悪性貧血

悪性貧血は、ビタミンB12_欠乏により赤血球が十分に産生されない病気です。^{[ 5 ]}罹患した人は、多くの場合、徐々に発症します。^{[ 5 ]}最も一般的な初期症状は、疲労感と脱力感です。^{[ 4 ]}その他の症状には、息切れ、失神感、滑らかで赤い舌、青白い肌、胸痛、吐き気と嘔吐、食欲不振、胸やけ、手足のしびれ、歩行困難、記憶喪失、筋力低下、反射の低下、視界のぼやけ、不器用さ、抑うつ、錯乱などがあります。^{[ 4 ]}治療を受けないと、これらの問題の一部は永続的になる可能性があります。^{[ 5 ]}

悪性貧血とは、内因子欠乏症によって引き起こされるビタミンB12_欠乏性貧血の一種を指します。^{[ 5 ]}内因子欠乏症は、胃で内因子を生成する細胞に対する自己免疫攻撃が原因であることが最も一般的です。^{[ 9 ]}また、胃や小腸の全部または一部の外科的切除後、遺伝性疾患、または胃粘膜を損傷する病気によっても発生する可能性があります。^{[ 9 ]}疑われる場合、診断はまず血液検査、具体的には全血球計算、場合によっては骨髄検査によって行われます。^{[ 6 ]}血液検査では、赤血球の数が少なく、赤血球が大きく、若い赤血球の数が少なく、ビタミンB12のレベルが低く_、内因子に対する抗体が認められる場合があります。 ^{[ 6 ]}診断は必ずしも容易ではなく、困難な場合もあります。^{[ 10 ]}

悪性貧血は内因子欠乏によるものであるため、予防することはできません。^{[ 11 ]}_{悪性貧血はビタミンB12}の注射で治療できます。^{[ 7 ]}症状が重篤な場合は、通常、最初は頻繁な注射が推奨されます。^{[ 7 ]}錠剤が症状の改善または消失に有効かどうかについては、十分な研究がありません。^{[ 12 ]}多くの場合、生涯にわたって治療が必要になることがあります。^{[ 13 ]}

_{悪性貧血は、世界中で臨床的に明らかなビタミンB12}欠乏症の最も一般的な原因です。^{[ 14 ]}自己免疫疾患による悪性貧血は、米国では約1000人に1人の割合で発生します。60歳以上の人では、約2%がこの状態にあります。^{[ 8 ]}北欧系の人々に多く見られます。^{[ 2 ]}男性よりも女性に多く見られます。^{[ 15 ]}適切な治療を受ければ、ほとんどの人は正常な生活を送ることができます。^{[ 5 ]}胃がんのリスクが高いため、悪性貧血の人は定期的に検査を受ける必要があります。^{[ 13 ]}最初の明確な記述は、 1849年にトーマス・アディソンによって行われました。 ^{[ 16 ] [ 17 ]}「悪性」という用語は「致命的」という意味で、治療法が利用可能になる前は、この病気がしばしば致命的であったため、この用語が使用されるようになりました。^{[ 5 ] [ 18 ]}

悪性貧血はしばしばゆっくりと進行し、気づかないうちに害を及ぼす可能性があります。治療せずに放置すると、神経学的合併症を引き起こし、重症の場合は死に至る可能性があります。^{[ 19 ]}発症は不明瞭でゆっくりと進行し、他の疾患と混同される可能性があり、貧血を伴わない症状がほとんどない場合から多く現れる場合があります。^{[ 20 ]}悪性貧血は、最初は症状が現れない場合もありますが、時間が経つにつれて、疲労感や脱力感、ふらつき、めまい、頭痛、頻脈または不整脈、息切れ、舌炎（赤く痛む舌）、運動能力の低下、低血圧、手足の冷え、青白い肌または黄色い肌、あざができやすく出血しやすい、微熱、震え、寒さへの過敏症、胸痛、胃のむかつき、吐き気、食欲不振、胸やけ、体重減少、下痢、便秘、重度の関節痛、指や足の指のチクチク感やしびれ（ピリピリ感）、耳鳴りなどの異常な感覚が生じることがあります。^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}貧血には、他にも多くの一般的な症状が現れることがあります。^{[ 21 ] [ 26 ]}これには、髪の毛が薄くなったり抜けたりすること、髪の毛が早く白くなること、口内炎、歯茎からの出血、^{[ 22 ]}口角炎、青白く乾燥したりひび割れたりした唇と目の周りのクマを伴う疲労感、爪がもろくなることなどが含まれます。^{[ 23 ]}

