジペプチジルペプチダーゼ-4を阻害し、グルカゴンと血糖値を低下させます。
メトホルミンと併用されるDPP-4阻害薬としては、シタグリプチン/メトホルミン配合剤（Janumet）[197] [198]、サクサグリプチン/メトホルミン配合剤（Kombiglyze XR、Komboglyze）[199] [200]、アログリプチン/メトホルミン配合剤（Kazano、Vipdomet） [201] [202]などがある。
リナグリプチンはメトホルミン塩酸塩と併用してジェンタデュエトというブランド名で販売されている。[203] [204] [205] 2021年8月現在、リナグリプチン/メトホルミンは米国でジェネリック医薬品として入手可能である。 [206]
SGLT-2阻害剤
メトホルミンとSGLT-2 阻害剤である ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジンとの併用療法があります。
スルホニル尿素
スルホニル尿素薬は膵臓のβ細胞からのインスリン放出を増加させる作用がある。[207]
2019年のシステマティックレビューでは、メトホルミンとスルホニル尿素の併用が、メトホルミンと他の血糖降下介入の併用と比較して、死亡率、重篤な有害事象、大血管および微小血管合併症に有益か有害かを示す証拠は限られていることが示唆された。 [208]メトホルミンとスルホニル尿素の併用療法は、低血糖のリスクを高めるように思われた。[208]
メトホルミンは、スルホニル尿素グリピジド（メタグリップ）およびグリベンクラミド（米国：グリブリド）（グルコバンス）との併用で入手可能である。メトホルミン/グリピジドおよびメトホルミン/グリベンクラミドのジェネリック製剤が入手可能である（後者の方が人気がある）。[209]
メグリチニド
メグリチニドは、膵臓のβ細胞に結合するという点でスルホニル尿素薬に似ているが、標的受容体に結合する部位と受容体に対する薬剤の親和性が異なっている。[207]その結果、スルホニル尿素薬に比べて作用持続時間が短く、インスリン分泌を開始するにはより高い血糖値が必要となる。ナテグリニドおよびレパグリニドとして知られるメグリチニドは、メトホルミンと組み合わせた製剤で販売されている。レパグリニド/メトホルミンの組み合わせは、プランディメットまたはそのジェネリック同等品として販売されている。[210] [211]
トリプルコンビネーション
メトホルミンとダパグリフロゼンおよびサクサグリプチンの組み合わせは、米国ではQternmet XRとして入手可能である。[212] [213]
メトホルミンとピオグリタゾンおよびグリベンクラミドの配合剤[214]は、インドではAccuglim-MP、Adglim MP、およびAlnamet-GPとして、フィリピンではTri-Senzaとして入手可能である。[172]
メトホルミンとピオグリタゾンおよびリポ酸の組み合わせは、トルコではピオナルとして入手可能である。[172]
研究
メトホルミンは多面的作用を持つ薬剤であり、抗糖尿病効果以外にも広範囲にわたるオフターゲット活性を有する。その多くはAMPKに対する作用によるものだと考えられているが、他のメカニズムも提案されている。[215] [216]メトホルミンは、以下を含む複数の他の疾患に対する効果について研究されている。
- 非アルコール性脂肪性肝疾患[217] [218] [219]
- 早発性思春期[220] [221] [222]
- がん[171] [223] [224]
- 糖尿病患者の心血管疾患[225]
- 老化[226] [227]
老化と寿命の延長
メトホルミンは、糖尿病の治療（インスリンと炭水化物の調節）と同様のメカニズムを通じて、老化を遅らせる薬剤として大きな関心を集めています。[227] [228]老化に対する効果については、動物モデル（ C.エレガンスとコオロギ）で研究されています。[127] [229]
2017年のレビューでは、メトホルミンを服用していた糖尿病患者の全死亡率が低かったことがわかった。また、他の治療を受けていた患者と比較して、がんや心血管疾患も減少していた。 [225]糖尿病のない人の場合、メトホルミンはがんや心血管疾患のリスクを低下させないようだ。[230]メトホルミンが、健康な人でも寿命を延ばすのに役立つかどうかは、依然として議論の余地がある。2021年の文献レビューでは、メトホルミンは全体的な寿命ではなく、健康で過ごす年数、つまり健康寿命を延ばす可能性が高いことがわかった。[231]
癌
メトホルミンの潜在的な抗癌作用は、AMPK活性化とIGF-1R調節を含む複数の経路を介して媒介されると考えられている。研究は特に胃癌に焦点を当てており、保護効果（癌リスクの低減）と癌を発症した患者の生存率の改善の証拠がある。[232]有望な発見にもかかわらず、証拠はまだ予備的であり、その予防および治療の役割についてのコンセンサスはない。[233]
COVID-19（新型コロナウイルス感染症
ある研究では、メトホルミンを使用することで長期COVIDの発生を減らす効果があることがわかった。[234] [235] [236] [237]
COVID-19患者の治療にメトホルミンを使用すると死亡リスクが減少するかどうかは不明である。[238] [239] [240]
神経疾患および神経変性疾患
アルツハイマー病やその他の認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、特定の種類のてんかん、脆弱X症候群などの発達性疾患や神経変性疾患に対するメトホルミンの潜在的な神経保護効果については広範な研究が行われてきましたが、結果はまちまちです。[241]
予備研究では、メトホルミンがアルツハイマー病のリスクを軽減できるかどうか、また 2型糖尿病とアルツハイマー病のリスクとの間に相関関係があるかどうかが調査された。[242] [243]
メトホルミンは脆弱X症候群患者の体重を減らす可能性があるが、神経学的または精神医学的症状を改善するかどうかは不明である。[241]
デリバティブ
誘導体HL156AはIM156としても知られ、医療用としての新しい薬となる可能性がある。[244] [245] [246] [247] [248] [249]
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外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、メトホルミンに関連するメディアがあります。
- 「医薬品中のニトロソアミン不純物：ガイダンス」カナダ保健省、2022年4月4日。