悪性貧血の重症度や長期化が進むと、神経細胞の損傷が生じる可能性があります。その結果、感覚喪失、固有受容感覚の障害、神経因性疼痛、歩行困難、バランス障害、足の感覚喪失、筋力低下、視力低下（網膜症^{[ 27 ]}または視神経症^{[ 28 ]}による）、排尿障害、不妊、味覚および嗅覚の低下、意識レベルの低下、反射の変化、記憶喪失、気分の変動、うつ病、易怒性、認知障害、混乱、不安、不器用さ、認知症、そしてより重症な場合には精神病が生じる可能性があります。^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 29 ] [ 30 ]貧血は心雑音[ 24 ] [ 23 ]}および/または血圧の変化 (低血圧または高血圧)を引き起こすこともあります。欠乏症は甲状腺疾患を伴うこともあります。^{[ 21 ]}重症の場合、貧血はうっ血性心不全を引き起こす可能性があります。^{[ 26 ]}重度の慢性 PA の合併症は、脊髄の亜急性連合変性であり、遠位感覚喪失 (後索)、足関節反射の消失、膝反射の亢進、および足底伸展反射の亢進を引き起こします。^{[ 31 ]}貧血以外の血液学的症状には、血球減少症、髄内溶血、および偽血栓性微小血管症 が含まれる場合があります。 ^{[ 1 ]}ビタミンB ₁₂欠乏症は可逆性ですが、急性骨髄性白血病と混同されることがあります。急性骨髄性白血病は不可逆性で、芽球分化を伴う骨髄過形成や分葉核好中球過形成など、同様の血液学的症状を呈します。^{[ 32 ]}悪性貧血は骨粗鬆症を引き起こし、骨折につながる可能性があります。^{[ 33 ]}悪性貧血は小児の身体的成長の遅れの一因となり、思春期の遅れの原因となることもある。^{[ 5 ]}

ビタミンB12_は人体では生成できないため、食事から摂取する必要があります。B12を含む食品を摂取すると_、ビタミンは通常タンパク質と結合し、膵臓から小腸に放出されるプロテアーゼによって放出されます。放出された後、ほとんどのB12は_内因子と呼ばれるタンパク質と結合した後、小腸（回腸）で体内に吸収されます。内因子は胃粘膜（胃の内壁）の壁細胞によって生成され、内因子-B12_複合体は回腸のキュバム受容体にある腸上皮細胞によって吸収されます。^{[ 34 ] [ 35 ]} PAは内因子の欠如によって引き起こされる_B12欠乏症を特徴とします。 ^{[ 36 ]}小腸でのビタミン_B12の吸収を阻害する可能性のある他の疾患には、セリアック病、外科的切除、クローン病、HIVなどがあります。^{[ 37 ]}

PA は、胃の萎縮と壁細胞および内因子に対する抗体の存在を特徴とする疾患である自己免疫性萎縮性胃炎の末期段階とみなされる可能性がある。 ^{[ 38 ] [ 39 ]}自己免疫性萎縮性胃炎は、壁細胞が存在する胃体部に局限する。^{[ 36 ]}内因子および壁細胞に対する抗体は、壁細胞が存在する胃底腺粘膜の破壊を引き起こし、その結果、内因子の合成が失われる。内因子がないと、回腸はビタミンB12を吸収できなくなる_。 [ ^{40 ]萎縮}性胃炎は、しばしば胃癌の前駆症状である。^{[ 39 ]}

ヘリコバクター・ピロリ感染がPAに果たす正確な役割は依然として議論の的となっているが、証拠はH.ピロリが疾患の病因に関与していることを示している。長期にわたるH.ピロリ感染は、分子模倣と呼ばれるメカニズムによって胃の自己免疫を引き起こす可能性がある。免疫系によって産生される抗体は交差反応性があり、H.ピロリ抗原と胃粘膜に存在する抗原の両方に結合する可能性がある。抗体は、病原体由来ペプチドと自己由来ペプチドの両方を認識する活性化B細胞によって産生される。自己反応性を引き起こすと考えられている自己抗原は、ナトリウム-カリウムポンプのαサブユニットとβサブユニットである。^{[ 40 ] [ 41 ]}ある研究では、ヘリコバクター・ピロリによって引き起こされる_B12欠乏症は、胃萎縮ではなく、 CagA陽性および胃の炎症活動と正の相関関係にあることが示された。^{[ 42 ]}まれに、ピロリ菌とゾリンジャー・エリソン症候群は、悪性貧血につながる非自己免疫性胃炎の一種を引き起こすことがある。^{[ 43 ]}

胃切除術や胃バイパス手術後にも、ビタミンB12の吸収障害が起こることがあります。これら_{の手術では、胃液を生成する胃の部分が切除されるか、バイパスされます。つまり、ビタミンB12の}吸収に必要な内因子やその他の因子が利用できなくなります。しかし、胃手術後のビタミンB12_欠乏症は通常、臨床的な問題にはなりません。これはおそらく、体内に何年も分のビタミンB12が_肝臓に蓄えられており、胃手術を受けた患者にはビタミンが十分に補充されているためでしょう。^{[ 44 ] [ 45 ]}

特定の PA 感受性遺伝子は特定されていませんが、遺伝的要因がこの疾患に関与している可能性が高いです。悪性貧血は他の自己免疫疾患と併発することが多く、一般的な自己免疫感受性遺伝子が原因因子である可能性が示唆されています。^{[ 36 ]}それにもかかわらず、PA に焦点を当てたこれまでの家族研究や症例報告では、特に PA の遺伝的継承の傾向があり、PA 患者の近親者では PA および関連する PA 状態の発生率が高いことが示唆されています。^{[ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]}さらに、胃細胞に対する抗体の形成は常染色体優性遺伝子によって決定され、胃細胞に対する抗体の存在は必ずしも PA に関連する萎縮性胃炎の発生と関連しているわけではないことがさらに示されました。^{[ 46 ] [ 48 ]}

健康な体は肝臓に3～5年分のビタミンB12を蓄えているが_、腸内で長期間にわたって通常検出されない自己免疫活動が起こると、ビタミンB12が_{枯渇し、貧血を引き起こす。悪性貧血は、}慢性自己免疫性胃炎の血液学的症状の1つであり、免疫系が胃の壁細胞または内因子自体を攻撃し、ビタミン_B12の吸収が低下する。体は胆汁からビタミン_B12を吸収および再吸収するために十分な内因子を必要とし、内因子が不足すると欠乏症を発症するのに必要な時間が短縮される。^{[ 49 ]}

ビタミンB12_は、メチルマロニルCoAからスクシニルCoAへの変換と、ホモシステインからメチオニンへの変換という2つの反応において酵素に必要とされる。後者の反応では、レボメフォリン酸のメチル基がホモシステインに転移され、テトラヒドロ葉酸とメチオニンが生成される。この反応は、メチオニンシンターゼという酵素によって触媒され、ビタミン_B12は必須補因子である。ビタミン_B12欠乏症では、この反応が進行せず、レボメフォリン酸が蓄積する。この蓄積により、DNA合成に必要なプリンおよびチミジル酸合成に必要な他の種類の葉酸が枯渇する。成熟中の赤血球におけるDNA複製が阻害されると、大きくて脆弱な巨赤芽球が形成される。この疾患の神経学的側面は、メチルマロニルCoAムターゼという酵素の補因子としてビタミン_{B12が必要であることから、メチルマロニルCoAが蓄積することに起因すると考えられている。} ^{[ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ]}

PA の潜行性の性質により、診断が遅れることがあります。^{[ 10 ]}診断は必ずしも容易ではなく、困難を伴う場合があり、症状の発現から診断を受けるまでに数年かかることもあり、罹患者のほぼ 60% が誤診されるか、最初に診断されないことがあります。^{[ 10 ]}患者の血液塗抹標本に、巨赤芽球として知られる大きくて脆弱な未熟な赤血球が見られる場合、 PA が疑われることがあります。PA の診断には、まず、全血球数と血液塗抹標本を実施して巨赤芽球性貧血を証明する必要があります。これにより、平均赤血球容積(MCV) と平均赤血球ヘモグロビン濃度(MCHC) が評価されます。^{[ 50 ]} PA は、高 MCV (大球性貧血) と正常 MCHC (正色素性貧血) で識別されます。^{[ 54 ]}卵形赤血球は血液塗抹標本でも典型的に見られ、巨赤芽球性貧血（PA などを含む）の病理学的特徴は過分葉好中球である。 ^{[ 23 ]} 神経精神症状は血液学的徴候に先行することがあり、しばしば疾患の最初の症状となる。^{[ 55 ]}

ビタミンB12_の血清レベルは欠乏症を検出するために用いられますが、その原因を区別することはできません。ビタミンB12_レベルは偽って高値または低値を示すことがあり、感度と特異度に関するデータは大きく異なります。骨髄増殖性疾患、肝疾患、トランスコバラミンII、または小腸細菌過剰増殖症が存在する場合、欠乏症であっても血清レベルが正常となることがあります。 ^{[ 56 ] [ 57 ]}血清ビタミンB12レベルが低いのは_、葉酸欠乏症、妊娠、経口避妊薬の使用、ハプトコリン欠乏症、骨髄腫など、 _B12欠乏症以外の要因によって引き起こされる可能性があります。^{[ 57 ]}血清レベルが高いのは、ビタミンB12の補充、内因子に対する抗体の存在、または基礎疾患が原因である可能性があり_ます。^{[ 56 ]}

胃壁細胞および内因子に対する抗体の存在は、PA では一般的です。胃壁細胞抗体は、他の自己免疫疾患や、健康な人の最大 10% にも見られます。しかし、PA 患者の約 85% は胃壁細胞抗体を持っているため、この疾患の感度の高いマーカーとなります。内因子抗体は胃壁細胞抗体よりも感度ははるかに低いですが、特異性ははるかに高いです。内因子抗体は、PA 患者の約半数に見られ、他の疾患では非常にまれにしか見られません。これらの抗体検査により、PA と食物 B ₁₂吸収不良を区別することができます。^{[ 57 ] [ 58 ]}

_{ビタミンB12}欠乏症では、代謝プロセスや細胞機能におけるその役割により、特定の代謝産物が蓄積します。メチルマロン酸（MMA）は血液と尿の両方で測定できますが、ホモシステインは血液でのみ測定されます。MMAとホモシステインの両方の増加は、葉酸欠乏症とビタミンB12欠乏症を区別する特徴です_。葉酸欠乏症ではホモシステインのみが増加するためです。^{[ 57 ] [ 58 ]}

ガストリン値の上昇は、PA症例の約80～90%で見られますが、他の形態の胃炎でも見られることがあります。ペプシノゲンI値の低下、またはペプシノゲンIとペプシノゲンIIの比率の低下も見られることがありますが、これらの所見はPAに特異的ではなく、食物B12吸収不良や他の形態の胃炎でも見られ_ます。^{[ 58 ]}

A型萎縮性胃炎の診断は、胃内視鏡検査と段階的生検によって確定されるべきである。^{[ 59 ]} PA患者の約90%は壁細胞に対する抗体を持っているが、これらの抗体を持つ一般集団の人のうち悪性貧血を患っているのはわずか50%である。^{[ 60 ]}

悪性貧血は、必要なレベルのビタミンB12を補給することで通常は容易に治療できます_。 [ ^{63 ]悪性}_{貧血は、ビタミンB12}の筋肉内注射で治療できます。^{[ 64 ]}最初は高用量を毎日投与し、その後、症状が改善するにつれて投与頻度を減らして低用量にします。^{[ 64 ]}治療中は活動を制限する必要がある場合があります。^{[ 7 ]}不可逆的な神経学的合併症がない限り、体内にビタミンB12が飽和状態であれば_、貧血関連の症状は消失し、他の症状もなくなります。^{[ 63 ]}錠剤が筋肉内注射と同じくらい症状の改善や消失に効果的かどうかについては、十分な研究がありません。^{[ 12 ]}_{ビタミンB12が補充されない場合、}葉酸の補給は悪性貧血の経過や治療に影響を与える可能性があります。^{[ 65 ]}重度の貧血の場合、血液学的影響を解消するために輸血が必要になることがあります。^{[ 5 ]}治療は生涯にわたる。^{[ 5 ] [ 66 ]}

原発性アルドステロン症（PA）の治療法は国や地域によって異なり、投与方法（非経口／経口）、投与量と投与間隔、ビタミンB12の形態（例：シアノコバラミン／ヒドロキソコバラミン）などについても意見が分かれ_ています。臨床現場における特定のPA治療法の実現可能性を検証するためには、より包括的な研究が依然として必要です。

適切に治療された悪性貧血の患者は、健康な生活を送ることができます。しかし、適切な時期に診断と治療が行われないと、永続的な神経障害、過度の疲労、うつ病、記憶喪失、その他の合併症を引き起こす可能性があります。重症の場合、悪性貧血の神経学的合併症は死に至ることもあります。そのため、「悪性」とは「致命的」という意味です。

悪性貧血患者では、萎縮性胃炎という共通の特徴に関連して胃がんのリスクが増加する。 ^{[ 67 ] [ 68 ]}

原発性アルドステロン症（PA）は、一般人口の0.1%、60歳以上の人口の1.9%に影響を及ぼし、成人のビタミン_{B12欠乏症の20～50%を占めると推定されている。} ^{[ 1 ]}文献レビューによると、PAの有病率は北欧、特にスカンジナビア諸国、およびアフリカ系の人々の間で高く、疾患に対する認識の向上と診断ツールの改善が、見かけ上の発生率の高さに寄与している可能性がある。^{[ 69 ]}

悪性貧血の特徴である萎縮性胃炎を伴う貧血の症例が初めて認識されたのは、1824年にジェームズ・コムによって初めて記述された。これは1849年にイギリスの医師トーマス・アディソンによって徹底的に調査され、そこからアディソン貧血という通称が付けられた。1871年、この病気の正確な記述は、この病態の潜行性の経過に気づいたドイツの医師マイケル・アントン・ビアマーによって大陸ヨーロッパで初めて行われた。当時、この病気は治療不可能で致命的であったため、彼は最初にこれを「悪性」貧血と呼んだ。^{[ 70 ] [ 71 ]}ラッセルは脊髄亜急性連合変性症という用語を造語した。^{[ 72 ]}

1907年、リチャード・クラーク・キャボットは、PA患者1,200例の一連の症例について報告した。平均生存期間は1～3年であった。^{[ 73 ]} 1920年頃までは、悪性貧血は致命的な病気であった。造血における肝臓の重要性が認識されるまで、悪性貧血の治療は成功せず、恣意的であった。肝臓疾患に強い関心を持っていたジョージ・ウィップルが、造血における肝臓の役割を調査する動機となった可能性がある。ウィップルは、慢性的な出血によって引き起こされる貧血の治療効果の評価を開始した。ウィップル、ヒューバー、ロブチェットは、さまざまな治療法のヘモグロビンと血液再生への影響を研究し、その中で真に有望なのは生の肝臓だけであった。 ^{[ 71 ]}この発見には偶然が関係していたと言われている。ウィップルは、慢性的な出血後に調理した肝臓を与えられた犬では血液再生が不十分であることを観察した。怠惰な実験技師が犬に生のレバーを与えていなかったら、もっと劇的な反応は当時発見されなかったかもしれない。^{[ 71 ]}

1926年頃、ウィップルの発見を知ったジョージ・ミノットとウィリアム・P・マーフィーは、悪性貧血の治療法として生の肝臓を求めた。彼らは後に、生の肝臓を多く含む高タンパク質食を提案した。これにより、症状が急速に改善し、同時に赤血球数が増加した。^{[ 74 ]}果物と鉄も食事の一部であり、この時点では、ミノットとマーフィーは肝臓が非常に重要な因子であるとは確信していなかったようである。肝臓組織中の鉄が、肝臓液の可溶性因子ではなく、犬の出血性貧血を治すと考えられていた。したがって、肝臓液が悪性貧血の治療法として発見されたのは偶然であった。しかし、ミノット、マーフィー、ウィップルは、原因不明の致命的な病気の治療法を発見した功績により、1934年に共同でノーベル賞を受賞し、ノーベル生理学・医学賞を受賞した最初のアメリカ人となった。^{[ 71 ] [ 75 ]}

生のレバーを食べるのは容易ではないため、肝臓液を濃縮して筋肉注射用に抽出液が開発されました。1928年、化学者のエドウィン ・コーンは、生のレバーから得られるものよりも50～100倍強力な抽出液を調製しました。これは1950年代まで悪性貧血の標準的な治療法の一部となりました。肝臓の有効成分は1948年まで不明のままでした。^{[ 72 ]}抗悪性貧血因子は、スミス、レックスらによって肝臓から初めて分離されました。その物質はコバラミンであり、発見者たちはこれを「ビタミンB12」と呼びました_。 [ ^{71 ]彼ら}は、数マイクログラムを投与することで病気の再発を防ぐことができることを示しました。ドロシー・ホジキンとその同僚は、X線結晶構造解析を用いてコバラミンの構造を解明し、彼女もノーベル賞を受賞しました。^{[ 76 ]}

悪性貧血の病因に関する理解は、その後数十年にわたって深まった。この疾患が消化管の欠陥と関連していることは以前から知られており、患者は慢性胃炎と酸分泌の欠如（無酸症）を呈していた。生理的量のビタミン_B12の輸送は、胃、回腸、膵臓の成分の複合的な作用に依存していることが知られている。胃成分は、 1930年にウィリアム・キャッスルによって発見され、「内因子」と名付けられた。さらに重要な進歩は、1960年代初頭にドニアックによって悪性貧血が自己免疫疾患であると認識されたことである。^{[ 71 ]}_{悪性貧血は最終的にB12}の注射のみで治療され、注射は通常、1日おきに1mg、または週2回である。 

ある医学著者は、アメリカ大統領エイブラハム・リンカーンの妻メアリー・トッド・リンカーンは数十年間悪性貧血を患い、1882年にそれが原因で亡くなったという見解を示している。^{[ 77 ] [ 78 ]}